Нанотехнологии в адресной доставке лекарств

 В настоящее время ведутся активные работы по адресной доставке лекарств, которые будут точно попадать в цель (клетки-мишени), не повреждая других органов.

Обусловлено это тем, что, несмотря на широкий арсенал лекарств, применяемых в медицине, проблемой остается их адресная доставка с целью повышения эффективности лечения. Обычно, лекарственная субстанция после адсорбции распределяется по тканям организма относительно равномерно. В частности противоопухолевые препараты не только подавляют деление трансформированных клеток, но и активно делящихся нетрансформированных (здоровых) клеток. С этим связаны побочные эффекты многих цитостатиков.

Сильные побочные эффекты противоопухолевых лекарственных средств делают терапию малоэффективной. При этом качество жизни пациента не только не улучшается, но в некоторых случаях снижается. С внедрением новых подходов для решения проблемы адресной доставки лекарств позволит значительно улучшить не только качество жизни пациентов за счет снижения побочных эффектов, но повысить избирательность, следовательно, и эффективность лечения. Используют различные способы загрузки лекарственных молекул для адресной доставки, например, капсулирование и конъюгирование. Адресная доставка лекарств, например,  при противоопухолевой терапии позволит разрешить несколько проблем:

- защитить лекарства от деградации и нежелательных взаимодействий с

биологическими молекулами;

- увеличить селективную абсорбцию лекарств опухолевыми клетками;

- обеспечить контроль за фармакокинетикой;

- увеличить биодоступность лекарств внутрь опухолевых клеток.

В общем случае механизм адресной доставки лекарственных препаратов в клетки-мишени заключается в следующем:

К наноносителям прикрепляют каким либо образом наночастицы (молекулы), несущие определенные свойства, например, несущие

-терапевтический материал,  

- диагностическую метку,

- отвечающие за адресную доставку,

- отвечающие за гидрофильность (водорастворимость)

- и т.д.

 Эти наночастицы (молекулы), несущие определенные свойства и прикрепляющиеся к другим частицам часто в нанобиомедицине называют лигандами (от латинского ligo –связываю), а искусственно синтезированные гибридные наночастицы (молекулы), в которых соединены частицы (молекулы) с разными свойствами, называют коньюгатами.

В качестве наноносителей в биомедицине в настоящее время используются (наряду с другими носителями):

- липосомы;

- дендримеры;

- углеродные нанотрубки (УНТ);

- фуллерены;

- модифицированные вирусы и вирусоподобные частицы (ВЧ);

- нановолокна

Краткая информация об этих носителях:

 

Липосомы

Липосомы – сферические полые частицы, стенки которых построены из двойного фосфолипидного слоя (бислоя), одного или нескольких (рис. 1)

 

(фосфолипиды состоят их полярной "головки" и двух неполярных "хвостов", головка у них гидрофильна, а хвосты гидрофобны)

 

                

 

Рис. 1 Двойной фосфолипидный слой и однослойная липосома

 

Активное вещество (например, терапевтический материал) может располагаться в ядре липосомы (водорастворимые вещества) либо в ее липидной оболочке (жирорастворимые вещества), либо между стенками (у многослойных липосом). Размеры липосом могут быть очень вариабельными, от 20 нм до 10-50 мкм (у многослойных липосом, состоящих из десятков и сотен бислоев).

Обычно липосомы классифицируют на три группы: однослойные малые, однослойные большие и многослойные. Кроме того, в зависимости от состава и пути попадания в клетку липосомы могут быть разделены на пять классов: 1) стандартные липосомы, 2) липосомы, чувствительные к рН, 3) катионные липосомы, 4) липосомы с иммунными свойствами, 5) длительно циркулирующие липосомы.

Способ получения липосом – самосборка в смеси фосфолипидов с водой.

 

 

 

Дендримеры

Дендримеры (от греч. «dendron» - дерево) - трёхмерные сверхразветлённые глобулярные макромолекулы, обладающие регулярной структурой (рис. 2):

 

      

 

Рис. 2 Строение дендримера (верхний рисунок) и его структура (нижний рисунок)

 

В структуре дендримера можно выделить ядро, ветви и концевые группы. Последние во многом определяют растворимость и химические свойства дендримеров. Структуру дендритных молекул можно условно разделить на сферические слои, проходящие через равноудалённые от центра точки ветвления дендримера.

Центр или ядро дендримера имеет нулевую точку ветвления и обозначается G0 (нулевое поколение). Внешний слой заканчивается поверхностными, или терминальными, функциональными группами. Число терминальных групп возрастает в геометрической прогрессии при увеличении генерации, и ограничено, в свою очередь, площадью поверхности дендримера, которая имеет квадратичную зависимость от радиуса.

Большинство дендримеров являются аморфными веществами и обладают эластичностью, способностью набухать, изменять свои размеры в зависимости от значения pH раствора и природы растворителя. Химические и физические свойства дендримеров определяются их структурой и концевыми группами, они же

Дендримеры содержат в своем составе многочисленные полости, которые

могут использоваться как наноконтейнеры для лекарственных препаратов.

Определенная последовательность химических реакций в ходе синтеза дендримеров (из органических и неорганических полимеров) обеспечивает формирование макромолекулярного комплекса с заданными свойствами. Такие уникальные свойства дендримеров, как высокая степень ветвления, глобулярная форма и легкость функционализации поверхности, делают эти соединения перспективными носителями лекарственных препаратов.

Простейшим способом получения коньюгатов лекарств (и других лигандов) с дендримерами является их присоединение к поверхности дендримера.

Установлено, что дендримеры могут служить носителями как гидрофильных, так и гидрофобных лекарственных молекул, причем высвобождение лекарственных средств является контролируемым.   

  Типичные размеры дендримеров: 1-100 нм.

 

Синтез дендримеров осуществляют двумя основными методами:

1. Дивергентный метод (дерево "произрастает" от центрального ядра);

2. Конвергентный метод синтеза представляет собой синтез отдельных фрагментов дендримера (дендронов) на основе дивергентного метода в обратном порядке с последующим присоединением их к центру или другому дендримеру.

 

Углеродные нанотрубки (УНТ)

 

Трубки, диаметр которых составляет от нескольких нанометров до сотен нанометров часто называют нанотрубками.

 

  Углеродные нанотрубки(УНТ)- протяжённые цилиндрические структуры диаметром от 1- 100 нанометров и длиной до нескольких сантиметров, состоящие из одной или

нескольких свёрнутых в трубку гексагональных графитовых плоскостей

(рис.3,4):

Рис 3. Одностенная углеродная нанотрубка

Рис. 4 Многостенная углеродная нанотрубка

 

Для синтеза УНТ чаще всего используют три метода:

- химическое парофазное осаждение;

- электрическаю дугу;

- лазерную абляцию

Синтезированные УНТ имеют значительное количество примесей (частиц металлического катализатора и аморфного углерода), поэтому они нуждаются перед использованием в очистке.

Лазерная абляция (кусок графита вместе металлическим катализатором подвергают выпариванию под действием лазерного излучения в инертной атмосфере газообразного гелия или аргона) является способом получения наиболее чистых углеродных нанотрубок.

УНТ обладают уникальными электрическими, механическими, термическими и оптическими свойствами. Они нашли применение во множестве областей: материаловедении, электронике, энергетике, медицине и др..

  

В биомедицине, при использовании углеродных нанотрубок в качестве наноносителей при адресной доставке лекарств лиганды, обладающие терапевтическими свойствами (а также лиганды, отвечающие за адресную доставку или несущие диагностические метки) присоединяются к поверхности УНТ, к ее концам, помещаются внутрь УНТ или же между стенками (при использовании многостенных УНТ).

Важно: неочищенные УНТ токсичны!

УНТ гидрофобны (не растворимы в воде), поэтому, при применении их в биомедицине, предварительно модифицируют, присоединяя к ним гидрофильные лиганды.

 

Фуллерены

 

Фуллере́ны — молекулярные соединения, представляющие собой выпуклые замкнутые

многогранники, составленные из чётного числа трёхкоординированных атомов

углерода (рис. 5):

Рис. 5 Фуллерен С60 (наиболее распространненый)

 

По форме фуллерены напоминают футбольный мяч, диаметром в несколько нанометров.

Фуллерены, как и УНТ, обладают уникальными физико-химическими свойствами и так же, как и УНТ, нашли широкое применение во многих областях.

В биомедицине они писпользуются как для терапевтических целей (это сильные антиоксиданты), так и в качестве наноносителей для адресной доставки лекарств.

Фуллерены гидрофобны, поэтому требуется их модификация путем присоединения к ним гидрофильных лигандов.

Терапевтические агенты могут при адресной доставке могут присоединятся к поверхности фуллерена, а также помещаться внутрь его.

 

 

Продолжение курса: