Г. Образование препятствий для поступления экзогенных ЛПНП вследствие блокирования рецепторов липопротеидов высокой плотности.

Таблица 4

Содержание холестерина и триглицеридов в крови

 

Показатели

 

Норма

 

Пограничный

 уровень

Повышенный

уровень

Холестерин

<200 мг%

200-239 мг%

≥240 мг%

 

<5,2 ммоль/л

5,2-6,2 ммоль/л

>6,2 ммоль/л

Триглицериды

<200 мг%

200-400 мг%

>400 мг%

 

<2,26 ммоль/л

2,26-4,52 ммоль/л

>4,52 ммоль/л

 

Из всех ЛП наиболее атерогенными являются ЛПНП. В то же время ЛПВП обладают антиатерогенным действием, поскольку при поступлении в клетку (макрофаг) они способны захватывать холестерин и выводить его из клетки. Среди двух фракций ЛПВП наиболее активным антиатерогенным действием обладает фракция ЛПВП₃, частицы которой по размеру меньше таковых фракции ЛПВП₂ (Таблица 5).

Вскоре была создана экспериментальная модель атеросклероза, которую удалось воспроизвести у кроликов путём продолжительного скармливания им холестерина. Авторами этой модели стали С.С. Халатов и Н.Н. Аничков, выдвинувшие в 1912 году инфильтрационную теорию атерогенеза. Согласно оригинальной трактовке инфильтрационный механизм состоит в том, что плазменные липиды, содержащие холестерин, просачиваются по направлению от эндотелия к адвентиции. В норме они используются для энергетических целей или удаляются через лимфатическую систему. При избытке поступления липидов и, особенно, холестерина, механизмы удаления не поспевают за накоплением, и формируется липидоз – первая стадия атеросклероза. «Без холестерина не может быть атеросклероза», – писал Н.Н. Аничков, подчеркивая решающую роль данного фактора риска как наиглавнейшего.

Таблица 5

Липидный состав липопротеидов плазмы

 

Тип

Тригли-

Холестерин

Фосфолипиды

Процент

 

цериды

липопротеидов

холестерина

эфиров

 

 

 

 

 

ЛПОНП

ЛППП

ЛПНП

ЛПВП₂

ЛПВП₃

Хиломикроны

 

На сегодняшний день разных экспериментальных моделей атеросклероза известно, но крайней мере, восемь. Это, само по себе, свидетельствует о полиэтиологической природе этого заболевания. Однако, роль дислипопротеинемий и холестерина в происхождении атеросклероза столь велика, что и сейчас в современную эпоху продолжает господствовать все тот же канонический, правда, уточненный принцип Н.Н. Аничкова: «Без атерогенных липопротеидов не будет атеросклероза».

Среди других известных экспериментальных моделей атеросклероза назовем следующие:

1. Модель Стайнера-Кендалла – первая алиментарная холестериновая модель на плотоядных животных – собаках. В течение долгого времени не удавалось получить алиментарный холестериновый атеросклероз у плотоядных животных. Причина неудач не была случайной – плотоядные обладают высоким уровнем дренажных антиатерогенных ЛПВП в крови. Стайнер и Кендалл решили эту задачу, параллельно вызвав гипотиреоз у собак метилтиоурацилом.

2. Модель Вигланда-Мальмроса также алиментарная. Однако в диету травоядных (кроликов) вводился не холестерин, а насыщенные триглицериды. Этой моделью было доказано, что холестерин в атероматозных отложениях может быть эндогенным, полученным из экзогенных предшественников. Противопоставления модели Вигланда-Мальмроса модели Халатова-Аничкова оказались несостоятельными, так как было доказано, что при избыточном введении в организм любого компонента ядра липопротеидов усиливается синтез всех липидов, необходимых для формирования их частиц, а, значит, в обеих моделях развиваются триглицеридемия и гиперхолестеринемия.

3. Существует и стрессорная (нейрогенная) теория атеросклероза. Дело в том, что теоретические взгляды авторов прототипической и алиментарной модели атеросклероза Аничкова-Халатова разошлись. Если первый придавал большое значение экзогенной холестериновой нагрузке и инфильтративному механизму, то второй считал, что атеросклероз возникает и в результате нейроэндокринных механизмов обмена эндогенного холестерина, модифицировав инфильтративную теорию в инфильтративно-комбинационную.

Первые доказательства правоты С.С. Халатова были получены Н.Т. Шутовой и П.В. Горизонтовым (1940), которые продемонстрировали, что различные воздействия на ЦНС вызывают глубокие нарушения холестеринового обмена, даже без избытка этого стероида в диете. В.П. Горизонтов и С.С. Халатов выдвинули гипотезу о роли ЦНС как депо, снабжающего избытком холестерина кровь при нервном напряжении. В годы Великой Отечественной войны Ф. Благе показал, что у умерших узников нацистского лагеря Дахау, подвергавшихся тяжелейшим хроническим стрессам, выраженный атеросклероз присутствовал даже, несмотря на резкое обеднение их тюремной диеты холестерином и насыщенными жирами. Позже, развивая идеи С.С. Халатова, была создана оригинальная модель воспроизведения атеросклероза у травоядных и плотоядных животных с помощью хронического стресса (по терминологии того периода, «нервного напряжения и перенапряжения»), или путём комбинации нейрогенного фактора и эндокринных нарушений (гипотиреоза, либо кастрации) без алиментарной липидной нагрузки. Стрессорной по своему содержанию была и модель атеросклероза, полученная у кроликов путём продолжительной иммобилизации животных.

4. Генетическая модель атеросклероза, по Ватанабэ, была воспроизведена на чистой линии гомозиготных кроликов с дефектом рецептора апо-В/Е-зависимых липопротеидов, аналогичным наблюдаемому у пациентов с семейной наследственной гиперхолестеринемией (ГЛП IIa). У таких животных безо всякой липидной нагрузки уровень холестерина в крови оказался повышен в 6-13 раз, по сравнению с нормальным. Тяжелый атеросклероз, очень похожий по морфологии на человеческий, развивался уже на протяжении 2-3 месяцах жизни, а через 5 месяцев регистрировалась ИБС. Животные гибли от инфаркта миокарда, не доживая до трехлетнего возраста. Модель Ватанабе явилась ярким подтверждением справедливости представлений М. Брауна и Дж. Гольдштейна о взаимодействии клеток сосудистой стенки и атерогенных липопротеидов.

5. Атеросклероз получен у трансгенных мышей, которым пересажен ген аномального апопротеина Е, что еще раз доказывает роль наследственных дислипопротеинемий в генезе данного заболевания.

Ряд авторов разработал модели атеросклероза, основанные на парентеральном введении атерогенных липопротеидов. Эти модели важны как свидетельство определенной роли иммунологических процессов и повреждения липопротеидных частиц в развитии атеросклероза.

6. Отечественные исследователи показали возможность воспроизведения атеросклеротических поражений сосудов у кроликов путем иммунизации их липопротеидами. Оказалось, что атеросклероз возникает и при ежедневном парентеральном введении в течение 6 месяцев липопротеидов (ЛПНП и ЛПОНП) больных кроликов, получавших пищевую холестериновую нагрузку, здоровым животным.

7. Существует модель атеросклероза X. Баумгартнера, основанная на ускорении атеросклеротического процесса в сосуде, деэндотелизированном с помощью катетера с надувным резиновым баллоном. Автор считал основным фактором увеличение инфильтрации сосуда липопротеидами при снятии эндотелиального барьера. Впоследствии было установлено, что в ходе таких манипуляций развивается артериит, и освобождаются цитокины, в том числе тромбоцитарные факторы роста, способствующие пролиферативно-склеротическому ответу сосудистой стенки, а максимальное накопление липопротеидов идет как раз не пассивным путем при отсутствующем эндотелии, а в фазу регенерации эндотелиоцитов. Важно отметить, что развитие атеросклероза по данной модели тормозится при введении животному антитромбоцитарной сыворотки.

8. Некоторые другие модели атеросклероза, оттеняющие роль тромбогенных факторов и моноклональных процессов в его развитии представлены в разделе «Патогенез атеросклероза».

Основным результатом моделирования атеросклероза и множества эпидемиологических исследований было выделение факторов риска этой болезни.

В настоящее время установлена связь атеросклероза с 246 различными факторами риска. Некоторые из них практически не подлежат профилактической коррекции или отмене, например, принадлежность к мужскому полу, наличие ряда неизлечимых генетических заболеваний (некоторых дислипопротеинемий, гомоцистинурии, порфирии). Ничего не поделаешь и с такой отчетливой тенденцией, как учащение и отягощение атеросклероза с возрастом. Однако многие важные факторы риска поддаются превентивным воздействиям, поэтому для врача важно быть информированным об этиологии и ранних признаках атеросклероза. Главными среди них следует считать (5)

1. Дислипопротеинемии (как наследственные, так и приобретенные),

2. Гипертензия (особенно, у лиц старше 50 лет),

3. Курение (притом, в первую очередь, сигарет),

4. Сахарный диабет, особенно, инсулинзависимый тип,

5. Принадлежность к мужскому полу.

В списке основных мягких факторов риска значатся ожирение (особенно абдоминального типа), гиподинамия, хронический стресс и соревновательно-стрессорный тип жизнедеятельности, по Фридману, гиперурикемия, переедание сладкого, гиперинсулинизм, гипергомоцистеинемия и фолациновый гиповитаминоз, гипервитаминоз D, использование пероральных противозачаточных средств, мягкая вода, геохимические особенности, связанные с обеспеченностью организма рядом микроэлементов, тромбофилитические состояния и т.д.

Дислипопротеинемии. Главными среди них являются:

1. Высокое содержание апопротеина (а).

2. Генетические аномалии других апопротеинов, в частности, апопротеина Е при гиперлипопротеинемии (ГЛП III), апопротеинов, кодируемых 11-ой хромосомой при гипоальфа-липопротеинемиях.

3. Высокий уровень ЛПНП (при ГЛП IIа и IIb типа), ЛППП (при ГЛП III типа), ЛПОНП (при ГЛП IIb типа, а также, в меньшей степени, ГЛП IV и V типа) и, наконец, остаточных частиц ХМ (при ГЛП III типа).

4. Понижение уровня ЛПВП.

ГЛП с повышением общего и свободного холестерина гораздо атерогеннее, чем те, при которых повышается только уровень триглицеридов, хотя и последние не лишены атерогенного потенциала. Эфиры холестерина неатерогенны. Нельзя недооценивать значение хорошо доказанного положения, что патологические качественные модификации липопротеидных частиц – окисление, гликозилирование, ацетилирование, обогащение лизолецитином и свободным холестерином, присоединение к апопротеинам аутоантител – значительно усиливают атерогенность ЛП, так как способ их взаимодействия с клетками сосудов при этом не меняется. Атерогенность дислипопротеинемий усиливается при недостатке полиеновых w-ненасыщенных жирных кислот, а также антиоксидантов в ЛП, поскольку липиды таких ЛП более подвержены окислительным и иным трансформациям.

Многие факторы риска, перечисленные отдельно, частично опосредуют свой атерогенный потенциал через дислипопротеинемии. Таковы, например, вызывающие ГЛП:

· Сахарный диабет,

· Стресс,

· Ожирение,

· Гиперурикемия,

· Углеводистая диета,

· Противозачаточные средства,

· Гиподинамия,

· Курение.

Все они провоцируют гипо-a-липопротеинемию. Установлена связь между снижением содержания волокон клетчатки в пище и частотой атеросклероза, что объясняется способностью пищевых волокон стимулировать развитие эубактериальной флоры кишечника, снижающей всасывание холестерина и облегчающей его выведение. Все эти факторы обладают, по-видимому, и собственным атерогенным действием, независимым от дислипопротеинемий.

Гипертензиюкак фактор риска атеросклероза впервые сформулировал А.Л. Мясников. Он расценивал атеросклероз и гипертоническую болезнь как «весьма близкие по своему происхождению заболевания, возможно, даже представляющие собой варианты течения процесса с общей этиологией». В связи с этим, им подчеркивалась роль общих патогенетических звеньев этих болезней (хронический стресс), а также их взаимное влияние. Гипертензия повышает риск развития атеросклероза в связи с усилением инфильтрации сосудистой стенки ЛП при повышенном давлении. Большое значение имеет и повреждение эндотелия гемодинамическими факторами, необходимое для начальной активизации проникновения ЛП в сосудистую стенку и для стимуляции тромбоцитарных факторов атерогенеза. Гипертензия способствует гипертрофии гладкомышечных клеток сосуда (ГМК) и выработке в них соединительно-тканных белков, а, возможно, и гиперплазии ГМК одному из основных событий атерогенеза. С другой стороны, атеросклероз, особенно каротидных и почечных артерий, нарушает работу стабилизирующих механизмов регуляции артериального давления и способствует гипертензии.

Вероятность ИБС растет пропорционально повышению АД, причем какого-либо критического уровня давления нет. При артериальном давлении 160/95 мужчины имеют риск ИБС в 5 раз больше, чем при давлении 140/90. Весьма существенное значение имеет повышение диастолического давления. Гипертензия в возрастных группах старше 45 лет более важна как фактор риска ИБС и инсульта, чем дислипопротеинемия. Доказано, что успешное лечение гипертензии понижает скорость развития атеросклероза и риск его осложнений. В связи с взаимоотношениями гипертензии и атеросклероза большой интерес представляют новые данные о существовании однотипного нарушения – патологии водород-натриевого противопереносчика при ряде атерогенных нарушений – эссенциальной гипертензии, гиперурикемии, андроидном ожирении, инсулинрезистентности, в структуре так называемого Х-синдрома. Очевидно, при нарушении транспорта этих катионов меняется характер взаимодействия клеток сосудистой стенки и ЛП частиц.

Курение как фактор риска атеросклероза опосредует своё пагубное действие несколькими путями.

1. У курящих меньше вырабатывается антиатерогенных ЛПВП.

2. Курение приводит к повреждению эндотелия компонентами дыма.

3. У курящих обнаружены в повышенных титрах аутоантитела к эндотелию.

4. Табачный дым содержит мутагены, вызывающие соматические мутации ГМК.

5. Курение сопровождается гипоксией, связанной с ней карбоксигемоглобинемией.

6. Сопутствующая курению гипоксия снижает скорость деградации ЛПНП.

Комплекс этих механизмов влияет на ситуацию таким образом, что лица, выкуривающие больше 10 сигарет в день, имеют утроенный риск атеросклероза. При выкуривании пачки сигарет в день табачная зависимость увеличивает смертность на 70-100%, а смертность от ИБС – на 200%. Особенно опасным в отношении ускорения развития ИБС является курение сигарет для женщин в возрасте старше 35 лет, применяющих пероральные противозачаточные средства. При курении особенно возрастает скорость развития атеросклероза нижних конечностей, например, подколенных. Частота облитерирующих заболеваний артерий нижних конечностей среди некурящих в сотни раз ниже.

Сахарный диабет. Он является важным комплексным фактором риска атеросклероза. При наличии диабета риск ИБС возрастает в два раза. Вероятность развития ишемических артериопатий нижних конечностей у пациентов, страдающих сахарным диабетом, почти в 150 раз выше, чем у лиц с нормальным обменом глюкозы. Не более 5% лиц без сахарного диабета и целых 75% больных сахарным диабетом страдает от ранних проявлений атеросклероза, начинающегося в возрасте до 40 лет. Полагают, что при длительности явного сахарного диабета 10 лет и более все пациенты имеют выраженный атеросклероз. Атерогенным является любой тип сахарного диабета, но особенно атеросклеротические поражения характерны для инсулиннезависимого сахарного диабета II типа (ИНСД II). Не менее половины больных этой формы болезни умирают от последствий ускоренного атеросклероза, который в диабетологии известен как диабетическая микроангиопатия. Инфаркт миокарда – самая частая причина смерти пациентов с ИНСД.

Механизмы ускорения сахарного диабета при атеросклерозе множественны.

1. Инсулин способствует отложению жира в жировой ткани и снижению его утилизации. Механизмы этого множественные и не сводятся только к сбереганию жира путем усиления катаболизма экзогенной глюкозы. Поэтому при ИЗСД I из-за дефицита инсулина будет развиваться исхудание, а при ИНСД вследствие избытка инсулина – ожирение.

2. При ИЗСД и ИНСД резко увеличивается скорость липолиза и содержание неэстерифицированных жирных кислот в крови. Жиры, освобождаемые липоцитами, ресинтезируются в гепатоцитах, и поэтому обе формы диабета приводят к стеатозу печени. При ИЗСД наблюдается ожирение печени, несмотря на общее исхудание. Липиды могут составлять до трети веса печени больных диабетом. Вследствие этого диабет, особенно ИНСД, часто сопровождается ГЛП IV типа (с накоплением в крови ЛПОНП). Из-за снижения стимулируемой инсулином активности липопротеиновой липазы при ИЗСД может быть ГЛП I типа (персистирование хиломикронов), равно как и сочетание I и IV типов, классифицируемое как ГЛП V типа. Большое значение имеет обнаруженное при ИЗСД повышение концентрации особо атерогенного ЛП(а), стимулирующего тромбогенез и коагуляцию.

Но гиперлипопротеинемия лишь частично объясняет ускорение развития атеросклероза при диабете. Данный недуг служит фактором риска атеросклероза не только в силу ГЛП, но и из-за присущих ему гипергликемии, особенностей гемостаза, повышенного АД. Определенное значение при ИНСД имеет сам гиперинсулинизм. Атерогенны и некоторые применяемые при диабете лекарства.

В условиях гипергликемии белки, в том числе ЛП плазмы крови и сосудистой стенки, легко подвергаются гликированию. ЛПНП, подвергнутые неэнзиматическому гликированию, по сравнению с нативными ЛПНП гораздо более активно захватываются клетками сосудистой стенки, особенно макрофагами, через «мусорные» рецепторы без должного адаптивного ответа на поступающий избыток холестерина.

       Отложение холестеринсодержащего материала в сосудистой стенке ускоряется. В то же время гликирование ЛПВП приводит к укорочению времени их жизни и снижению их концентрации, соответственно, тормозится дренаж холестерина.

       Гликированные молекулы волокнистых белков соединительной ткани сосудистой стенки захватывают и фиксируют ЛПОНП и ЛПНП более активно, чем у индивидуумов без сахарного диабета.

       По мнению Стайнера, сама глюкоза может иметь и атерогенное действие, независимое от гликирования компонентов сосудистой стенки: в культуре эндотелиоцитов высокие концентрации глюкозы ингибируют пролиферацию. Не исключено, что это нарушает регенерацию микроповреждений эндотелия у больных сахарным диабетом и способствует инфильтрации артерий липопротеидами и тромбогенезу.

Гиперинсулинемия – важный самостоятельный фактор риска атеросклероза, аддитивной по отношению к гипергликемии, гиперхолестеринемии, гипертензии, и независимо от них. Избыток инсулина ведет к ускорению развития атеросклероза даже при отсутствии гипергликемии и сахарного диабета, например у больных с инсулиномой. Считается, что избыток инсулина ускоряет пролиферацию клеток сосудистой стенки. Инсулин способствует задержке натрия и воды в организме, а, значит, и гипертензии, ускоряющей атерогенез. При гиперинсулинизме увеличивается продукция ЛПОНП и ЛППП, инсулин ускоряет поглощение ЛПНП человеческими фибробластами в культуре клеток. Инсулин оказывает в культуре клеток гонад прямой стероидогенный эффект. Имеются данные, что атерогенное действие присуще, в основном, избытку инсулина при подкожном введении, так как гормон при этом не проходит через печень.

Важным дополнительным фактором, сопрягающим диабет и атеросклероз, может быть своеобразие состояния системы гемостаза при сахарном диабете. Отмечается избыточная склонность к тромбообразованию. Активация тромбоцитов может приводить к появлению в плазме и стенке сосудов медиаторов пролиферации, усиливающих митогенез ГМК и синтез ими компонентов базальных мембран – коллагена и гликозаминогликанов. Все это ускоряет образование атером. Показано, что тромбоциты больных сахарным диабетом, в отличие от тромбоцитов здоровых лиц, способны выделять факторы, вызывающие усиленную пролиферацию ГМК сосудов. Сыворотка крови больных сахарным диабетом содержит эти факторы и усиливает коллагенез в культивируемых ГМК. Уровень ростовых факторов в сыворотке больных ИЗСД пропорционален степени гипергликемии. Хроническая гипергликемия может увеличить синтез тромбоксана А₂ и подавлять продукцию простациклина тромбоцитами и сосудистой стенкой. Это способствует тромбофилическому синдрому, повышенной адгезивности и агрегации тромбоцитов при диабете. В аорте и коронарных артериях животных и людей, страдающих сахарным диабетом, снижена продукция антитромбогенного вазодилататора NO (окиси азота) и увеличен синтез эндотелина-1, оказывающего констрикторный эффект на сосуды и стимулирующего митотическую активность ГМК при атерогенезе. Поэтому атеросклеротические бляшки у больных не только ускоренно формируются, но и чаще приводят к более выраженным сосудистым спазмам, в частности, коронарным приступам. Снижение скорости кровотока и частые резкие перепады уровня сахара при диабете приводят к мобилизации адреналина, спазмированию сосудистых стенок и гипоксии, вносящей свой вклад в патогенез осложнений атеросклероза. Д. Стаут указывает на применение сорбита как на дополнительный фактор риска атеросклероза при ИНСД, поскольку сорбитол усиливает пролиферацию ГМК и их пенистую трансформацию.

Пол. Повсеместно атеросклероз быстрее развивается у мужчин. Принадлежность к сильному полу считается значительным фактором риска во всех возрастных группах до 65 лет. Между 35 и 55 годами мужчины в США, например, в 5 раз чаще умирают от ИБС, чем женщины. Риск несколько выравнивается в группах, соответствующих климактерическому периоду, а после 65 лет он одинаков, причем частота не инфарктных форм ИБС у женщин становится даже чуть выше, чем у их сверстников-мужчин. Несмотря на известный вклад, который вносится в эту «половую асимметрию» атеросклероза несколько большим распространением курения, гипертензии, соревновательно-стрессирующего образа жизни среди мужчин, решающее значение имеет различие в концентрациях половых стероидов. Эстрогены способствуют продукции антиатерогенных ЛПВП, уровень которых у мужчин существенно ниже. Андрогены увеличивают уровень ЛПНП. Кастрация у мужчин и у самцов подопытных животных приводит к снижению коэффициента атерогенности плазменных ЛП. Эстрогены способствуют ускорению окисления холестерина печенью, а андрогены тормозят эти процессы. Под влиянием эстрогенов количество рецепторов ЛПНП в печени растет.

Не совсем ясно, как увязать с данными об антиатерогенности женских половых гормонов свидетельства гинекологов о стимулирующем действии эстрогенов на развитие гладкомышечных опухолей и гиперплазии гладких мышц матки. Известно, что источником таких миом часто бывают именно сосудистые гладкомышечные клетки, а при атеросклерозе большое значение также имеет как раз гиперплазия и пенистая трансформация мигрировавших в интиму гладкомышечных клеток. Возможно, эстрогены и патологические липопротеиды включают различные и, во многом, альтернативные пути пролиферативного ответа этих клеток-мишеней.

Тучность повышает риск развития атеросклероза, особенно у молодых людей, в возрастных группах до 50 лет. Ее действие связывают с ГЛП, гиподинамией, гипертензией и инсулинорезистентностью, которые сопряжены с ожирением.

Низкая жесткость воды способствует активизации кальций-задерживающих и натрий-сберегающих механизмов клеток и известна как фактор риска гипертензии, а через нее – и атеросклероза. В Европе наивысшей частотой ИБС отличаются районы с самой мягкой водой. Среди них – Финляндия, Карелия и Санкт-Петербург.

Диетические особенностикак фактор риска атеросклероза по ходу изложения уже неоднократно затрагивались в разрозненном виде. Нет необходимости повторяться, поэтому здесь лишь подытожим, что атеросклерозу способствуют диеты, богатые холестерином, насыщенными жирами и легкоусвояемыми углеводами, а также бедные полиеновыми кислотами, пищевыми волокнами, антиоксидантами и некоторыми незаменимыми факторами.

О важности незаменимых полиеновых кислот уже говорилось. В настоящее время большое внимание привлекает вопрос о гомоцистенемии как эндотелиотоксическом атерогенном факторе. В связи с этим считается, что нормальная пищевая обеспеченность метионином, фолацином, кобаламином, витамином В₆ – то есть факторами, существенными для обмена цистеина и цистина, способствует предупреждению атеросклероза. В то же время, есть данные об атерогенности гипервитаминоза D. Гиполипопротеинемическая активность витамина РР доказана фармакологически и используется в терапии.

Многие специалисты указывают на ускорение окислительной трансформации ЛП и атерогенеза при нехватке пищевых антиоксидантов, особенно, жирорастворимых (токоферолы, ликопен и другие).

Наконец, к темпам атерогенеза, определенно, имеют отношение некоторые микроэлементы. Приводятся убедительные данные об атерогенности дефицита ванадия. Известно, что районы с биогеохимической нехваткой селена, входящего в активный центр супероксиддисмутазы (ключевого элемента антиоксидантной системы клеток) характеризуются высокий пораженностью атеросклерозом и низкой средней продолжительностью жизни. На первом месте и в отношении низкого содержания селена, и по пораженности атеросклерозом стоит в частности Восточная Финляндия. Есть сведения о роли избытка свинца и недостатка хрома в повышении риски развития атеросклероза. Но, в целом, роль микроэлементов в атерогенезе изучена еще недостаточно.

Патогенез атеросклероза. Еще в XVIII веке А. Галлер обнаружил «жировые отложения в стенке артерий», которые назвал атеромами. Задолго до выделения атеросклероза как самостоятельной нозологической формы К. Рокитанский, описав атеросклеротические поражения интимы аорты, истолковал их как результат их «инкрустации» фибрина и компонентов тромбов в сосудистую стенку из крови – теория дискразии. Замечательными догадками венского патолога были идеи о плазменном, а не сосудистом происхождении «наслоений», которые он обнаружил (и доселе важнейшим звеном атерогенеза считается именно плазменная инфильтрация сосудистой стенки липопротеидами), а также мысль о связи между свертыванием крови и генезом этих образований. До известной степени, это было предвосхищение разработанной позже и вошедшей в современную интегральную концепцию тромбогенной теории атерогенеза.

Р. Вирхов, напротив, придерживался мнения, что атеросклеротические изменения вызываются внутренними процессами в самой сосудистой стенке и считал важными для их возникновения механизмы воспаления. Он даже дал процессу название «деформирующий узловой артериит». По его теории, происходит нутритивное раздражение клеток интимы, а затем – дистрофия и жировая дегенерация. Ю. Конгейм, развивая эти взгляды, трактовал атеросклероз как медленно протекающее хроническое воспаление сосудистой стенки, с исходом в склероз, жировую дистрофию и кальциноз. В своей последующей эволюции учение об атеросклерозе унаследовало вполне обоснованную мысль основателя целлюлярной патологии о решающем вкладе самих клеток сосудистой стенки в происхождение атером, а также о большой роли воспалительных цитокинов, активированных макрофагов и факторах роста при атерогенезе. И поныне существует взгляд на атеросклероз как особую форму хронического продуктивного воспаления, сопровождаемого отложением ЛП или же индуцированного ЛП.

Таким образом, время показало, что в чем-то были правы оба непримиримых полемиста, и современные концепции трансформировали элементы и взглядов К. Рокитанского и теории Р. Вирхова.

Большое значение в становлении теоретических представлений о механизмах атеросклероза имели представления Р. Тома, придававшего решающую роль в атерогенезе гладким мышцам сосудов, и А. Йореса, верно определившего интиму как место локализации начальных поражений и ключевых событий при атеросклерозе. После выделения Ф. Маршаном атеросклероза как формы артериосклероза, связанной с накоплением липидов, центр исследований переместился в область установления природы липидных отложений в атеромах. Как уже отмечалось, при обсуждении экспериментальных моделей атеросклероза доказано, что основным липидом, участвующим в атерогенезе, является холестерин. С.С. Халатов и Н.Н. Аничков экспериментально доказали, что пищевой холестерин может играть центральную патогенетическую роль в развитии атеросклероза. В результате этого появилась инфильтрационная теория атерогенеза Н.Н. Аничкова. Согласно этой концепции, атеросклероз развивается в результате превышения поступления пищевого холестерина, используемого для энергетических целей бессосудистой зоной артерии (интимой и внутренней третью медии), над его утилизацией, при недостаточности дренажной функции vasa vasorum и лимфатических сосудов. Это ведет сначала к «липоидозу», а затем к реакции на него. Морфогенез атеросклероза был детально изучен с позиций данной теории В.Д. Цинзерлингом и другими авторами, в результате чего сложилось применявшееся много лет классическое деление атеросклеротических поражений на последовательно сменяющие друг друга стадии: липидные пятна, атеросклеротические бляшки (липидные и фиброзные) и осложненные поражения, включая атерокальциноз, и изъязвление бляшек. Впоследствии появились представления, развитые А.Л. Мясниковым, А. М. Вихертом, о существовании еще и ранней, долипидной стадии, включающей изменения эндотелия и предшествующей липоидозу. Сложилось деление микроскопической картины атеросклеротических поражений на долипидные изменения, липосклероз, атероматоз и атерокальциноз.

Уже в ранний период развития инфильтрационной теории ее авторы писали о важности для атерогенеза не столько самой концентрации холестерина, сколько его соотношений с лецитином и белками плазмы, предвосхищая открытие роли ЛП в судьбе холестерина. Позже Н. Н. Аничков и, в первую очередь, С. С. Халатов трансформировали инфильтративную теорию в инфильтративно-комбинационную, придающую решающее значение в атерогенезе не пищевому холестерину, а судьбе эндогенного холестерина, которая нарушается в зависимости от белок-липидных взаимоотношений в крови и от расстройства действия нейроэндокринных регуляторных механизмов. В дальнейшем, после выделения различных классов ЛП и открытий Д.С. Фредериксона (данные Таблицы 6), описавшего атерогенные и неатерогенные гиперлипопротеинемии, стало ясно, что инфильтрация сосудистой стенки холестерином происходит в составе ЛП, которые и определяют метаболический результат действия холестерина на клетки сосудистой стенки. Инфильтративно-комбинационную теорию атерогенеза, применительно к представлениям о ЛП, дополнил и развил Дж. Пейдж. Благодаря исследованиям М.Д. Хост, которая определила происхождение характерных для атеросклеротических поражений пенистых клеток, стало ясно, что, ответ гладкомышечных элементов артерий на ЛП, их миграция, пролиферация, осуществление ими эндоцитоза ЛП и их синтетическая активность имеют центральное значение для морфогенеза атеросклероза.

 

Таблица 6

Классификация гиперлипопротеидемий

 

Тип

Холестерин

Холестерин

Триглицериды

Нарушения

 

 плазмы

 ЛПНП

плазмы

Липопротеидов

I

>N

≤N

>N

Избыток хиломикронов

IIa

≥N

>N

N

Избыток ЛПНП

IIб

>N

>N

>N

Избыток ЛПНП и ЛПОНП

III

>N

≤N

>N

Избыток ремнантов

 

 

 

 

хиломикронов и ЛПНП

IV

≥N

N

>N

Избыток ЛПОНП

V

>N

N

>N

Избыток хиломикронов

 

 

 

 

и ЛПОНП

 

В конце 40-х годов Ж.Б. Дьюгид (1946) выступил с точкой зрения, возрождающей тромбогенную теорию атерогенеза. Он считал эволюцию атером процессом инкрустации и организации микротромбов и фибриновых масс. Автор опирался на данные об изменениях эндотелия на ранних стадиях развития атеросклероза, предшествующих липоидозу. Впоследствии ряд новых открытий подтвердили право тромбогенной теории на актуальность и показал, что тромботические факторы, по крайней мере, должны расцениваться как неотъемлемое патогенетическое звено атерогенеза, даже при признании примата патологических ЛП как пускового фактора всего процесса. Здесь громадное значение имели наблюдения за реципиентами внутрисердечных аутотрансплантатов v. saphenae magnae, в которых повреждение эндотелия высоким коронарным давлением и последующий атеросклероз развиваются безо всякой ГЛП. Более того, сторонникам тромбогенной теории удалось показать, что у карликовых лабораторные свиней, вообще говоря, подверженных атеросклерозу по модели Н.Н. Аничкова и С.С. Халатова, процесс тормозится, и успешного моделирования не получается, если имеется болезнь фон Виллебранда и нарушение функций тромбоцитов. Развитие экспериментального атеросклероза тормозится также лекарствами, ингибирующими тромбоцитарные функции. В 70-х годах было установлено, что тромбоциты при взаимодействии с ЛП больных атеросклерозом могут выделять факторы роста для гладкомышечных клеток и, таким образом, нашелся мост, связывающий воедино две, до этого непримиримые, казалось бы, альтернативные теории атерогенеза.

Современный (синтетический) вариант инфильтративно-комбинационной теории атеросклероза появился из-за необходимости учесть факты, добытые в русле развития тромбогенной теории, а также сведения о долипидных изменениях в интиме, не отказываясь от краеугольного положения «безатерогенных ЛП не будет атеросклероза», которое было с новой силой подтверждено благодаря работам, раскрывших механизмы рецепторно-эндоцитотических взаимодействий ЛП и клеток сосудистой стенки. Эту концепцию впервые в развернутом виде сформулировали Р. Росс, А. Гломтсет, А. Готто и Р. Джексон и охарактеризовали ее как теорию ответа на повреждение.

Предваряя ее подробную характеристику, приводим современную классификацию атеросклеротических поражений у человека.

Тип I – начальные поражения, характеризуются изменениями в эндотелии и наличием отдельных пенистых клеток макрофагального происхождения.

Тип II – липидные полоски характеризуются, преимущественно, внутриклеточным депонированием липидов в скоплениях пенистых клеток макрофагального и гладкомышечного генеза.

Тип III – переходные поражения, сходные с II, но имеющие некоторое количество внеклеточных липидных депозитов.

Тип IV – атеромы располагают значительным ядром внеклеточных липидов.

Тип V – фиброатеромы, отличаются наличием фиброзной «крышки» над липидным ядром, могут кальцифицироваться или бывают, преимущественно, фиброзными. Фиброатеромы растут за счет пролиферации гладкомышечных элементов и синтеза ими коллагена, эластина и гликозаминогликанов.

Тип VI – осложненные поражения, имеют поверхностные дефекты, вторичное тромбообразование, растут при участии механизмов кровоизлияний и интрамурального тромбоза, часто проникают в медию. Возникают не только из поражений типа V, но и типа IV.

Клинические симптомы осложнений атеросклероза характерны только для V-VI типов, а иногда могут быть при богатых липидами и активными макрофагами поражениях типа IV. I-III типы поражений, как правило, протекают субклинически.

Морфологические основы теории ответа на повреждение и стоящие за морфогенезом поражений механизмы в настоящее время представляются следующим образом.

Атеросклероз охватывает в наибольшей степени ряд артериальных сосудов, в которых сильнее всего выражена механическая нагрузка на стенку. В первую очередь, это абдоминальная аорта, находящаяся, по меткому выражению В. Кумара, «между молотом пульса и наковальней позвоночника». Затем, по убывающей степени, идут артерии коронарные, подколенная, бедренная и тибиальные, грудная аорта и ее дуга, сонные артерии и артерии виллизиева круга.

В пораженных артериях могут быть выделены долипидная, ранняя липидная, поздняя и осложненная стадии атерогенеза.

Ранние поражения наблюдаются с начала первой декады жизни. Это долипидные изменения интимы (которые обнаруживают даже в артериях годовалых детей), липидные пятна и липидные полоски.

Долипидные изменения неспецифичны, то есть могут вызываться как самой гиперлипопротеинемией, так и другими факторами: гипертензией, колебаниями гемодинамических характеристик потока крови в местах бифуркации изгибов, сужений и ветвления сосудов, около полулунных клапанов («shear stress»), курением, иммунопатологическими реакциями, гипоксией, вирусной инфекцией, бактериальными эндотоксинами, гипервитаминозом D, прочими ядами, например, свинцом и кадмием. Большое значение придают прямой эндотелиотоксичности гомоцистеина, поскольку при гипергомоцистеинемии и гиповитаминозе по фолацину и другим витаминам, участвующим в утилизации этого метаболита, атеросклероз резко ускоряется. Так или иначе, существенно то, что для запуска атерогенеза не нужно явной десквамации эндотелия. Достаточно активации эндотелия и экспрессии на его поверхности, под воздействием многих вышеперечисленных факторов, в частности, лизофосфатидилхолина, патологических ЛП частиц, молекул клеточной адгезии.

Это создает на поверхности эндотелия зоны повышенной клейкости и проницаемости. Внешне данный процесс может проявляться в разрыхлении и истончении (вплоть до исчезновения) защитного гликокалекса на поверхности эндотелиоцитов. Межэндотелиальные щели расширяются. Везикуляция цитоплазмы эндотелиальных клеток свидетельствует об усилении эндоцитоза и трансцитоза. Субъэндотелиальный слой интимы отекает, происходит разъединение его клеток и волокон. Некоторые авторы, рассматривают механизмы долипидной стадии, подчеркивая роль накопления в интиме глюкозамииогликанов, способных связываться в комплексы с ЛП, и появление плоских пристеночных наслоений лейкоцитов и тромбоцитов над окнами активного эндотелия.

Происходит не только адгезия, но и усиленное проникновение моноцитов в интиму, где они ведут себя как активированные макрофаги. Макрофаги и эндотелий, а при десквамации эндотелия на ранних или последующих стадиях атерогенеза также и активированные тромбоциты вырабатывают ряд медиаторов воспаления, среди которых эндогенные окислители и факторы роста, хемоаттрактанты и ингибиторы миграции гладкомышечных клеток. Все это, в совокупности, представляет, по X. Стэри, I тип изменений – стадию начальных поражений.

Под влиянием эндогенных окислителей ЛПНП и ЛПОНП, проникновение которых в интиму усилилось еще на стадии дисфункции эндотелия, подвергаются трансформации, в частности, окислению и взаимодействию с продуктом активации кровяных пластинок – малоновым диальдегидом. Эти производные ЛП (а при действии других факторов риска – также гликированные и ацетилированные ЛП), усиленно захватываются «мусорными» рецепторами макрофагов и мигрирующих из медии гладкомышечных клеток, трансформирующихся под действием местных цитокинов и ЛП в макрофагоподобные миоинтимациты. Макрофаги при этом приобретают пенистый вид.

ГМК тоже способны к нерегулируемому захвату ЛП атерогенных классов без участия апо-В-чувствительных рецепторов. Именно этот вариант выступает на первый план при дефектах специфической рецепторной системы регуляции эндоцитоза ЛП, в частности:

1. Отсутствие, дефицит, блокада апо-В-рецепторов, задержка интернализации комплексов ЛП-рецептор.

2. Резко повышенный приток ЛП в сосудистую стенку.

3. Видоизменение ЛП частиц.

4. Недостаточное выведение ЛП материала из стенки сосуда.

Трансформацию гладких миоцитов (ГК) в перегруженные липидами клетки удается получить in vitro под действием ЛП больных ИБС, но не ЛП здоровых доноров. Но in vivo благодаря наличию цитокинов, происходи классический массовый переход ГМК в макрофагоподобные клетки, которые насыщаются ЛП путем нерегулируемого эндоцитоза, исчерпывают ресурсы лизосомальной холинэстеразы и ацилхолестерин-ацилтрансферазы гладкого эндоплазматического ретикулума, нагружаются сначала экзогенным холестерином (в которых сперва преобладает олеат), а затем – и свободным холестерином. Это приводит к появлению пенистых клеток – характерных элементов липидных пятен и полосок. Липидные пятна – это не возвышающиеся над поверхностью эндотелия, желтоватые точки до 1,5 мм, мягкой консистенции. К началу второй декады жизни они могут переходить в удлиненные образования шириной 3 и длиной до 15 мм, иногда слегка приподнятые над эндотелием. Это липидные полоски. И те, и другие представляют скопления пенистых клеток миоцитарного и макрофагального происхождения, в которых изобилуют и внутриклеточные липиды, богатые олеатом холестерины. Рядом находятся лимфоциты (как CD4⁺, так и CD8⁺). В данной стадии не отмечаются больших скоплений внеклеточных липидов, хотя могут появляться вследствие гибели пенистых клеток их отдельные экстрацеллюлярные капли. Миоинтимациты не синтезируют значительных количеств компонентов межклеточного вещества, но по периферии образований пролиферируют.

Данная картина соответствует, по X. Стери, II типу изменений. Она сопровождается ростом поражений за счет аккумуляции ЛП, и, даже при отсутствии дополнительных факторов риска, достигает яркой выраженности во второй-третьей декадах жизни. Эта стадия изменений встречается очень часто в артериях молодых людей и даже детей, причем в тех регионах, где осложнения атеросклероза являются редкостью. Следовательно, лишь меньшинство этих поражений переходит в более глубокие стадии процесса и дает атеромы. Остальные могут персистировать или подвергаться обратному развитию.

В последнее время появились наблюдения, реанимирующие цитированные выше взгляды Р. Тома, согласно которым лишь те липидные пятна и полоски переходят в глубокие атеросклеротические поражения, которые находятся над зонами изначальной адаптивной мышечно-эластической гиперплазии интимы. Подобные участки были обнаружены еще в 1960 г. практически у всех плодов старше 14-недельного возраста, а А.С. Дауд показал, что они возникают в участках наибольшей биомеханической нагрузки и посчитал их locus minoris resistentiae для будущего прогрессирования атером. Очевидно, это стигмы повышенной местной продукции трансформирующих клетки интимы цитокинов.

Последующие стадии поражений относятся уже к глубоким или поздним. К ним принадлежат переходные поражения (промежуточный тип III, по X. Стэри, или липосклероз, по традиционной терминологии Аничкова-Цинзерлинга, атеромы – атероматозный тип IV, по X. Стэри), фиброатеромы и фиброзные бляшки (варианты фиброатероматозного типа, по X. Стэри). Решающими отличиями глубоких поражений являются:

1. Наличие значительных скоплений внеклеточных липидов (начиная со стадии III). Постепенно отложение экстрацеллюлярных липидов увеличивается, и в них повышается доля свободного холестерина и эфиров холестерина, близких к плазменным по составу – линолеатов холестерина. На стадии IV атерома уже располагает липидным ядром.

2. Активная пролиферация и гибель пенистых клеток, накопление межклеточного вещества и формирование фиброзной «крышечки» над ядром липидов (начиная со стадии V). Ядра и крышки могут быть в одной фиброатероме множественными. В фиброатеромах, где преобладают пенистые клетки макрофагального генеза и макрофаги, внеклеточных липидов много. Если пенистые клетки, в основном, миоинтимацитарного происхождения, фиброзные изменения могут преобладать, и бляшка выглядит как фиброзная. Характерна также неоваскуляризация по периферии поражения и со стороны медии, куда поздние поражения могут «прорываться».

3. Все поздние стадии анатомически имеют поверхность, выступающую в просвет артерии. Они в различной степени нарушают гемодинамику и снижают тромборезистентность сосуда как вследствие механических причин и экспрессии молекул клеточной адгезии, так и в связи с продукцией из липидов атеромы под воздействием макрофагальной липооксигеназы лейкотриенов, обладающих вазоконстрикторной и тромбогенной активностью. Это может рекрутировать новые тромбоциты и лейкоциты, добавляющие свои цитокины и иные медиаторы, которые усиливают пролиферативно-синтетический ответ клеток интимы.

Трансформация ранних поражений в поздние формы требует продолжения инфильтрации ЛП и может быть заторможена или даже обращена вспять при нормализации липидного обмена, но зависит в огромной степени от спектра и количества вырабатываемых в интиме цитокинов. Наибольший процент трансформации ранних поражений в глубокие характерен для коронарных артерий и брюшной аорты. При наличии дислипопротеинемий подобный переход ускоряется, и его масштабы расширяются. Самые ранние сроки появления III типа – третья декада жизни, 1V тип формируется в быстро прогрессирующих случаях, начиная с середины третьей декады; а к V типу первые поражения подходят у лиц с выраженным действием атерогенных факторов риска, уже начиная с четвертого десятилетия жизни.

Цитокины усиливают миграцию миоцитов в интиму, их активацию, захват ЛП, заставляют миоинтимациты пролиферировать и синтезировать большие количества гликозаминогликанов, гликопротеидов и волокнистых белков (эластина и коллагена). Особое значение в атерогенезе имеют следующие регуляторы:

ИЛ-1, ФНО-a и моноцитарный хемотаксический белок I (МХБ-1) рекрутируют в интиму из крови новые лейкоциты, тромбоциты, усиливают адгезивность и продукцию цитокинов эндотелием.

Ряд цитокинов клеток интимы и крови (среди них – интерлейкин-1, эндотелин-1, тромбин, ЛП (а), тромбоцитарные факторы роста гладких мышц, основной фактор роста фибробластов, трансформирующий фактор роста a (ТФРa), фактор роста эпидермиса) стимулируют пролиферацию и эндоцитотическую активность, а также биосинтез белков и гликозаминогликанов соединительной ткани и миоинтимацитах. Тромбоцитарный фактор роста служит мощным хемоаттрактантом миоцитов медии, стимулируя их приток в интиму. Данный цитокин выделяют не только кровяные пластинки, но также активированные эндотелиоциты и макрофаги. Поэтому прогрессия липидных пятен и полосок в атеромы и фиброатеромы может проходить как с потерей эндотелиального слоя и значительным тромбообразованием, так и под сохраненным эндотелием при минимальном участии тромбоцитов. Более того, ген данного цитокина экспрессируется в самих пенистых клетках миоинтимацитарного происхождения, поэтому миоинтимациты фактически после пенистой трансформации стимулируют поддержание клеточного пула атером аутокринным образом.

Экспрессия «мусорных» рецепторов на поверхности клеток интимы усиливается под действием отдельных цитокинов (в частности макрофагального колониестимулирующего фактора – М-КСФ), а также самих видоизмененных ЛП.

Большое значение имеет снижение на этой стадии процесса местной продукции гепариноподобных ингибиторов пролиферации, кейлонов и трансформирующего фактора роста-b (ТФР-b). Понижается продукция окиси азота, которая в норме служит антипролиферативным регулятором для ГМК артерий. Реакция клеток интимы на перегрузку патологическими ЛП может расцениваться как адаптивная. Пенистые клетки поглощают ЛП в обход регулируемых путей, связанных с физиологическим рецепторным эндоцитозом через апо-В-чувствительные рецепторы. Механизмы ауторегуляции, описанные в разделе, посвященном транспорту ЛП, – понижение активности синтеза собственного холестерина, уменьшение экспрессии апо-В-рецепторов, усиленная эстерификация и реэстерификация холестерина, лизосомальный гидролиз компонентов ЛП частиц – не включаются или исчерпывают свои возможности.

Дренажные механизмы сосудистой стенки, связанные с ЛПВП, также используются предельно, относительно их ограниченной у лиц с предрасположенностью к атеросклерозу мощности, или испытывают затруднения в связи с тем, что часть ЛП мобилизируется в составе нерастворимых комплексов в сосудистой стенке.

В этих условиях клетки интимы подвергаются опасности из-за избытка свободного холестерина в их мембранах. Часть из них некротизируется, так как их мембраны понижают свою жидкостность и проницаемость и меняют фазовое состояние, а, значит, страдают метаболические возможности всей клетки. Холестерин из состава некротизированных клеток входит в липидное ядро атером в виде игольчатых кристаллов, но может повторно захватываться макрофагами.

Сходным образом как проявление несовершенной адаптации трактуется и усиленный синтез пенистыми клетками гликозаминогликанов и протеогликанов, а также коллагена, эластина и гликопротеидов межклеточного вещества.

Целым рядом исследований показано, что гликозаминогликаны (ГАГ)связывают атерогенные ЛП в комплексы с участием кальция, магния и других двухвалентных катионов. Наиболее активны гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфаты. Этот процесс происходит, главным образом, у базальной мембраны и в подэндотелиальном слое, а ГМК населяют, в основном, медию. Показано, что гепарин может вытеснять ЛПНП из анионных участков их фиксации на мембранах ГМК. Все это, возможно, предохраняет ГМК от притока новых порций холестерина. Комплексы ЛП и ГАГ могут ассоциироваться с эластином, коллагеном и фибриногеном.

Таким образом, структуры фиброзной «крышки» атером могут рассматриваться как аварийный щит, с помощью которого интима пытается предохранить клетки от нерегулируемого захвата холестерин-содержащего материала или экранировать липидное ядро от действия макрофагов. Адаптивная ценность фиброзных изменений доказывается прижизненными наблюдениями за состоянием пораженных различными поздними атеросклеротическими изменениями коронарных артерий. Эти данные получены методом коронарной артериографии и доплеровской ультрасонографии.

Доказано, что средние и малые по размеру бляшки, богатые липидами, вызывают спазм коронарных сосудов и приступы ИБС намного чаще, чем большие фиброзные бляшки, богатые ГАГ и эластином. Причина этого кроется в том, что бляшка провоцирует окклюзию сосуда не механически, в силу своего размера и геометрии, а патохимически – как источник лейкотриенов и тромбоксанов. Эти липидные медиаторы высвобождаются при контакте активных макрофагов с липидами атером. Поэтому, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и внезапная сердечная смерть чаще наблюдаются при наличии бляшек, богатых липидами, или при разрыве фиброзных капсул фиброатером. Фиброзные бляшки чаще дают стабильные формы стенокардии.

Еще Д. Холландер показал, что после введения обезьяне меченых ЛПНП большая часть недеградировавших частиц в течение часа соединяется в стенке артерий с коллагеном (20%), эластином (15%), сульфатированными ГАГ (10%), и высказал предположение, что последствия такой фиксации зависят от свойств комплексов и могут быть неоднозначными. Большую роль здесь могут играть свойства ЛП части комплексов. Так, только при взаимодействии липопротеидов больных ИБС людей, но не липопротеидов плазмы крови здоровых лиц, с компонентами сосудистой стенки удалось получить стойкие комплексы.

Как и всякая аварийная адаптация, пролиферативно-фиброзные механизмы не свободны от побочных эффектов, усугубляющих некоторые аспекты поражений. ЛП иммобилизируются и задерживаются в очаге поражения, вне доступности для дренажных механизмов. Накопление межклеточного вещества соединительной ткани благоприятствует образованию фиброзных бляшек. По данным А. Робера, ЛП и свободные жирные кислоты, связанные с эластином, способствуют разволокнению эластических волокон, оказывают мылоподобный эффект, облегчают разрывы фиброзной крышки. Детергентное действие липидов на эластин и комплексообразование ГАГ и ЛП, приводят к атерокальцинозу. Комплексообразование ГАГ и ЛП, в конечном итоге, ослабляет антигемостатическое действие ГАГ и снижает тромборезистентность сосуда. Доказано, что при наличии атером любого вида артерии менее способны к генерации окиси азота и вазодилататорным ответам, но более склонны к вазоконстрикции. В общем, считается, что комплексообразование ЛП с хондроитинсульфатами, особенно с хондроитинсульфатом В, приводит к формированию крупномолекулярных связанных со склеропротеинами комплексов, трудно выводимых из сосуда. В то же время, комлексообразование ЛП с гепарином и гиалуроновой кислотой дает комплексы с более благоприятными для адаптации сосудистой стенки свойствами.

Все вышеописанные фибропластические реактивные процессы изменяют атерому и фиброатерому и приводят к появлению осложненных поражений (тип V1, по Стэри). К ним относятся кальцификация (атерокальциноз), расщепление или изъязвление бляшки (приводящее к липидной эмболии, наслаивающемуся тромбозу, тромбоэмболии и окклюзии сосудов), разрыв сосудов, новообразованных по периферии атеромы (что ведет к интрамуральному тромбозу, а также кровоизлияниям). Эволюция бляшки в крупнейших артериях может закончиться прорывом в медию и формированием атеросклеротической аневризмы (чаще всею, дистальной части аорты).

События атерогенеза по-своему классифицировали и именовали многие авторы. Дополняя классификацию стадий процесса по Аничкову-Цинзерлингу, и по Стэри, которые рассмотрены выше, в заключение данного раздела с целью напоминания общей динамики развития атеросклеротических поражений приводим и краткую характеристику трех этапов развития атеросклероза, по У Фьюстеру:

I. Стадия эндотелиальных повреждений. Характеризуется утолщением и альтерацией эндотелия, активацией и прилипанием макрофагов, усиленной липопротеидной инфильтрацией интимы.

II. Стадия поражения интимы. Характеризуется активацией тромбоцитов, присутствием ряда цитокинов, миграцией из медии ГМК, пенистой трансформацией интимацитов, их пролиферацией и синтезом элементов межклеточного вещества соединительной ткани, формируется фиброзная капсула.

III. Стадия интимо-медийного поражения. Характеризуется появлением разрывов капсулы, геморрагий, активным неоангиогенезом. Формируется кальциноз, интрамуральный и пристеночный тромбоз, в крупнейших сосудах – аневризмы.

Итак, в современном понимании атеросклероз представляет процесс, который начинается с изменений эндотелия крупных сосудов. Эти изменения вызываются как патологическими ЛП, так и иными факторами. Они приводят к миграции в интиму из крови и медии клеток, которые под влиянием ЛП и местных цитокинов претерпевают пенистую трансформацию, пролиферируют, ведут себя как активные макрофаги и синтезируют компоненты межклеточного вещества. Это приводит к появлению и эволюции атером, изменяющих тромборезистентность сосуда и его ответ на регуляторы кровотока. В конечном счете, развиваются ишемические осложнения.

Справедливости ради надо отметить, что имеются альтернативные теории атерогенеза, возникшие в стороне от материнской инфильтративно-комбинационной концепции и не интегрированные в теорию ответа на повреждение. Тромбогенная теория Рокитанского-Дьюгида к ним не относится, поскольку она вошла в ныне существующие синтетические представления и вполне согласуется с липидными теориями. Это, прежде всего, концепции, основанные на идее о первичности патологической пролиферации гладкомышечных клеток при атеросклерозе.

Моноклональная гипотеза принадлежит американским авторам Э.П. Бендитт и Дж. М. Бендитт. Согласно этим представлениям, атеросклероз – клональный неопластический процесс, который возникает в результате соматической мутации (мутаций) в артериальных гладкомышечных клетках по типу доброкачественных лейомиом. Расселение мутантных клеток с током крови ведет к распространению атеросклероза, по аналогии с метастазированием. В поддержку этой гипотезы говорят факты, свидетельствующие, что во многих (но не во всех!) атеромах пенистые клетки – потомство одной клетки-предшественницы, то есть они моноклональны или олигоклональны. Мутагенами, по мнению основателей теории, могут быть окисленные производные холестерина, экзогенные гетероциклические соединения, особенно, растворимые в липидах, а также вирусы.

Атеромы у экспериментальных животных в аорте получены под воздействием мутагена бензантрацена. Онкогенный вирус куриной болезни Марека, ответственный за возникновение у птиц лимфом и поражений нервной системы, способствует в аорте атеросклеротическим поражениям. Тромбин индуцирует в ГМК экспрессию онкогена c-fos. Впрочем, все эти факты совместимы и с теорией ответа на повреждение.

Из пенистых клеток человеческих атером выделялась м-РНК онкогенного вируса герпеса. Здесь уместно охарактеризовать инфекционные теории атерогенеза. К. Г. Фабрикант интерпретировала некоторые атеросклеротические поражения у животных как результат герпетической инфекции. Помимо подозрений о роли вирусной инфекции в генезе атеросклероза, имеются эпидемиологические и иммунологические данные, позволяющие предполагать, что известную роль в провоцировании атерогенеза могут играть некоторые формы хламидиоза и их поздние иммунопатологические осложнения, поражающие эндотелий. Некоторые инфекционно-иммунопатологические васкулиты, поражающие эндотелий, способствуют атеросклерозу.

К моноклональной гипотезе близка теория очагового моноклонального старения как причины атерогенеза. Известно, что еще И.В. Давыдовский (1969) отождествлял некоторые проявления атеросклероза и возрастные изменения сосудов. Теория клонального старения постулирует, что из-за старения и гибели клеток медии, в которых из них накапливаются соматические мутации, прекращается или ослабевает выработка этим слоем артерий локальных антипролиферативных сигналов, сдерживающих размножение интимацитов. Это и служит толчком к началу атерогенеза.

Г. Селье считал атеросклероз болезнью адаптации (социальной эволюции) и придавал решающее значение в его развитии хроническому стрессу, в частности, вызванному факторами цивилизации. Выше уже было показано, что стрессорная концепция атерогенеза и вполне интегрируется в липидную теорию, а тем более – в концепцию ответа на повреждение.

К. де Дюв был автором лизосомальной теории атеросклероза, отводившей ему место среди других лизосомальных болезней накопления. Наблюдения за больными первичным ксантоматозом Вольмана не вполне подтверждают эту гипотезу. К тому же, накопления липидов в пенистых клетках оказались, по большей части, внелизосомальными, цитоплазматическими.

Атеросклероз – полиэтиологическое заболевание. Однако материалы данного раздела показывают, сколь велика и в его этиологии, и в патогенезе роль нарушений липопротеидного метаболизма.

 

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1. Выберите правильные утверждения. Атеросклероз характеризуется разрастанием соединительной ткани в артериальной стенке (артериосклероз), который может быть следствием следующих наиболее часто встречающихся патологических процессов:

А. Артериокальциноза.

Б. Гиалиноза.

В. Диспротеиноза.

Г. Амилоидоза.

Д. Аллергии.

2. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе нейрогенные влияния на сосуды опосредуются следующими механизмами:

А. Через патологическую доминанту сосудодвигательного центра.

Б. Выбросом вазопрессина.

В. Спазмом сосудов.

Г. Образованием ангиотензина-2.

Д. Выбросом катехоламинов.

3. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе последствия нейрогенных влияний на сосуды связаны со следующими механизмами:

А. Диспротеинозом.

Б. Повышением проницаемости сосудистой стенки.

В. Отложением в сосудистой стенке детрита.

Г. Фанерозом.

Д. Расстройством обменных процессов.

4. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза следует отнести:

А. Наследственно-конституциональные особенности.

Б. Избыточный прем соли.

В. Эндокринные нарушения.

Г. Употребление алкоголя.

Д. Разбалансированное питание.

5. Морфогенез атеросклероза складывается из следующих стадий:

А. Долипидная.

Б. Липосклероз.

В. Липоидоз.

Г. Атерокальциноз.

Д. Атероматоз.

Е. Атероматозная язва.

Выберите правильную последовательность стадий атеросклероза:

1. А, Б, В, Г, Д, Е.

2. А, В, Б, Д, Г, Е.

3. А, Г, Д, Б, В, Е.

6. Выберите правильные утверждения. При атеросклерозе в сердечно-сосудистой системе наблюдаются следующие изменения:

А.. Расстройства в микроциркуляторном русле

Б. Повышение чувствительности сосудов к спастическим влияния.

В. Сужение просвета артериальных сосудов.

Г. Открытие артериовенозных анастомозов.

Д. Склонность к тромбообразованию.

7. Выберите правильные утверждения. Помимо нарушений соотношения липопро­теидов различной плотности в крови, изменения обмена веществ при атеросклерозе свя­зываются со следующими механизмами:

А. Гиперхолестеринемией.

Б. Гипогликемией.

В. Снижением липолитической активности сосудистой стенки.

Г. Снижением активности сывороточной гиалуронидазы.

Д. Гиперфибриногенемией.

8. Выберите правильное утверждение (1). Среди основных теорий развития атероскле­роза наиболее вероятными считаются:

А. Эукинетическая.

Б. Липидная.

В. Эндокринная.

Г. Вирусная.

Д. Нефрогенная.

9. Выберите правильные утверждения. Основными экспериментальными моделями атеросклероза являются следующие:

А. Токсическая.

Б. Алиментарная.

В. Комбинированная (введение холестерина и метилтиоурацила).

Г. Андрогенная.

Д. Эстрогенная.

10. Выберите правильные утверждения. Антиатерогенная активность ненасыщенных жирных кислот связана со следующими механизмами:

А. Ограничение всасывания экзогенного холестерина.

Б. Усиление всасывания экзогенного холестерина.

В. Стимуляция синтеза желчных кислот в печени.

Г. Торможение синтеза желчных кислот в печени.

Д. Усиление синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) в гепатоцитах.

Е. Торможение синтеза ЛПОНП в гепатоцитах.

11. Выберите правильные утверждения. Гиперхолестеринемия встречается при сле­дующих патологических состояниях:

А. Надпеченочная желтуха.

Б. Атеросклероз.

В. Сахарный диабет.

Г. Острый гломерулонефрит.

Д. Липоидный нефроз.

12. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры. Гиперхолестеринемия (А) и гипохолестеринемия (Б) встречаются при следующих заболеваниях:

1. Атеросклероз.

2. Сахарный диабет.

3. Несахарный диабет.

4. Острая постгеморрагическая анемия.

5. Гипертиреоз.

13. Выберите правильные утверждения. При избыточном поступлении экзогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в клетки интимы сосудов наблюдаются следующие изменения:

А. Нарушение синтеза рецепторов для ЛПНП.

Б. Снижение синтеза эндогенного холестерина.

В. Активация синтеза эндогенного холестерина

Д. Ретенция образовавшегося из ЛПНП холестерина в клетках

14. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А - Липопротеиды, обладающие атерогенным действием.

Б - Липопротеиды антиатерогенного действия:

1. Хиломикроны.

2. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП).

3. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

4. Липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

15. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А – Изменения в соотношении фракций липопротеидов, способствующих образованию атеросклеротических бляшек.

Б – Изменения в соотношении фракций липопротеидов, способствующих регрессии атеросклеротических бляшек:

1. Повышение липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

2. Повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

3. Снижение ЛПНП.

4. Снижение ЛПВП.

16. Выберите правильный ответ. Основными переносчиками холестерина в клетки печени являются:

А. Липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП).

Б. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП).

В. Липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Г. Хиломикроны.

17. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза относят:

       А. Гипотензия.

       Б. Гипертензия.

       В. Сахарный диабет.

       Г. Несахарное мочеизнурение.

       Д. Ожирение.

18. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза относят:

А. Гиполипидемия.

Б. Принадлежность к мужскому полу.

В. Наличие в семейном анамнезе случаев раннего атеросклероза.

Г. Голодание.

Д. Возрастной фактор.

19. Выберите правильные утверждения. К факторам риска развития атеросклероза относят:

А. Гипертиреоз.

Б. Гипотиреоз.

В. Употребление алкоголя.

Г. Гиподинамия.

Д. Тяжелый стресс.

20. Выберите правильное утверждение. Нормальное содержание холестерина в крови составляет:

А. 250-300 мг% (6,5-7,8-ммоль/л).

Б. 180-200 мг% (4,7-5,2 ммоль/л)

В. 200-240 мг% (5,2-6,1 ммоль/л)

21. Сгруппируйте по соответствию цифры и буквы. Гиперхолестеринемия (А), и гипохо­лестеринемия (Б) встречаются при следующих патологических процессах:

1. Сахарный диабет.

2. Гипотиреоз.

3. Гипертиреоз.

4. Атеросклероз.

22. Выберите правильные утверждения. Для атеросклероза характерны следующие сосудистые нарушения:

А. Поражение средних и крупных артерий.

Б. Поражение артериол.

В. Снижение степени растяжения сосудов во время систолы.

Г. Увеличение скорости распространения пульсовой волны.

Д. Гипотензия.

23. Выберите правильные утверждения. Причинами развития атеросклероза у больных сахарным диабетом являются:

А. Гликозилирование белков соединительной ткани.

Б. Агаммаглобулинемия.

В. Дислипопротеинемия.

Г. Гипергликемия.

Д. Гипофибриногенемия.

24. Выберите правильные утверждения. В формировании атером принимают участие следующие цитокины:

А. Интерфероны.

Б. Интерлейкин-3.

В. Интерлейкин-1.

Г. Фактор некроза опухоли-α.

Д. Тромбоцитарный фактор роста.

25. Выберите правильное утверждение. Суточная потребность в экзогенном холестерине составляет:

А. 300 мг.

Б. 500 мг.

В. 800 мг

Г. 1000 мг.

Д. 1500 мг.

26. Выберите правильные утверждения. Антиатерогенная активность ненасыщенных жирных кислот обусловлена:

А. Ограничением всасывания пищевого холестерина в тонком кишечнике.

Б. Стимуляцией синтеза желчных кислот в печени.

В. Торможением синтеза желчных кислот в печени.

Г. Торможением синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности в гепатоцитах.

Д. Усилением синтеза и секреции липопротеидов очень низкой плотности в гепатоцитах.

27. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры:

А – Фракции липопротеидов, обладающие атерогенным действием.

Б – Фракции липопротеидов, обладающие антиатерогенным действием.

1. Липопротеиды очень низкой плотности.

2. Липопротеиды низкой плотности.

3. Липопротеиды высокой плотности

28. Сгруппируйте по соответствию буквы и цифры, отражающие выход из сосудистой стенки (А) и отложение в интиме сосуда (Б) холестерина при следующих показателях его содержании в плазме крови

1. 180 мг% (4,7 ммоль/л).

2. 200 мг% (5,2 ммоль/л).

3. 240 мг% (6,1 ммоль/л).

29. Выберите правильное утверждение. Оптимальное соотношение холестерина в составе липопротеидов низкой и высокой плотности (ЛПНП и ЛПВП) в плазме крови равно:

А. 70% ЛПНП.

Б. 30% ЛПНП.

В. 70-80% ЛПВП.

Г. 20-30% ЛПВП.

30. Выберите, какое соотношение фракций липопротеидов в плазме крови способствует образованию атеросклеротических бляшек:

А. Повышение содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Б. Снижение ЛПНП.

В. Повышение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Г. Снижение содержания ЛПВП.

31. Выберите, какие изменения соотношения фракций липопротеидов в плазме крови способствуют регрессии атеросклеротических бляшек:

А. Повышение содержания липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Б. Снижение содержания ЛПНП.

В. Повышение содержания липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).

Г. Снижение содержания ЛПВП.

32. Выберите правильные утверждения. К наиболее значимым «атерогенным» изменениям липидного состава плазмы крови, ведущим к развитию атеросклероза, являются:

А. Гиперхолестеринемия.

Б. Увеличение холестерина в составе ЛПНП, содержащих гликопротеиды апо(В).

В. Снижение содержания ЛПВП, содержащих апоА.

Г. Отсутствие в крови «модифицированных» липопротеидов.

33. Выберите правильные утверждения. Главными экзогенными причинами снижения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови являются:

А. Гиподинамия.

Б. Курение.

В. Генетические факторы.

Г. Прием стероидных препаратов.

34. Выберите правильные утверждения и укажите, что является главными причинами повышения уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в сыворотке крови:

А. Ожирение.

Б. Снижение массы тела.

В. Гиподинамия.

Г. Увеличение физической активности.

Д. Умеренное потребление алкоголя.

35. Выберите правильные утверждения. Курение, являясь фактором риска атеросклероза, вызывает следующие нарушения в сосудистом русле:

А. Снижает уровень липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) в плазме крови.

Б. Повышает уровнь липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

В. Стабилизирует мембраны эндотелия.

Г. Повышает проницаемость мембран эндотелия.

36. Инфекционная теория рассматривает атеросклероз как системную воспалительную реакцию, вызываемую предположительно следующими возбудителями:

А. Пневмококки.

Б. Helicobacter pylori.

В. Хламидии.

Г. Цитомегаловирусы.

Д. Herpes zoster.

37. Выберите правильные утверждения. Чаще всего атеросклеротическим поражениям подвергаются следующие органы:

А. Сердце.

Б. Мозг.

В. Печень.

Г. Железы внутренней секреции.

Д. Почки.

38. Тромбогенная теория атеросклероза считает ведущими факторами в образовании атеросклеротических бляшек нарушение функции эндотелия и тромбоцитов. Выберите верные для данной теории утверждения.

А. Снижение продукции эндотелий-зависимого фактора расслабления артерий.

Б. Уменьшение антитромбогенного потенциала крови.

В. Увеличение антитромбогенного потенциала крови.

Г. Усиление агрегации тромбоцитов.

Д. Ослабление агрегации тромбоцитов.

39. Существует множество теорий атерогенеза. Выберите наиболее правильные ответы (3):

А. Физико-химическая.

Б. Тромбогенная.

В. Воспалительная.

Г. Моноклональная.

Д. Инфильтративно-комбинационная (липидная).

40. Выберите правильные утверждения. Развитию атеросклеротической бляшки способствуют:

А. Турбулентный поток крови.

Б. Ламинарный поток крови.

В. Повреждение сосудистой стенки.

Г. Усиление активности антиоксидантных систем.

Д. Гиперкоагуляция.

41. Выберите правильные утверждения. В возникновении осложнений атеросклероза имеет значение состояние «нестабильности» молодых, или «мягких» атеросклеротических бляшек, предрасположенных к надрыву оболочки. Это приводит к следующим нарушениям:

А. Болевому синдрому по месту разрыва бляшки.

Б. Повышению тромбогенного потенциала крови.

В. Образованию пристеночного тромба.

Г. Нарушению реологических свойств крови в системном кровотоке.

Д. Усугублению нарушений локальной гемодинамики.

42. Выберите правильные утверждения. Разрыву «мягкой» бляшки при атеросклерозе могут способствовать следующие факторы:

А. Гиповолемия.

Б. Увеличение ударного объема.

В. Снижение артериального давления.

Г. Подъем артериального давления.

Д. Воспаление стенки сосуда.

43. Выберите правильные утверждения. Положительный эффект липидкорригирующих методов лечения и профилактики атеросклероза может быть связан со следующими механизмами:

А. Снижение содержания в крови липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Б. Повышение содержания в крови липопротеидов низко плотности (ЛПНП)

В. Усиление антитромбогенного потенциала крови.

Г. Увеличение содержания в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)..

Д. Уменьшение содержания в крови липопротеидов высокой плотности (ЛПВП).