Эмбриотоксическое действие повреждающих факторов характерно для первого критического периода, тератогенное - для второго.

В период имплантации зародыш либо погибает (при повреждении многих бластомеров), либо дальнейший эмбриональный цикл не нарушается (при сохранности большого числа бластомеров, способных к полипотентному развитию).

При поражении зародыша в период плацентации и органогенеза характерно возникновение уродств.

• При этом пороки развития образуются в тех органах, которые в момент действия повреждающих агентов находились в процессе активной дифференцировки и развития.

• У различных органов эти периоды не совпадают во времени, поэтому при кратковременном действии тератогенного фактора формируются отдельные аномалии развития, при длительном - множественные.

Согласно учению о двух критических периодах эмбриогенеза для снижения частоты гибели зародышей и ВПР необходимо охранять организм женщины от неблагоприятных воздействий окружающей среды именно в первые 3-8 нед беременности. Хотя дальнейшие исследования доказали, что по отношению к ряду повреждающих агентов эмбрион и плод человека обладают высокой чувствительностью и после завершения плацентации и активного органогенеза.

К критическим периодам фетального развития относят 15-20-ю недели беременности (усиленный рост головного мозга) и 20-24-ю недели (формирование основных функциональных систем организма).

 

Оплодотворение, развитие плодного яйца

Беременность наступает в результате оплодотворения - слияния зрелых мужской (сперматозоид) и женской (яйцеклетка) половых клеток.

Оплодотворение возможно как естественным путем (при половом акте), так и in vitro - ЭКО.

1. Сперматогенез в извитых семенных канальцах мужских гонад, к периоду половой зрелости образующиеся сперматозоиды способны к оплодотворению. Полному созреванию предшествует редукционное деление, в результате которого в ядре сперматозоида содержится гаплоидный набор хромосом.

Пол будущего ребенк а зависит от того, носителем какой половой хромосомы является сперматозоид, оплодотворивший яйцеклетку.

• Яйцеклетка всегда содержит Х-хромосому. Слияние с яйцеклеткой сперматозоида, содержащего Х-хромосому, дает начало эмбриону женского пола.

• При оплодотворении сперматозоидом, имеющим Y-хромосому, возникает эмбрион мужского пола.

2. При половом сношении во влагалище женщины изливается в среднем около 3-5 мл спермы, в которой содержится 300-500 млн сперматозоидов. Часть сперматозоидов, в том числе и неполноценных, остается во влагалище и подвергается фагоцитозу. Этому во многом способствует кислая среда влагалища, которая неблагоприятна для жизнедеятельности сперматозоидов.

Вместе со сперматозоидами во влагалище попадают и другие составные части спермы. Особая роль принадлежит простагландинам. Под их влиянием усиливается сократительная активность матки и маточных труб, что очень важно для нормального транспорта гамет.

3. Из влагалища сохранившие способность к оплодотворению сперматозоиды поступают в цервикальную слиз ь, которая во время полового акта выделяется из цервикального канала. Слабощелочная реакция цервикальной слизи способствует повышению двигательной активности сперматозоидов.

4. Сперматозоиды продвигаются по мицелиям слизи по направлению к матке. Турбулентные движения сперматозоидов наиболее выражены в пристеночных областях шейки матки. Часть сперматозоидов на некоторое время может депонироваться в криптах шейки матки, создавая своеобразный резерв.

5. В верхних отделах половых путей женщины начинается капацитация спермы - из головки сперматозоида удаляются гликопротеиновый покров и белки цитоплазмы. Помимо этого, капацитация выражается в изменениях движений хвостовых частей сперматозоидов (сверхактивная подвижность). Капацити-рованные сперматозоиды приобретают повышенную способность пенетрировать ткани, что имеет решающее значение для оплодотворения яйцеклетки.

Транспорт сперматозоидов в матку, а затем и в маточные трубы - обеспечивается сокращениями гладкой мускулатуры матки и током жидкости в просвете маточной трубы, которые находятся под сложным гормональным воздействием эстрогенов, андрогенов, окситоцина, простагландинов. Большое значение в транспорте сперматозоидов имеет их собственная высокая двигательная активность.

В благоприятных условиях (при высоком содержании эстрогенов в организме женщины) оплодотворяющая способность сперматозоидов в цервикальной слизи сохраняется до 2 сут после эякуляции во влагалище.

Развитие яйцеклетки (оогенез) связано с ростом и развитием первичных фолликулов, находящихся в корковом слое яичников.

В каждом менструальном цикле у женщины обычно созревает одна яйцеклетка. К моменту овуляции зрелая яйцеклетка состоит из ядра, цитоплазмы, окружена блестящей оболочкой (zona pellucida) и клетками лучистого венца (corona radiata), представляющего собой остатки гранулезных клеток фолликула. Женская половая клетка, как и мужская, обладает антигенными свойствами. Особенно богата различными антигенами ее блестящая оболочка.

6. После разрыва фолликула (овуляции) яйцеклетка попадает в полость маточной трубы. Этому способствуют ее захват фимбриями маточной трубы со стороны яичника, в котором произошла овуляция, а также направление тока фолликулярной жидкости при разрыве фолликула. Этим факторам принадлежит очень важная роль в первоначальном транспорте яйцеклетки, которая лишена самостоятельной подвижности.

7. Транспорт яйцеклетки к матке по маточной трубе находится под воздействием прогестерона и эстрогенов - гормонов желтого тела (новой эндокринной железы, образовавшейся на месте лопнувшего фолликула). При относительно низком содержании прогестерона и более высокой концентрации эстрогенов (непосредственно после овуляции) повышается тонус ампу-лярно-перешеечного отдела трубы. В результате яйцеклетка задерживается в ампулярном отделе, где окружается большим количеством сперматозоидов, которые начинают пенетрировать в клетки лучистого венца. Процесс пенетрации обусловлен ферментами, которые содержатся как в головке сперматозоида, так и в трубной жидкости.

Оплодотворение

Способность яйцеклетки к оплодотворению сохраняется в среднем 24 ч.

Оплодотворение - в ампулярном отделе маточной трубы. После слияния сперматозоида и яйцеклетки возникает зигота. Ядро оплодотворенной яйцеклетки (зиготы) содержит диплоидный набор хромосом (46). Таким образом, новый организм становится носителем генетической информации обоих родителей.

Сразу же после слияния яйцеклетки с одним из сперматозоидов zona pelluci-da становится непроницаемой для других сперматозоидов (блок полиспермии).

Особенности морфогенеза и типичные реакции эмбриона/плода на воздействие окружающих факторов внешней среды позволяют разделить внутриутробное развитие на

• преимплантационный период (до внедрения бластоцисты в эндометрий),

• имплантацию,

• плацентацию и органогенез (до 12-й недели),

• плодовый период (после 12-й недели беременности).

Преимплантационный период

Преимплантационный период - с момента оплодотворения яйцеклетки до внедрения бластоцисты в децидуальную оболочку матки (5-6-й день после оплодотворения). В течение этого периода оплодотворенная яйцеклетка последовательно проходит стадии морулы и бластоцисты.

После оплодотворения (через 24 ч) начинается дробление оплодотворенной яйцеклетки - серия митотических делений, результатом которых становится увеличение числа клеток (бластомеров). Первоначально дробление имеет синхронный характер: 2, 4, 8 бластомеров и т.д.

К 96 ч от момента слияния ядра сперматозоида с ядром яйцеклетки з ародыш состоит из 16-32 бластомеров (стадия морулы)

Поскольку дробящаяся зигота не обладает самостоятельной подвижностью, ее транспорт из ампулярного конца маточной трубы в матку определяется взаимодействием сократительной активности маточной трубы (основной фактор), движениями цилиарного эпителия эндосальпинкса и током фолликулярной жидкости. Своевременный транспорт зиготы в полость матки обеспечивается определенным соотношением концентрации прогестерона и эстрогенов в крови матери. Под влиянием нарастающей концентрации прогестерона, вырабатываемого желтым телом, происходит расслабление труб-но-маточного соединения и оплодотворенная яйцеклетка из маточной трубы попадает в полость матки.

Через 4 сут после оплодотворения зигота на стадии морулы попадает в матку.

Имплантация плодного яйца

Как только морула попадает в матку, в ней появляется полость и образуется бластоциста (2-я неделя внутриутробного развития)

На стадии бластоцисты бластомеры меняются:

• Более крупные бластомеры образуют эмбриобласт, из которого в дальнейшем развивается эмбрион.

• Часть более мелких и располагающихся по периферии плодного яйца бластомеров образует питательную оболочку - трофобласт.

В полости матки бластоциста приближается к месту имплантации.

• К этому моменту эндометрий превращается в децидуальную оболочку, обеспечивающую условия, необходимые для жизнедеятельности зародыша.

• К моменту имплантации слизистая матки находится в секреторной фазе: железы заполнены секретом, клетки стромы содержат большое количество гликогена, липидов, нейтральных мукополисахаридов, солей и микроэлементов, ферментов и их ингибиторов, иммуноглобулинов и других биологически активных соединений.

В месте имплантации бластоцисты отмечаются расширение кровеносных сосудов и образование синусоидов - расширенные капилляры и венулы, - образуется окно имплантации (6-7-й день после овуляции).

Трансформация слизистой матки и созревание бластоцисты должны быть синхронными. В противном случае имплантация не произойдет или беременность прервется на ранних стадиях.

Процесс имплантации связан в первую очередь с гормонами (эстрогенами, прогестероном), которые через специфические стероидные рецепторы в эндометрии оказывают выраженное воздействие на секреторные преобразования слизистой оболочки матки и процессы ее децидуализации.

Помимо имплантации, децидуальной оболочке принадлежит важная роль в развитии эмбриона/плода. Децидуальная оболочка выполняет трофическую и защитную функции. Децидуальная ткань лизирует микроорганизмы и инакти-вирует их токсины, принимает участие в синтезе углеводов, липидов и белков. В ней происходит синтез пролактина и простагландинов.

В соответствии с локализацией плодного яйца в децидуальной оболочке различают три части:

• выстилающую полость матки (decidua parietalis);

• покрывающую плодное яйцо со стороны полости матки (decidua capsu-laris);

• расположенную между плодным яйцом и стенкой матки (decidua basalis).

В дальнейшем наступают период плацентации и органогенеза (до 12-й недели беременности) и фетальный период (после 12-й недели), когда по мере прогрессирования беременности происходит быстрое развитие как самого эмбриона, так и экстраэмбриональных структур (хорион/плацента, желточный мешок, амнион, пуповина).

В период плацентации рост хориона и других экстраэмбриональных структур опережает рост эмбриона.

ПЛАЦЕНТА

2 поверхности

• Материнская - прилегающая к стенке матки - остатки базальной части децидуальной оболочки.

• Плодовая - обращенная в полость амниона, представлена блестящей амниотической оболочкой, под которой проходят сосуды, идущие от места прикрепления пуповины.

Развитие плаценты продолжается до 32-й недели беременности, формируется 10-12 больших котиледонов, 40-50 малых и средних и около 150 рудиментарных.

Котиледоны разделяются перегородками (септами), исходящими из базальной пластинки.

В конце беременности в плаценте начинаются инволюционно-дистрофические процессы (старение плаценты).

• Из крови межворсинчатого пространства начинает выпадать фибрин (фибриноид), который откладывается преимущественно на поверхности ворсин, что способствует микротромбообразованию, выключению отдельных ворсин из активного обмена между организмами матери и плода.

• Постепенно происходит истончение плацентарной мембраны, утолщение эндотелия капилляров, отложение солей.

Функции плаценты

Барьер, разделяющий два самостоятельных организма - мать и плод.

Плацента выполняет барьерную, дыхательную, трофическую, эндокринную, иммунную функции.

• Барьерная функция.

◦ Плацентарный барьер включает компоненты ворсин:

· синцитиотрофобласт, цитотрофобласт, слой мезенхимальных клеток (строму ворсин) и эндотелий плодового капилляра.

· Регулирует переход веществ от плода к матери.

◦ В физиологических условиях проницаемость плацентарного барьера прогрессивно увеличивается вплоть до 32-35-й недели беременности, а затем несколько снижается. Это обусловлено особенностями строения плаценты на различных сроках беременности, а также потребностями плода в тех или иных химических соединениях.

• Дыхательная функция - в доставке кислорода от матери к плоду и выведении из его организма углекислого газа.

• Трофическая функция.

◦ питание плода осуществляется путем транспорта продуктов метаболизма через плаценту.

◦ Плацента активно участвует в белковом обмене между матерью и плодом. Она способна дезаминировать и переаминировать аминокислоты, синтезировать их из других предшественников. Из аминокислот плод синтезирует собственные белки, отличные в иммунологическом отношении от белков матери.

◦ Транспорт липидов (фосфолипидов, нейтральных жиров и др.) к плоду осуществляется после их ферментативного расщепления в плаценте. Липиды проникают к плоду в виде триглицеридов и жирных кислот.

◦ Глюкоза, являясь основным питательным веществом для плода, переходит через плаценту согласно механизму облегченной диффузии, поэтому ее концентрация в крови плода может быть выше, чем у матери.

◦ Транспорт воды через плаценту может осуществляться путем диффузии.

◦ Обмен электролитов происходит трансплацентарно и через амниотическую жидкость (параплацентарно). Калий, натрий, хлориды, гидрокарбонаты свободно проникают от матери к плоду и в обратном направлении. Кальций, фосфор, железо и некоторые другие микроэлементы способны депонироваться в плаценте.

◦ Плацента играет важную роль в обмене витаминов. Она способна накапливать их и осуществляет регуляцию их поступления к плоду в зависимости от содержания в крови матери.

◦ Плацента содержит многие ферменты, участвующие в обмене веществ. В ней обнаружены дыхательные ферменты (оксидазы, каталаза, сукцинатдеги-дрогеназа, дегидрогеназы и др.), ферменты, регулирующие углеводный обмен (амилаза, лактаза, карбоксилаза и др.), белковый обмен (никотинамидадениндинуклеотид- и никотинамидадениндинуклеотидфосфат-диафоразы). Специфическим для плаценты ферментом является термостабильная щелочная фосфатаза. По концентрации этого фермента в крови матери можно судить о функции плаценты. Другим специфическим ферментом плаценты является окситоциназа.

• Плацента также богата различными факторами свертывания крови и фи-бринолиза.

• Эндокринная функция.

◦ Плацента обладает избирательной способностью переносить материнские гормоны.

· Так, гормоны, имеющие сложную белковую структуру (соматотропный гормон, ТТГ, АКТГ и др.), практически не переходят через плаценту.

· Проникновению окситоцина через плацентарный барьер препятствует высокая активность в плаценте фермента окситоциназы.

· Переходу инсулина от организма матери к плоду, по-видимому, препятствует его высокая молекулярная масса.

◦ В то же время с тероидные гормоны (эстрогены, прогестерон, андрогены, глюкокортикоиды) проходят через плацентарный барьер. Гормоны щитовидной железы матери также проникают через плаценту, но тироксин проходит через нее медленнее, чем трийодтиронин.

◦ Среди гормонов белковой природы большое значение имеет плацентарный лактоген, который синтезируется только в плаценте, поступает в материнский кровоток и принимает активное участие в углеводном и липидном обмене матери. К плоду плацентарный лактоген практически не проникает, в амниоти-ческой жидкости содержится в низких концентрациях.

◦ С 5-й недели беременности концентрация плацентарного лактогена в крови матери прогрессивно возрастает, достигая максимума к 40-й неделе. Низкий уровень этого гормона в крови беременной свидетельствует о плацентарной недостаточности (ПН).

◦ Другим гормоном плаценты белкового происхождения является хорионический гонадотропин (ХГ), который обнаруживают в крови матери с ранних сроков беременности. На определении ХГ в крови и моче основаны гормональные тесты на беременность. На ранних сроках беременности под контролем ХГ происходит стероидогенез в желтом теле яичника, в о второй половине беременности - синтез эстрогенов в плаценте. К плоду ХГ переходит в ограниченном количестве, участвуя в механизмах половой дифференцировки плода.

◦ Плацента синтезирует пролактин (наряду с гипофизом матери и плода), который играет определенную роль в образовании сурфактанта в легких плода.

◦ Кроме белковых гормонов, плацента синтезирует половые гормоны (эстрогены, прогестерон), а также кортизол.

◦ Эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол) продуцируются плацентой в возрастающем количестве, наиболее высокие концентрации этих гормонов наблюдаются к концу беременности, что имеет решающее значение в подготовке организма беременной к родам

◦ Большое значение для нормального течения беременности имеет синтез прогестерона, который в первые 3 мес продуцируется в основном желтым телом, а в дальнейшем эту функцию берет на себя плацента. Прогестерон, синтезируемый плацентой, поступает в основном в кровоток матери и в меньшей степени - в кровоток плода.

◦ участвует в синтезе кортизола

◦ способна синтезировать тестостерон, тироксин, трийодтиронин, паратиреоидный гормон, кальцитонин, серотонин, релаксин и др.

• Иммунная функция. Плацента, являясь компонентом системы иммунобиологической защиты плода, как барьер разделяет два генетически чужеродных организма (мать и плод), предотвращая при физиологической беременности возникновение иммунного конфликта между ними. Этому способствует также отсутствие или незрелость антигенных свойств плода. Плацента проницаема для IgG, но препятствует прохождению IgM, имеющих большую молекулярную массу.

 

ЖЕЛТОЧНЫЙ МЕШОК

Производное эмбриобласта, формируется из эндобластического пузырька в период плацентации на 15-16-й день внутриутробного развития.

С 18-19-го дня после оплодотворения в стенке ЖМ образуются очаги эритропоэза, которые формируют капиллярную сеть, поставляя эритробласты (ядерные эритроциты) в первичную кровеносную систему плода.

С 28-29-го дня после оплодотворения ЖМ является источником первичных половых клеток, которые мигрируют из его стенки к закладкам гонад эмбриона.

Первые 6 нед после оплодотворения ЖМ, играя роль первичной печени, продуцирует многие важные для эмбриона белки - α- фетопротеин, трансферрины, α₂-микроглобулин.

Размеры желточного мешка при физиологической беременности составляют 4-6 мм. Как уменьшение, так и увеличение размеров желточного мешка может указывать на высокий риск неблагополучного исхода.

К концу I триместра внутриутробного развития желточный мешок перестает функционировать, редуцируется и остается в виде небольшого кистозного образования у основания пуповины (рис. 4.4).

Желточный мешок выполняет разнообразные функции (гемопоэтическую, экскреторную, иммунорегуляторную, обменную, синтетическую) до того момента, когда начнут функционировать соответствующие органы плода.

Если происходит преждевременная редукция желточного мешка, когда органы плода (печень, селезенка, ретикулоэндотелиальная система) еще недостаточно сформированы, исход беременности будет неблагоприятным (самопроизвольный выкидыш, неразвивающаяся беременность).

АМНИОН, ОКОЛОПЛОДНЫЕ ВОДЫ

Производное эмбриобласта, формируется на 15-16-й день после оплодотворения из эктобластического пузырька, который примыкает к наружному листку зародышевого диска.

К концу I триместра беременности в результате опережающего роста амнион постепенно сливается с хорионом  

На ранних сроках беременности амниотическая жидкость (околоплодные воды) - фильтрат плазмы крови матери. В образовании амниотической жидкости важная роль принадлежит также секрету амниотического эпителия.

На более поздних стадиях внутриутробного развития в продукции амниотической жидкости принимают участие легкие и почки плода (в конце беременности плод продуцирует мочу в количестве 600-800 мл/сут).

По мере прогрессирования беременности количество околоплодных вод увеличивается.

• В 10 нед беременности объем амниотической жидкости составляет в среднем 30 мл,

• в 13-14 нед - 100 мл,

• в 18 нед - 400 мл и т.д.

• Максимальный объем околоплодных вод отмечается к 37-38-й неделе беременности и составляет в среднем 1000-1500 мл, в дальнейшем он постепенно уменьшается.

• При перенашивании беременности (более 41-й недели) происходит уменьшение объема амниотической жидкости - один из диагностических критериев перенашивания.

В начале беременности околоплодные воды представляют собой бесцветную прозрачную жидкость. В дальнейшем амниотическая жидкость становится мутноватой вследствие попадания в нее отделяемого сальных желез кожи плода, пушковых волосков, чешуек десквамированного эпителия, капелек жира и др.

Амниотическая жидкость окружает плод и является биологически активной средой. По химическому составу околоплодные воды представляют собой сложный коллоидный раствор.

В околоплодных водах в растворенном виде содержатся кислород и двуокись углерода, имеются все электролиты, которые присутствуют в крови матери и плода. рН амниотической жидкости изменяется, коррелируя с рН крови плода.

Амниотическая жидкость содержит также белки, липиды, углеводы, гормоны, ферменты, биологически активные вещества (вазоактивные пептиды, факторы роста, цитокины), витамины.

При физиологической доношенной беременности соотношение концентраций лецитина и сфингомиелина в околоплодных водах равно 2:1.

• Такое соотношение этих химических агентов, которые относятся к фосфолипидам, характерно для плода, имеющего зрелые легкие, которые расправляются при первом внеутробном вдохе, обеспечивая становление легочного дыхания у новорожденного.

• Этот диагностический критерий имеет значение для дородового определения зрелости легких плода перед родоразрешением.

В околоплодные воды с мочой плода попадает вырабатываемый его печенью белок α- фетопротеин.

• Высокие концентрации этого белка в околоплодных водах могут свидетельствовать об аномалиях развития плода (таких как дефекты нервной трубки, расщелины лица, пороки развития передней брюшной стенки).

Амниотическая жидкость обладает относительно высокими коагуляцион-ными свойствами из-за содержания факторов, влияющих на свертывающую систему крови (тромбопластин, фибринолизин, а также факторы Х и ХIII).

Околоплодные воды выполняют и важную механическую функцию, защищая плод от неблагоприятных внешних воздействий, создавая условия для свободных движений. Амниотическая жидкость предотвращает компрессию пуповины (ее сдавление между телом плода и стенками матки).

Во время родов околоплодные воды, располагающиеся ниже предлежащей части плода (так называемый плодный пузырь), способствуют раскрытию шейки матки и тем самым - физиологическому течению первого периода родов.

ПУПОВИНА

На 15-17-е сутки внутриутробного развития возникает аллантоис - эпителиальный вырост, несущий фетальные сосуды, и проникает из основания желточного мешка вглубь амниотической ножки - будущей пуповины, которая соединяет эмбрион с амнионом и хорионом.

На ранних стадиях онтогенеза пуповина содержит две артерии и две вены.

В дальнейшем обе вены сливаются в одну, и, таким образом, пуповина состоит из двух артерий и одной вены.

• По вене пуповины течет артериальная кровь от плаценты к плоду,

• по артериям - венозная кровь от плода к плаценте.

Пуповина прикрепляется в центре плаценты или парацен-трально.

ВЛИЯНИЕ ВРЕДНЫХ ФАКТОРОВ НА ПЛОД

Выделение периодов внутриутробного развития человека (преимпланта-ционный период, имплантация, органогенез, плацентация, плодный период) важно с точки зрения реакций эмбриона/плода на воздействие неблагоприятных факторов.

Критическим называют период внутриутробного развития, который характеризуется повышенной чувствительностью зародыша к повреждающим агентам.