Принципы антибиотикотерапии.

• Идентификация возбудителя инфекционного заболевания. При этом полиэтиологические болезни (сепсис, пневмония, гнойный менингит) могут быть вызваны разными возбудителями, микробиологические методы выделения возбудителя требуют времени, в то время как назначение антимикробного средства не может быть отсрочено. Химиотерапию начинают эмпирически с препарата широкого антимикробного спектра действия.

• Определение чувствительности микроорганизма, выделенного от больного, к химиотерапевтическому средству. Выбор наиболее безопасного и эффективного средства с учетом особенностей макроорганизма, течения заболевания и клинической фармакологии препарата.

• Противомикробную терапию необходимо начинать как можно в более ранние сроки. Микробные клетки находятся в стадии активного роста и наиболее чувствительны к действию препарата. Чем больше число микроорганизмов, тем сложнее борьба с ними. Раннее начало лечения ограничивает возможность распространения инфекции.

• Выбор оптимального пути введения препарата и лекарственной формы. В месте локализации инфекции необходимо создать адекватный уровень препарата с целью обеспечения наибольшего контакта химиотерапевтического средства с возбудителем заболевания. В этой связи введено понятие минимальной ингибирующей (подавляющей) концентрации (МИК, МПК) - показателя чувствительности (устойчивости) микробов к антисептическим или химиотерапевтическим средствам, представляющего собой минимальную концентрацию вещества, подавляющую рост определенного микроорганизма.

• Применение ударных доз в начале лечения. Соблюдение режима дозирования и длительности терапии. Лечение продолжают дозами с учетом тяжести инфекции, массы тела и возраста больных, функции печени и почек, точно соблюдая интервал между введениями. Необходимо, чтобы в местах локализации возбудителя создавалась и постоянно поддерживалась концентрация препарата, достаточная для подавления жизнедеятельности этого возбудителя и предотвращения развития лекарственной устойчивости микроорганизмов.

• Определение оптимальной продолжительности антимикробной терапии. Необходимо доводить курс лечения до конца во избежание рецидива болезни или развития устойчивых штаммов микроорганизмов или перехода ее в хроническое течение.

• Рациональная комбинированная химиотерапия. Сочетанное применение антимикробных средств с разными механизмами действия повышает эффективность лечения и уменьшает вероятность развития устойчивых форм микроорганизмов.

Классификация антибиотиков. Работы Пастера, Мечникова по антибиозу.

I. По химическому строению.

1. β-лактамные:

* Пенициллины

* Цефалоспорины

* Карбапенемы (тиенамицины)

* Монобактамы

2. Макролиды, азалиды

3. Тетрациклины

4. Аминогликозиды

5. Левомицетины

6. Циклические полипептиды

7. Стероидные соединения

8. Линкозамиды

9. Гликопептиды.

II. По характеру действия на микроорганизмы:

1. Бактерицидные (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, полимиксины)

2. Бактериостатические (тетрациклины, макролиды, левомицетины).

III. По механизму действия:

1. Нарушают синтез клеточной стенки бактерий во время митоза (β-лактамные).

2. Нарушают проницаемость цитоплазматической мембраны (полимиксины).

3. Нарушают внутриклеточный синтез белка на уровне рибосом (тетрациклины, ами-ногликозиды, левомицетины, фузидины).

4. Нарушают синтез РНК (угнетают ДНК-зависимую РНК-полимеразу) – рифампи-цины.

5. Нарушают обмен микро- и макроэлементов (Са, Мg) и снижают активность ме-таллозависимых ферментов (тетрациклины).

IV. По спектру антимикробного действия:

1. Широкого спектра: цефалоспорины, аминогликозиды, тетрациклины, левомицети-ны, некоторые современные пенициллины.

2. Действующие на грамположительные микроорганизмы: биосинтетические пени-циллины, макролиды 1-го поколения, линкозамиды.

3. Действующие на грампотрицательные микроорганизмы: монобактамы, полимик-сины.

Антибиоз (anti - против; bios - жизнь) - явление антагонизма между различными видами микробов. Сущность антибиоза заключается в том, что одни виды микроорганизмов подавляют жизнедеятельность других видов с помощью выделяемых ими в окружающую среду специфических веществ - антибиотиков.

Наиболее существенное значение для развития учения об антибиозе имели исследования выдающихся микробиологов Л. Пастера и И. И. Мечникова. Своими работами Л. Пастер показал, что явление антагонизма присуще многим видам микроорганизмов, а И. И. Мечников впервые обосновал возможность подавления гнилостной микрофлоры кишечника у человека с помощью молочнокислых бактерий, указав, таким образом, на возможность использования антибиоза для терапии и профилактики заразных болезней.

Аб группы пенициллина, макролидов и азалидов, аминогликозидов, цефалоспоринов, карбапенемов, тетрациклина, линкозамидов, левомицетина. Пути преодоления устойчивости микроорганизмов. Комбинированные препараты.

Β-ЛАКТАМНЫЕ АБПЕНИЦИЛЛИНЫ

1. БИОСИНТЕТИЧЕСКИЕ

а) короткого действия (назначаются через 4 часа)

* Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли

* Феноксиметилпенициллин (через 6 часов, внутрь)

б)продолжительного действия

* Бензатина бензилпенициллин (бициллины)

* Бензилпенициллин прокаин

2. ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ

а) устойчивые к действию пенициллиназы

* Оксациллин

б) широкого спектра действия

1) аминопенициллины:

* Ампициллин

* Амоксициллин (внутрь, через 8 часов)

2) антисинегнойные пенициллины:

* Карбоксипенициллины – карбенициллин

* Уреидопенициллины – пиперациллин, азлоциллин

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ.

1. Нарушают синтез основного белка клеточной стенки бактерий муреина, так как конкурентно ингибируют транспептидазу.

2. Угнетают эндогенный ингибитор → активируется муреингидролаза, расщепляю-щая муреин.

3. Нарушают синтез адгезина – белка фиксации микроорганизмов к тканям человека.

Действуют бактерицидно.

Спектр действия. Основная часть препаратов (природные пенициллины) имеет уз-кий спектр активности:

1. Грамположительные кокки: пневмококки, стрептококки, стафилококки.

2. Грамотрицательные кокки: гонококки, менингококки.

3. Грамположительные палочки: дифтерии, сибирской язвы.

4. Спирохеты: бледная трепонема.

5. Анаэробы: клостридии, вызывающие газовую гангрену, столбняк.

Аминопенициллины + H. pylori, грамотрицательные бактерии (сальмонеллы, шигел-лы, кишечная палочка).

Антисинегнойные пенициллины – синегнойная палочка.

Побочные эффекты:

1. Аллергические реакции.

2. Диспепсические расстройства (пероральные препараты, особенно, ампициллин).

3. Раздражающее действие.

4. Дисбактериоз при использовании препаратов широкого спектра действия.

5. Нарушение кроветворения при использовании антисинегнойных пенициллинов.

6. Воспаление слизистой оболочки языка и ротовой полости.

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

КЛАССИФИКАЦИЯ

1. 1-го поколения: цефазолин (кефзол), цефалоридин, цефалексин (внутрь).

2. 2-го поколения: цефуроксим (кетоцеф), цефокситин, цефаклор (внутрь).

3. 3-го поколения: цефотаксим (клафоран), цефтриаксон (лонгацеф), цефиксим (внутрь).

4. 4-го поколения: цефипим (максипин), цефпиром (кейтен).

Механизм действия: сходен с пенициллинами.

Имеют бактерицидный характер действия.

Цефалоспорины – препараты основного ряда, так как обладают высокой эффектив-ностью и низкой токсичностью.

Спектр действия зависит от поколения: в ряду от 1-го ко 2-му поколению характер-на тенденция расширения спектра и повышения уровня антимикробной активности в от-ношении грамотрицательных бактерий при некотором снижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов. Так, цефалоспорины 1-го поколения эффективны в отношении грамположительных кокков (особенно, стафилококков), некоторых грамотри-цательных (эшерихии, клебсиеллы, протей), как аминопенициллины. Препараты 4-го по-коления обладают широким спектром действия в отношении грамположительных и гра-мотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы.

Все цефалоспорины легко проходят через плаценту, многие препараты 3-го и 4-го поколения проникают в ткани мозга.

Побочное действие: аллергические реакции, раздражающее действие, дисбактериоз, нефротоксическое действие (особенно при применении препаратов 1-го поколения), осо-бенно у новорожденных, так как замедляется почечная экскреция препаратов. У детей до 1 года возможно развитие ятрогенной ядерной желтухи.

КАРБАПЕНЕМЫ

I поколения: имипенем (разрушается почечной дегидропептидазой, образуя нефро-токсичный метаболит, поэтому комбинируется с циластатитином – тиенам, примаксин.

II поколения: меропенем (меронем).

Механизм действия – как у пенициллинов.

Действуют бактерицидно. Особенности: значительно лучше и быстрее проникают в микробную клетку. Обладают выраженным постантибиотическим эффектом, который длится 7-10 часов. Карбапенемы способны подавлять выработку и освобождение эндоток-синов грамотрицательной флорой.

Спектр действия – ультраширокий, самый большой среди всех противоинфекцион-ных препаратов.

Вторичная резистентность развивается редко и медленно. Не разрушаются β-лактамазами, но индуцируют выработку β-лактамаз ко всем другим β-лактамным АБ, по-этому являются АБ резерва.

Вводятся только парентерально: болюсно или инфузионно (капельно) 3-4 раза в сут-ки.

Побочные эффекты: обладают большой ШТД, являются малотоксичными препара-тами. Раздражающее действие, аллергические реакции, нефротоксичность (имипенем). У детей с нарушениями функции почек и заболеваниями ЦНС тиенам или примаксин могут вызвать тремор, судороги, энцефалопатию.

МОНОБАКТАМЫ

Азтреонам.

Механизм действия как у пенициллинов. Действуют бактерицидно.

Имеют узкий спектр действия, который включает грамотрицательную флору (гоно-кокки, менингококки, кишечная, синегнойная палочки, сальмонеллы и др.).

Вводится только парентерально 3-4 раза в сутки. Детям до 4-х недель жизни – 2 раза в сутки.

Применяются при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрицательными, в том чис-ле и полирезистентными МО.

Побочные эффекты (малотоксичны): аллергии, нарушают свёртываемость крови (снижают протромбиновый индекс), оказывают раздражающее действие, гепатит

МАКРОЛИДЫ

1. 1-го поколения (биологические): эритромицин, спирамицин, джозамицин

2. 2-го поколения (полусинтетические): кларитромицин, рокситромицин, мидека-мицин (макропен)

3. 3-го поколения (азалиды): азитромицин (сумамед).

Механизм действия: угнетают фермент пептидтранслоказу и ингибируют синтез белка на уровне 50S- субъединицы рибосом.

Действуют бактериостатически, на чувствительные МО (стафилококки, стрепто-кокки, пневмококки, хламидии) – бактерицидно.

Спектр действия:

I поколения – несколько шире, чем у пенициллинов (грамположительные и грамот-рицательные кокки, палочки дифтерии, риккетсии, хламидии, микоплазмы).

II и III поколения – постепенно расширяется (+H. Pylori и токсоплазмы) и становится широким.

Назначаются внутрь, редко в/в – эритромицина фосфат. Эритромицин кислотноне-устойчив, лучше вводить в кислотоустойчивых капсулах или таблетках со специальным покрытием. Эритромицин вводится через 6 часов, препараты II поколения – через 8-12 ча-сов, III поколения – 1 раз в сутки.

Макролиды – тканевые антибиотики, они хорошо проникают в ткани и в клетки, по-этому эффективны при внутриклеточных инфекциях (вызванных легионеллами, хламиди-ями, микоплазмами и др.)

Показания к применению:

1. К препаратам быстро формируется резистентность, поэтому считаются АБ резер-ва в лечении гнойной инфекции: нетяжелых форм бронхитов, отитов, синуситов, тонзил-литов.

2. Основные АБ в лечении хламидиоза и риккетсиоза.

3. Коклюш и дифтерия.

4. Пневмонии:

· Хламидиальная пневмония новорожденных

· Микоплазменная пневмония

· Болезнь легионеров

5. Заболевания печени и желчевыводящих путей.

6. Кларитромицин – при язвенной болезни.

Побочные эффекты: диспепсия, холестатическая желтуха, аллергии (редко), раз-дражающее действие.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

1. Естественные (природные): окситетрациклин, тетрациклин.

2. Полусинтетические: метациклин (рондомицин), доксициклин (вибрамицин), ми-ноциклин (миноцин).

Механизм действия:

1). Нарушают синтез белка на уровне 30 S-субъединицы рибосом.

2). Связывают металлы (магний, кальций, железо, цинк), образуя хелатные комплек-сы, и ингибируют металлозависимые ферменты.

Действуют бактериостатически.

Спектр действия: широкий. Активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, спирохет, риккетсий, хламидий, возбудителей особо-опасных инфекций: возбудителей чумы, холеры, туляремии, некоторых простейших.

Однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность (стафилококки, энтерококки, коринебактерии, протей).

Тетрациклины назначаются внутрь, местно, в/м, доксициклин – в/в.

Хорошо проникают внутрь клеток, в различные ткани и жидкости (желчь, легкие, костную ткань, зубы). Тетрациклины назначают через 6 часов, метациклин – через 12 ча-сов, доксициклин – 1 (2) раза в сутки.

Показания к применению:

1. Особо опасные инфекции (холера, чума, сибирская язва, туляремия).

2. Риккетсиозы (сыпной тиф).

3. Остеомиелиты.

4. Хламидиоз.

5. Инфекции глаз, кожи, мягких тканей.

6. Инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, урогенитальная инфекция (си-филис).

7. Бациллярная и амебная дизентерия.

Побочные эффекты: очень токсичные АБ, не назначаются детям до 8 лет, беремен-ным и кормящим женщинам.

1. Гепатотоксичекое действие.

2. Нарушают развитие костей и зубов.

3. Аллергии и раздражающее действие.

4. Дисбактериоз с кандидомикозом, суперинфекция.

5. Тератогенное действие.

6. Антианаболическое действие – нарушают синтез белка (вызывают гипотрофии, снижают резистентность к инфекциям).

7. Нарушают нервно-мышечную передачу.

8. Повреждают быстроделящиеся клетки, вызывают дерматиты и фотосенсибилиза-цию.

ЛЕВОМИЦЕТИНЫ.

* Левомицетин (хлорамфеникол)

* Синтомицин – синтетический рацемат левомицетина.

Механизм действия: ингибирует синтез белка на уровне 50 S –субъединицы рибо-сом.

Действует бактериостатически (на высокочувствительные микроорганизмы (гемо-фильная палочка, пневмококки, некоторые штаммы менингококков) – бактерицидно).

Обладает широким спектром действия, включающим многие грамположительные и грамотрицательные бактерии (сальмонеллы, шигеллы, возбудители дифтерии, кишечная палочка, пиогенные стрептококки); анаэробные МО (клостридии); холерный вибрион, риккетсии, хламидии, микоплазмы.

Хорошо всасывается из ЖКТ. Хорошо проникает из плазмы крови во все ткани и жидкости, проходит через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко.

Вводится через 6 часов. Т1/2 у взрослых – 2-3,5 ч., у детей – до 6,5 ч., у новорожден-ных – до 24 часов и более.

Показания к применению:

1. Бактериальный менингит, абсцесс мозга.

2. Системный сальмонеллез.

3. Брюшной тиф, дизентерия, туляремия.

4. Риккетсиозы.

5. Внутриглазная инфекция (в т.ч. трахома)

6. Гнойные инфекции кожи, ожоги.

Побочные эффекты. Левомицетины – АБ резерва, так как очень токсичны, имеют малую ШТД.

1). У новорожденных, особенно, недоношенных и детей первых 2-3 месяцев жизни обезвреживание антибиотика происходит медленно, при передозировке может возникнуть серый синдром (рвота, понос, гипотермия, ацидоз, цианоз, остановка сердца и дыхания). Высокий процент летальности (40% при отсутствии помощи).

Детям до 3-х лет левомицетин назначают только по особым показаниям и лишь в очень тяжелых случаях.

2). Миелотоксическое действие: угнетение кроветворения ® анемия, лейкопении, тромбоцитопении.

3). Раздражающее действие, аллергии.

4) Гепатотоксическое действие (ингибирует синтез микросомальных ферментов пе-чени).

5). Суперинфекция.

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

I поколения – стрептомицин, мономицин, неомицин, канамицин

II поколения – гентамицин, тобрамицин, нетилмицин

III поколения – амикацин

Механизм действия:

1. Нарушают синтез белка на уровне 30 S-субъединицы и 50 S-субъединицы рибосом.

2. Нарушают структуру и функцию цитоплазматической мембраны.

Действуют бактерицидно.

Имеют широкий спектр действия (с преимущественным влиянием на грамотрица-тельную флору): грамотрицательные (эшерихии, клебсиеллы, сальмонеллы, протей), в том числе резистентные; грамположительные кокки (стафилококки). Не действуют на анаэ-робные бактерии, спирохеты и простейших.

Стрептомицин и канамицин – микобактерии туберкулеза.

Мономицин – дизентерийная амеба, трихомонады.

Все АГ плохо всасываются из ЖКТ, вводятся в/м и в/в через 8 часов. Хорошо прони-кают через плаценту, в ткани внутреннего уха и коркового слоя почек.

У детей 1-го года жизни элиминация задерживается, поэтому им препарат вводят 1-2 раза в сутки и только при тяжелых инфекциях.

Вторичная резистентность у бактерий развивается быстро и связана с выработкой ферментов. Назначают короткими курсами по 5-7 дней.

Показания к применению:

1. Осложненные инфекции мочевыводящих путей.

2. Осложненные внутрибрюшные инфекции (перитонит, абсцесс).

3. Осложненные инфекции респираторного тракта (сочетают в/м инъекции с введе-нием в виде аэрозоля).

4. Сепсис.

5. Инфекционный эндокардит.

6. Остеомиелиты.

7. Санация ЖКТ.

8. Специфическая терапия (туляремия, туберкулез).

9. Раневые, ожоговые инфекции, в глазной практике (блефарит, конъюнктивит, ке-ратит).

Побочные эффекты (токсичные препараты с малой ШТД):

1). Ототоксичность и вестибулярные расстройства. Стрептомицин и гентамицин вы-зывают вестибулярные нарушения, другие – необратимую глухоту, а у детей до 2-х лет – глухонемоту.

2). Нефротоксичность.

3). Нервно-мышечная блокада – слабость дыхательных мышц и паралич дыхания (снижается синтез АХ и чувствительность Н-ХР). Особенно у недоношенных новорож-денных.

4). Аллергии и раздражающее действие.

5). Тератогенное действие: нефротоксичность, необратимая двухсторонняя врожден-ная глухота у детей, поэтому у беременных применяются только по жизненным показани-ям.

6) Снижают процессы всасывания из ЖКТ.

По строению похож спектиномицин (при неосложненной гонорее излечивается по-сле одной в/м инъекции).

ЛИНКОЗАМИДЫ

* Линкомицин – природный

* Клиндамицин – полусинтетический.

Механизм действия: ингибируют синтез белка на уровне 50 S-субъединицы рибо-сом.

Действуют бактериостатически.

Спектр действия – грамположительные бактерии (стафилококки, стрептококки, пневмококки), неспорообразующие анаэробы.

Вводятся в/м, в/в и внутрь 3-4 раза в день, детям от 1-го месяца – 2-3 раза в сутки. Хорошо проникают в костную ткань и суставы.

Применение (АБ резерва):

1. Инфекции, вызванные устойчивыми грамположительными кокками при непере-носимости других АБ.

2. Гинекологическая инфекция.

3. Сепсис.

4. остеомиелиты.

5. Инфекции нижних дыхательных путей.

6. Инфекции мягких тканей и кожи, костей и суставов.

Побочные эффекты: раздражающее действие, аллергические реакции, гепатоток-сичность и нефротоксичность, псевдомембранозный колит (развиваются спастические бо-ли в животе, диарея, кровавый стул в результате развития клостридий, выделяющих энте-ротоксины). При быстром в/в введении – нервно-мышечная блокада с угнетением дыха-ния и коллапсом. У новорожденных клиндамицин может вызвать синдром фатальной ас-фиксии.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ (ПОЛИМИКСИНЫ)

Полимиксины М, В, Е.

Механизм действия: нарушают структуру и функции цитоплазматической мембра-ны бактерий. Действуют как на делящиеся, так и находящиеся в состоянии покоя МО.

Действуют бактерицидно.

Спектр действия – узкий: активны в отношении грамотрицательных бактерий: эшерихии коли, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, синегнойные и гемофильные палоч-ки.

Не всасываются в ЖКТ (при инфекциях всасывание увеличивается), а также при местном применении. Плохо проникают внутрь клеток, через тканевые барьеры.

Полимиксины В и Е вводят в/м, в/в, эндолюмбально. Полимиксин М – внутрь и местно.

Применение:

1. Кишечные инфекции (дизентерия, холера, сальмонеллез).

2. Синегнойные инфекции при их устойчивости к другим АБ (пневмонии, сепсис, эндокардит).

3. Тяжелые грамотрицательные инфекции, вызванные множественно-устойчивыми госпитальными штаммами.

4. раневая инфекция, ожоги, гнойные отиты, конъюнктивиты (назначают местно).

Побочные эффекты: при приеме внутрь или местно возникают редко. При паренте-ральном применении высокотоксичны:

1). Нейротоксичность: нервно-мышечные блокады, нейропатии, нарушения зрения, речи, слуха.

2). Нефротоксичность.

3). Раздражающее действие.

Детям до 12 лет назначаются только по жизненным показаниям курсом 5-7 дней.

Основные пути преодоления устойчивости микроорганизмов к антибиотикам, снижающей эффективность лечения, следующие:

• изыскание и внедрение в практику новых антибиотиков, а также получение производных известных антибиотиков;
• применение для лечения не одного, а одновременно нескольких антибиотиков с различным механизмом действия; в этих случаях одновременно подавляются разные процессы обмена веществ микробной клетки, что ведет к быстрой ее гибели и в значительной степени затрудняет развитие устойчивости у микроорганизмов; применение комбинации антибиотиков с другими химиотерапевтическими препаратами. Например, сочетание стрептомицина с парааминосалициловой кислотой (ПАСК) и фтивазидом резко повышает эффективность лечения туберкулеза;
• подавление действия ферментов, разрушающих антибиотики (например, действие пенициллиназы можно подавить кристаллвиолетом);
• освобождение устойчивых бактерий от факторов множественной лекарственной устойчивости (R-факторов), для чего можно использовать некоторые красители.

 КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

* Комбинирование препаратов различных пенициллинов – ампиокс

* Комбинирование с ингибиторами β-лактамаз:

→ с клавулановой кислотой – амоксиклав (аугментин)

→ с сульбактамом – уназин

→ с тазобактамом – тазоцин (пиперациллин)