Динамическое состояние белков в орг.

Все белки подверг. постеп. распаду или синтезу. В орг. происх. постоянное смешивание эндогенных молекул и продуктов их гидролиза с белковыми молек.. синтезир. из АК пищи. Смесь эндогенного и экзогенного материала может служить источ. анаб. и катаб. р-ций азот. обм., служит резервным материалом. Белковый обмен тесно связ. с обм. углеводов, лип. нукл. к-т через а-кетокислоты и АК.

 

 

Дезаминирование АК - р-ция отщеп. α-аминогруппы от АК, в рез-те чего обр. соответствующая α-кетокислота (безазотистый остаток) и выделяется молекула аммиака.

Окислительное дезаминирование

Наиболее активно в тк. происх. дезаминирование глутаминовой кислоты. Р-цию катализирует глутаматдегидрогеназа, коферментом является НАД. Р-ция идёт в 2 этапа. Вначале происходит ферментативное дегидрирование глутамата и образование а-иминоглутарата, затем - неферментативное гидролитическое отщепление иминогруппы в виде аммиака, в результате чего образуется а-кетоглутарат.

 

 

Большинство АК не способно дезаминироваться в одну стадию, подобно Глу. Аминогруппы таких АК в рез-те трансаминирования переносятся на α-кетоглутарат с образованием глутаминовой к-ты, к-я затем подвергается прямому окислительному дезаминированию. Такой механизм дезаминирования аминокислот в 2 стадии получил название трансдезаминирования, или непрямого дезаминирования. Значение этих р-ций в обмене АК очень велико, т.к. непрямое дезаминирование - основной способ дезаминирования большинства АК.

 

В печени человека присутствуют специфические ферменты, катализ. р-ции дезаминирования АК серина, треонина и гистидина неокислит. путём. Неокислительное дезаминирование серина катализирует сериндегидратаза. Р-ция начинается с отщеп. молекулы воды и обр. метиленовой группы, затем происходит неферментативная перестройка молекулы, в рез-те которой образуется иминогруппа, слабо связанная с а-углеродным атомом. Далее в результате неферментативного гидролиза отщепляется молекула аммиака и образуется ПВК.

Неокислительное дезаминирование треонина катализирует фермент треониндегидратаза. Механизм реакции аналогичен дезаминированию серина. Неокислительное дезаминирование гистидина под действием гистидазы (гистидин-аммиаклиазы) является внутримолекулярным, т.к. образование молекулы аммиака происходит из атомов самой АК без участия молекулы воды. Эта реакция происходит только в печени и коже.

 

 

Трансаминирование - фермент. р-ция обратимого переноса аминогруппы с АК на а-кетокислоту без промежуточного образования аммиака. Р-ции катализируют аминотрансферазы, коферментом служит пиридоксальфосфат. Вступать в р-ции трансамини. могут почти все АК, за исключением лизина, треонина и пролина. Чаще всего в реакциях трансамини. уч. АК, сод. к-х в тк. значительно выше остальных - глутамат, аланин, аспартат и соответствующие им кетокислоты - α-кетоглутарат, пируват и оксалоацетат. Основным донором аминогруппы служит глутамат.

Трансаминир. - заключ. этап синтеза зам. АК из соответствующих α-кетокислот, если они в данный момент необходимы клеткам. В рез-те происходит перераспределение аминного азота в тканях организма. Трансаминирование - первая стадия дезаминирования большинства АК, т.е. начальный этап их катаболизма. Образующиеся при этом кетокислоты окисляются в ЦТК или используются для синтеза глюкозы и кетоновых тел. При трансаминир. общее кол-во АК в кл. не меняется.

 

 

Процесс отщепления карбоксильной группы аминокислот в виде СО2 получил название декарбоксилирования. Обр-ся биогенные амины. Р-ции необратимы. Биогенные амины - биол. актив. в-ва. вып. ф-цию нейромедиаторов (серотонин, дофамин, ГАМК), гормонов (норадреналин, адреналин), регул. факторов (гистамин, карнозин, спермин и др.).

 

 

Гликогенные АК - АК. в пр-се распада к-х может возн. ПВК, вступающий в путь глюконеогенеза.

Гликогенные: превращ в ПВК аланин, цистеин. серин, глицин. Превращ. в оксалоацетат аспарагин, аспартат, п ревращ. в сукцинил-КоА валин. треонин. метионин. Прев. в а-кетоглуторат - глутамат, глутамин, пролин, аргинин. гистидин.

Кетогенные АК - АК, продукты распада к-х образуют оксалоацетат и ацетилКоА. Лейцин, лизин. Гликокетогенные АК: фениаланин, тирозин, изолейцин, триптофан.

 

Пути обезвреживания аммиака

В организме человека подвергается распаду около 70 г аминокислот в сутки, при этом в результате реакций дезаминирования и окисления биогенных аминов освобождается большое количество аммиака, являющегося высокотоксичным соединением. Поэтому конц-ция аммиака в организме должна сохраняться на низком уровне. Действительно, уровень аммиака в крови в норме не превышает 60 мкмоль/л (это почти в 100 раз меньше концентрации глюкозы в крови). В опытах на кроликах показано, что концентрация аммиака 3 ммоль/л является летальной. Т. о., аммиак должен подвергаться связыванию в тканях с образованием нетоксичных соединений, легко выделяющихся с мочой.

синтез глутамина и аспарагина

синтез мочевины

аминирования а-кетоглутората

синтез пуриновых и пиримидиновых структур

нейтрализация в почках к-тами и выведение в виде аммонийных солей.

В мозге и некоторых др. органах может протекать восстановит. аминирование α-кетоглутарата под дейст. глутаматдегидрогеназы, катализирующей обратимую р-цию. Однако этот путь обезвреж. аммиака в тканях используется слабо, так как глутаматдегидрогеназа катализирует преимущ. р-цию дезаминирования глутамата.

Из мышц и кишечника избыток аммиака выводится преимущественно в виде аланина. Этот механизм необходим, т.к. активность глутаматдегидрогеназы в м-цах невелика и непрямое дезаминирование АК малоэфф.

 

 

Орнитиновый цикл.

Мочевина - осн. конеч. продукт азотистого обмена, в сост. к-го из организма выдел. до 90% всего выводимого азота. Экскреция мочевины в норме составляет ∼25 г/сут.

При повыш. кол-ва потребляемых с пищей белков экскреция мочевины увелич. Мочевина синт-ся только в печени. Синтез мочевины представляет собой циклич. процесс, сост. из неск. стадий, ключевым соединением к-го, замыкающим цикл, является орнитин.

Аспартат, необх. для синтеза аргининокцината, обр. в печени путём трансаминир. аланина с оксалоацетатом. Источником оксалоацетата, необх. для этой р-ции, можно считать превращ. фумарата, образующегося в р-циях орнитинового цикла. Фумарат в рез-те 2 р-ций цитратного цикла превращ.я в оксалоацетат, из к-го путём трансаминир. образуется аспартат. Т.о., с орнитиновым циклом сопряжён цикл регенерации аспартата из фумарата.

 

Нарушения синтеза и выведения мочевины. Гипераммониемиии.

Нарушение реакций обезвреживания аммиака может вызвать повышение содержания аммиака в крови - гипераммониемию, что оказывает токсическое действие на организм. Причинами гипераммониемии могут выступать как генетический дефект ферментов орнитинового цикла в печени, так и вторичное поражение печени в результате цирроза, гепатита и других заболеваний. При дефекте аргининосукцинатсинтетазы повышается содержание цитруллина (цитруллинемия); при деф. аргиназы - конц. аргинина, аргининосукцината, цитруллина и т.д. При гипераммониемиях I и II типа вследствие деф. орнитинкарбамоилтрансферазы происходит накопл. карбамоилфосфата в митох. и выход его в цитозоль. Это выз. увелич. скорости синтеза пиримидиновых нуклеотидов (вследствие активации карбамоилфосфатсинтетазы II), что приводит к накоплению оротата, уридина и урацила и вывед. их с мочой. Содержание всех метаболитов повыш., и состояние больных ухудшается при увеличении количества белков в пище. Тяжесть течения заболевания зависит также от степени снижения активности ферментов.

Все нарушения орнитинового цикла приводят к значительному повышению в крови концентрации аммиака, глутамина и аланина.

Гипераммониемия сопровождается появлением тошноты, повторяющеяся рвоты; головокружение, судороги; потеря сознания, отёк мозга (в тяжёлых случаях); отставание умственного развития (при хронической врождённой форме).