Спектр антибактериального действия.

Тетрациклины

Были впервые получены в 1948 году. Они схожи по химическому строению, действию на чувствительные микроорганизмы. Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. Они проявляют активность в отношении многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Характер антимикробного действия - бактериостатический.

В настоящее время они является препаратами выбора (или антибиотиками 1-го ряда) для лечения бруцеллеза, холеры, микоплазменных пневмоний, риккетсизных инфекций, туляремии, трахомы, боррелиоза, а также заболеваний, встречающихся в южных странах. В качестве резервных антибиотиков они применяются для лечения бронхитов, холангитов, синуситов, чумы, гонореи, сифилиса, сибирской язвы, менингита, лептоспироза, некоторых типов дизентерии.

Основу механизма действия тетрациклинов составляет подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом.

Тетрациклины образуют труднорастворимые комплексы с ионами кальция, железа, алюминия и других тяжелых металлов. Поэтому их не следует назначать одновременно энтерально с антацидами (в них содержится алюминий, кальций и магний) и железосодержащими препаратами. При применении тетрациклинов следует исключить молочную диету, т.к. и в этом случае будут образовываться плохорастворимые комплексы, что будет снижать эффективность антибиотикотерапии.

Тетрациклины, как правило, назначаются курсами по 5-7 дней. При их применении возможны побочные эффекты:

1) гепатотоксичность, проявляющаяся при превышении суточных доз препаратов;

2) нефротоксичность;

3) нарушение роста костей и хрящевой ткани;

4) фотосенсибилизация открытых участков тела;

5) диспептические нарушения;

6) дисбактериоз.

Антибиотики тетрациклинового ряда противопоказаны беременным, женщинам в период кормления, детям до 8 лет.

Тетрациклины делятся на:

1. Природные (хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин).

2. Полусинтетические (метациклин, миноциклин, доксициклин).

В зависимости от продолжительности действия тетрациклины делятся на 3 группы:

1. Короткодействующие (тетрациклин, окситетрациклин).

2. Средней продолжительности действия (метациклин).

3. Длительного действия (миноциклин, доксициклин).

Природные тетрациклины

Хлортетрациклин. Первый антибиотик тетрациклинового ряда. В настоящее время из-за высокой токсичности в медицинской практике не применяется.

Тетрациклин. Получен химическим путем из хлортетрациклина. Из кишечника всасывается не полностью. Поэтому часть препарата выделяется с калом. Препарат проникает во все ткани и секреты, за исключением спинномозговой жидкости. Период полувыведения составляет 6-8 часов. Большая часть антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде.

Обладает широким спектром действия на возбудителей грамположительной природы (стафилококки, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы, стрептококки, пневмококки, клостридии, листерии, сибиреязвенная палочка), грамотрицательных микроорганизмов (гонококки, кишечная и коклюшная палочки, энтеробактерии, клебсиеллы, сальмонеллы, шигеллы), а также на риккетсии, хламидии, микоплазмы, спирохеты и многие виды простейших.

 Из-за возможного развития резистентности к антибиотикам тетрациклинового ряда целесообразно их назначать в комбинации с другими антибиотиками.

Препарат назначают 4-6 раз в сутки в зависимости от тяжести инфекции. Выпускается в таблетках по 0,1 и 0,25 г. В детской практике используются таблетками розового цвета по 0,05 г. Для парентерального введения используется соль тетрациклина гидрохлорид, которая выпускается во флаконах по 0,1 (100 000 ЕД) для в/м введения.

Окситетрациклин. По фармакологическим характеристикам не отличается от тетрациклина, за исключением выраженных токсических эффектов. Вследствие этого препарат назначают значительно реже. Входит в состав комбинированного препарата “Оксациклогель”, состоящего из окситетрациклина и преднизолина, который выпускается в аэрозольной форме.

Окситетрациклин выпускается в таблетках и капсулах по 0,1 и 0,25 г. Препарат назначают по 4 раза в день. Существуют также трансдермальные формы в виде мазей “Оксикорт” и “Гиоксизон”. Препараты выпускаются в тубах по 10,0 г.

Метациклин. Полусинтетическое производное окситетрациклина отличается от природных тетрациклинов лучшей абсорбцией из кишечника при приеме внутрь и более длительным периодом полувыведения - до 14 часов. Препарат лучше проникает в ткани организма (легкие, плевру, почки, кишечник). Выводится с мочой и желчью.

В зависимости от тяжести инфекции препарат назначают 2-4 раза в день по 0,15 или 0,3 г. Выпускается в капсулах по 0,15 и 0,3 г.

Миноциклин. Полусинтетический препарат тетрациклинового ряда. В отличие от других тетрациклинов у него отсутствует перекрестная устойчивость, что позволяет назначать его при неэффективности природных тетрациклинов. Препарат также отличается пролонгированным действием - период полувыведения у него достигает 12-24 часов.

Миноциклин оказывает более выраженный бактериостатичекий эффект, особенно на ряд грамположительных микроорганизмов.

Препарат назначают 1-2 раза в сутки по 0,1-0,2 г. Выпускается в таблетках и капсулах по 0,05 и 0,1 г., а также в виде суспензии во флаконах по 5 мл.

Доксициклин. Полусинтетическое производное окситетрациклина. Самый лучший препарат по фармакокинетическим характеристикам. Обладает выраженной липофильностью, что позволяет ему проникать практически во все ткани и секреты организма. Имеет самый длительный период полувыведения - до 36 часов, что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Однократное применение препарата приводит к снижению ряда побочных эффектов.

Выпускается в таблетках и капсулах по 0,05 и 0,1 г., а также в ампулах по 0,1 г. для парентерального введения.

Макролиды

Самая широко употребляемая группа антибиотиков в медицинской практике. Первый представитель этого класса препаратов - эритромицин был выделен в 1952 г. Общим в химическом строении макролидов является наличие лактамного кольца. Макролидные антибиотики обладают бактериостатическим действием на чувствительные к ним микроорганизмы. Они активны прежде всего в отношении грамположительных микроорганизмов (стафилококки, стрептококки, пневмококки); грамотрицательные бактерии менее чувствительны, за исключением гонококков и гемофильной палочки.

Макролиды одни из наименее токсичных антибиотиков. Это позволяет широко использовать их в педиатрии.

Классификация макролидов

Природные - эритромицин, олеандомицин, эрициклин, мидекамицин, спирамицин, джозамицин, китазамицин.

Полусинтетические - мидекамицина ацетат, диритромицин, рокситромицин, кларитромицин, азитромицин.

Начиная с мидекамицина, препараты стали называть “новыми макролидами”.

Эритромицин. Наиболее часто употребляемый препарат. Плохо устойчив к кислой среде. Всасывается хорошо. Проникает в ткани и секреты организма, что делает предпочтительным использование его в отношении возбудителей, расположенных внутриклеточно. Кроме выше указанных чувствительных микроорганизмов обладает бактериостатическим действием на легионеллы, хламидии, микоплазмы (т.е. на возбудителей “атипичных” пневмоний). Период полувыведения равен 1,5-2 часам.

Препарат назначают при инфекциях верхних дыхательных путей (ангины, фарингиты, ларингиты, средний отит, синусит); нижнераспираторных инфекциях (бронхиты, пневмонии, в том числе и вызванные микоплазмами, хламидиями и легионеллами; при заболеваниях кожи и мягких тканей, при гонококковом и хламидийном уретрите.

Эритромицин является одним из лучших препаратов для профилактики обострения ревматизма и для лечения бактериального эндокардита.

При применении эритромицина возможны побочные эффекты, связанные с раздражающим действием на слизистую желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорексия, диарея). К эритромицину возможно развитие лекарственной устойчивости. Для предупреждения этого препарат следует назначать в комбинации с другими антибиотиками.

Взрослым эритромицин назначается по 0,25-0,5 г. 4 раза в сутки за 1 час до еды или через 2 часа после еды в течение 7-10 дней, детям - из расчета 30-50 мг/кг 4 раза.

Препарат выпускают в таблетках и капсулах по 0,1 и 0,25 г.

Олеандомицин. Второй макролидный антибиотик, созданный после эритромицина. Имеет большую устойчивость в кислой среде. Период полувыведения составляет 2 часа.

Обладает бактериостатическим действием, преимущественно на грамположительные микроорганизмы. Не действует на возбудителей, расположенных внутриклеточно. К препарату быстро развивается резистентность.

Олеандомицин обладает большим количеством побочных реакций, чем эритромицин.

Препарат выпускается также в комбинированной форме под названием “Тетралеан” (олеандомицин и тетрациклин в соотношении 1:1). Форма выпуска олеандомицина - таблетки по 0,125 и 0,25 г.

В связи с меньшим спектром антибактериального действия и выраженными побочными реакциями, препарат в настоящее время редко используется как устаревший.

Эрициклин. Комбинированный антибиотик, включающий эритромицин и тетрациклин в соотношении 1:1. Вследствие наличия тетрациклина, антимикробный эффект препарата расширяется, прежде всего за счет грамотрицательных микроорганизмов, чувствительных к тетрациклину.

Эрициклин назначают по 0,25 г. 4-6 раз в сутки. Препарат выпускается в капсулах по 0,25 г.

Мидекамицин (макропен). Устойчив в кислой среде. Имеет более длительный период полувыведения - до 4 часов. Кроме характерных для других макролидов показаний, препарат назначается для лечения скарлатины, дифтерии, коклюша и как заменитель пенициллина в тех случаях, когда имеется гиперчувствительность к пенициллину.

Взрослым препарат назначают по 0,4 г 3 раза в сутки. Курс лечения продолжается 7-10 дней. Мидекамицин выпускается в виде таблеток по 0,4 г.

Спирамицин (ровамицин). Еще более устойчив в кислой среде, чем эритромицин. Лучше проникает в глубь клеток и в жидкости дыхательных путей. Это делает предпочтительным назначение антибиотика при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями (например, при атипичных пневмониях).

Препарат, в отличие от других природных макролидов, имеет более длительный период полувыведения (до 8 часов), что позволяет назначать его 2-3 раза в сутки.

Суточная доза для взрослого составляет 6-9 млн. МЕ в 2-3 приема. Спирамицин выпускается в таблетках по 4,5 млн. МЕ и в виде гранул для перорального приема.

Полусинтетические макролиды

Мидекамицина ацетат. Первый представитель полусинтетических макролидов. Был синтезирован в Японии. По антибактериальному спектру и фармакологическим характеристикам практически не отличается от своего предшественника природного препарата мидекамицина. В настоящее время оба они имеют одно торговое название “Макропен”. Формы выпуска и кратность назначений идентичны.

Диритромицин. Полусинтетический антибиотик из группы “новых” макролидов. Лучше распределяется в тканях организма, превышая концентрации, в отличие от эритромицина, в 10-20 раз. Большая часть препарата выделяется с желчью. Имеет длительный период полувыведения, что позволяет назначать его 1 раз в сутки.

Диритромицин назначают в дозе по 0,5 г.1 раз в сутки в течение 7-10 дней. Выпускается в таблетках по 0,25 г.

Рокситромицин (рулид). Полусинтетический антибиотик. Самый стабильный препарат в кислой среде. Быстро проникает в ткани, достигая высоких концентраций в легких и бронхах. Подавляет рост внутриклеточных микроорганизмов. Взрослым антибиотик назначают в дозе 0,15 г. 2 раза в сутки. Выпускается в таблетках по 0,05; 0,1 и 0,15 г.

Кларитромицин (клацид). Полусинтетическое производное из группы “новых” макролидов. Одним из преимуществ препарата является то, что его можно назначать вне зависимости от приема пищи. Антибиотик имеет длительный период полувыведения, что позволяет назначать его 2 раза в сутки. Имеет меньше побочных реакций, чем эритромицин. Хорошо проникает в ткани организма, создавая там концентрации выше, чем в плазме крови.

Препарат назначают по 0,25 г. 2 раза в сутки. При пневмониях, вызванных атипичной микрофлорой, доза увеличивается до 0,5 г. Курс лечения продолжается до 14 дней.

Кларитромицин выпускается в таблетках по 0,25 г.

Азитромицин (сумамед). Первый представитель нового поколения макролидов - азалидов. самый удачный макролид по фармакокинетическим характеристикам. Препарат хорошо проникает внутрь клеток и создает там концентрации, в 10-50 раз превышающие концентрации в крови, что особенно важно для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями. В очагах воспаления создает более высокие концентрации, чем в здоровых тканях. Имеет самый длительный период полувыведения - до 24 часов. Единственный препарат из группы макролидов, который назначают 1 раз в сутки.

Азитромицин продолжает оказывать бактериостатическое действие и после отмены препарата. В очаге воспаления терапевтическая концентрация сохраняется в течение 5-7 дней после отмены антибиотика.

Препарат назначается 1 раз в сутки по 0,25-0,5 г. Курсы лечения азитромицином, как правило, короткие - до 3-5 дней. Выпускается в капсулах и таблетках по 0,125; 0,25 и 0,5 г.

Линкосамиды

Линкомицин (линкоцин). Первый антибиотик из группы линкозамидов. В ЖКТ всасывается на 30% при приеме натощак, а при приеме после еды - всего на 5%. Избирательно накапливается в костях.

Препарат сравнительно узкого спектра действия. Он действует на грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки, стафилококки), а также на многие анаэробы. Грамотрицательные аэробы устойчивы к линкомицину.

Несмотря на высокую активность против возбудителей грамположительных инфекций (пневмококки, стафилококки), обычно редко используется при этих инфекциях из-за опасности серьезных побочных эффектов

(прежде всего псевдомембранозный энтероколит), а также в связи с доступностью высокоэффективных антибиотиков при инфекциях с минимальными побочными эффектами. Он может использоваться как антибиотик резерва при стрептококковых или стафилококковых инфекциях при отсутствии эффекта или непереносимости других антибактериальных препаратов.

Детям от 1 месяца до 14 лет линкомицин назначается в дозах 30 мг/кг/сутки; при тяжелом течении - 60 мг/кг/сутки в 3-4 дозах.

Взрослым линкомицин применяется в дозе 500 мг х 4 раза в сутки за 1-1,5 часа до еды.

Противопоказаниями для применения препарата являются выраженные нарушения функции печени, беременность, лактация до 1 месяца.

Возможно развитие расстройств ЖКТ: жидкий стул, упорная диарея, тошнота, рвота и желудочные спазмы. Частота их достигает 10%. В результате подавления нормальной кишечной флоры возможно размножение Clostridium difficile, вырабатывающий энтеротоксин, и развитие псевдомембранозного энтероколита. Он проявляется интоксикацией, частым жидким стулом и образованием язв слизистой тонкого кишечника. При появлении частого жидкого стула необходима отмена препарата. Для подавления роста клостридий может потребоваться назначение внутрь ванкомицина, метранидазола, бацитрацина или фудизина.

Линкомицин выпускается в капсулах по 0,25 и 0,5 г, в ампулах по 1 и 2 мл 30% раствора, а также в виде сиропа во флаконах по 100 мл.

Клиндамицин (далацин). Представляет собой производное линкомицина. Хорошо всасывается в ЖКТ, создает более высокие концентрации в крови. Вместе с тем имеет более короткий период полувыведения - 2,5 часа. Метаболизируется в печени. Преимущественно выводится через ЖКТ. Обладает более мощным антибактериальным действием, чем линкамицин.

Антибиотик обладает бактериостатическим действием на грамположительные микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, пневмококки, коринебактерии, клостридии, неспорообразующиеся анаэробы, бактероиды, токсоплазмы). Не действует на грамотрицательные бактерии, грибы, вирусы и простейшие. Используется в первую очередь для лечения анаэробных инфекций.

Показаниями для применения препарата служат бактериальные инфекции с тяжелой клиникой: пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры, остеомиелит, эндометрит, аднексит, перитонит, вызванные чувствительными к клиндамицину микроорганизмами. Препарат назначают для профилактики перитонита и внутрибрюшных абсцессов после перфорации или травмы кишечника. Кроме того, клиндамицин является антибиотиком резерва при инфекциях, вызванных штаммами стафилококка и других грамположительных микроорганизмов, резистентных к пенициллину.

Препарат назначают внутрь по 0,15 г каждые 6 часов за 1-1,5 часа до еды. Продолжительность курса лечения составляет 10-14 дней. Детям старше 1 месяца назначают по 25-40 мг/кг массы тела через каждые 6 часов.

Побочные реакции чаще всего проявляются диспептическими расстройствами (тошнота, рвота, боли в животе), изменениями со стороны периферической крови (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения). Наиболее серьезным осложнением может быть псевдомембранозный ко-лит, который возникает при длительном лечении при назначении больших доз клиндамицина.

Не следует назначать клиндамицин для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами резистентными к линкомицину, так как между антибиотиками существует перекрестная устойчивость.

Антибиотик выпускают в капсулах по 0,15 г, а также для парентерального введения в ампулах с раствором, содержащим по 0,15; 0,3 или 0,6 г активного вещества.

 

 

Выписать рецепты:

1. Гентамицин                    5. Азитромицин

2. Эритромицин                6. Амикацин

3. Доксициклин                 7. Клиндомицин

4. Тетрациклин                  8. Кларитромицин

 

 

Гликопеноиды представлены двумя препаратами ванкомицином и тейкопланином.

Ванкомицин

  Антибиотик со сравнительно узким спектром действия. Он активен против любых видов грам(+) бактерий, стафилококков, пневмококков, энтерококков и клостридий, включая Cl. difficil.Все штаммы стафилококков чувствительны к ванкомицину, включая метициллинрезистентные.

Не активен против грам(-) бактерий.

 

Используется ванкомицин как антистафиллококковый антибиотик резерва, при таких заболеваниях как стафилококковый сепсис, стафилококковый эндокардит и энтероколит, катеральный сепсис.

Ванкомицин имеет уникальный тройной механизм действия с развитием бактерицидного эффекта. Он тормозит синтез клеточной оболочки бактерий, нарушает синтез РНК, повреждает клеточные мембраны с изменением их проницаемости. Поэтому развития резистентности бактерий в процессе лечения не наблюдается.

Проходит через ГЭБ только при воспалении мозговых оболочек. У пациентов с нарушенной функцией почек доза ванкомицина должна быть снижена.

Плохо всасывается при приеме внутрь. Он дается внутривенно при лечении системных инфекций. В/м введение болезненно. Выводится почками (75%). Нарушение функции почек ведет к кумуляции препарата.

Основные показания – лечение тяжелых стафилококковых инфекций, особенно когда другие антистафилококковые препараты неэффективны.

Второе показание – псевдомембранозный энтероколит. В этом случае ванкомицин вводится внутрь, а парентеральное применение менее эффективно.

Обычная доза внутривенно по 500мг´4 раза или по 1г. ´2 раза . Длительность введения каждой дозы не менее 60 минут.

У лиц с нарушенной функцией почек доза ванкомицина должна быть снижена.

Per os ванкомицин используется для лечения псевдомембранозного колита. Обычная доза составляет от 500 мг до 2 г/сутки в 3-4 приема в течение 7-10 дней. Диарея прекращается через 2-3 дня.

Во время или вскоре после быстрого в/в введения ванкомицина возможны анафилактические реакции, включая гипотензию, свистящее дыхание, одышку, уртикарии и зуд, покраснение кожи верхней половины туловища. Быстрая инфузия также может вызвать покраснение верхней половины туловища. Эти реакции проходят в течение часа. Чтобы они не развивались ванкомицин должен вводиться медленно. Длительность введения каждой дозы не менее 60 минут. «Синдром красного человека».

    Ванкомицин является потенциально нефро- и ототоксическим препаратом.

   Нефротоксичность. Возможно редкое развитие интерстециального нефрита, почечной недостаточности с азотемией. Это особенно вероятно в сочетании аминогликозидов с ванкомицином и у больных с заболеваниями почек.

  Ототоксичность .Описаны редкие случаи снижения слуха.

Гематотоксичность. Обратимая нейтропения.

Таким образом, ванкомицин – это высокоэффективный противостафилококковый антибиотик резерва. Это также препарат выбора для лечения псевдомембранозного колита. В лечении других инфекций он практически не применяется.

 

Тейкопланин (тейкомицин)

Глюкопептидный антибиотик, близкий к ванкомицину. Действует только на грам(+) бактерии, особенно на стафилококк. Тейкопланин применяется по тем же показаниям, как и ванкомицин.

Доза тейкопланина 3-6 мг/кг 1 раз в сутки внутривенно (от 200 до 400 мг).

Менее токсичен , чем ванкомицин, но все же возможны нефротоксический и ототоксический эффекты.

Комбинации тейкопланина с цефтазидимом, амикацином или ципрофлоксацином значительно повышает эффективность.

 

ХИНОЛОНЫ

    Различают 3 поколения хинолонов:

1поколение:  энтеросептол, интестопан, нитроксолин.

Комбинированные препараты хинолонов:

Мексаформ (содержит энтеросептол и холинолитик)

Мексаза (содержит энтеросептол, панкреатит и бромелайп).

Оказывает бактерицидное действие на этерихии, шигеллы, клебенеллы, протей, амебы и ламблии.

Очень легко развивается резистентность к препаратам I-поколения (через 1-2 дня).

  Прием препаратов 4 раза в сутки.

 Показания.

 Нетяжелые энтероколиты.

Нитроксолин при мочевых инфекциях.

Побочные эффекты. Малотоксичные препараты.

 Энтеросептол наиболее опасен- периферические невриты – неврит

 n. opticus . приводящий к слепоте.

 

Хинолоны II поколения            Мочевые антигекте…

Налидиксовая кислота (невиграмон, неграм), кислота оксолиновая, кислота тепемидиевая (палин), ципохлацин (цинобан).

Спектр действия.

Грам(-) энтебактерин (энтерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиллы).

Резистентность развивается быстро.

Применяется только внутрь. Экскретируются почками.

Назначают 4 раза в сутки.

Показания. Мочевый инфекции. Все они мало эффективны.

Побочные эффекты.

Аллергические реакции, диспептические расстройства.

 

В III поколение в состав структуры включен фтор.

По количеству атомов фтора, включенных в структуру хинолона, их делят на:

1. Монофторхинолоны:

Норфлоксацин,

Эноксацин,

Пефлоксацин (абактал)

Офлоксацин (баривид)

Ципрфлоксацин (цетробай, ципрлет)

Руфлоксацин

 

2. Дифторхинолоны:

Ломефлоксацин (максаквин)

Спарфлоксацин (загам)

   

3. Трифторхинолоны:

Тогуфлоксацин

Флероксацин

   

 

ФТОРХИНОЛОНЫ

Препараты этой группы играют важную роль в лечении инфекций. Удельный вес хинолонов на мировом рынке антибиотиков сейчас составляет 10%. Это обусловлено следующими их достоинствами:

1. Широкий спектр антибактериального действия (ультраширокий спектр).

2. Низкая вероятность развития резистентости микроорганизмов и отсутствие перекрестной с другими антибактериальными средствами .

3. Легкость проникновения в клетки, что делает их эффективными при внутриклеточно расположенных микроорганизмах.

Высокая биодоступность.

4. Высокая эффективность пероральных форм в лечении инфекций., сравнимая с парентеральными аминогликозидами и цефалоспоринами. Хорошая переносимость.

5. Медленное выведение из организма, что позволяет принимать их 1-2 раза в сутки. Выраженный постантибиотический эффект.

6. Почечный путь выведения, создающий высокую концентрацию в моче и делающий эти препараты высокоэффективными при мочевых инфекциях.

7. Наличие как энтеральных, так и парентеральных лекарственных форм. Низкая токсичность.

8. Фторхинолоны хорошо переносятся и не дают серьезных осложнений.

 

Фторхинолоны – препараты очень широкого спектра действия. Особенно высокой активностью они обладают в отношении грамотрицательных бактерий и превышают цефалоспорины и аминогликозиды последних поколений. Активность в отношении грамположительных бактерий ниже.

Фторхинолоны активны против микоплазмы, легионелл и хламидий. Основное средство лечения сальмонеллеза.

Активны против: гемофильных палочек, мораксел, эшерихий, клебсиелы, холерный вибрион, синегнойная палочка, стафилококки, стрептококки, пневмококки, хламидии, микоплазмы.

Не действуют (природная устойчивость): бледная трихонема, грибы, вирусы, простейшие.