ЦЕЛИАКИЯ (глютенОВая энтеропатия)

МКБ-10: К 90.0

Целиакия (глютеновая энтеропатия) - хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее пищеварительный канал генетически предрасположенных (HLA-DQ2, HLA-DQ8) лиц, имеющих непереносимость основного белка злаков (глютена). Синонимы: болезнь Ги-Гертера-Гейбнера, глютенэнтеропатия, кишечный инфантилизм, нетропическое спру и т.д.

Эпидемиология.

Распространённость заболевания в разных регионах составляет от 1:300 до 1:2000. Женщины болеют в 3-4 раза чаще, чем мужчины. Имеются два пика заболеваемости – в 1 год и в 30-60 лет. В возрасте 50 лет и старше заболевание возникает редко и отличается склонностью к злокачественному течению. У женщин заболевание диагностируют на 10-15 лет раньше (ранние проявления в виде аменореи и анемии беременных). Целиакия развивается у 10% родственников первой степени родства и у 70% однояйцевых близнецов.

Современные скрининговые исследования населения показали, что ген, ответственный за предрасположенность к целиакии встречается довольно часто – примерно у 0,5-1% населения (C.Catassi; G.Fanciulli; A.R.D’Appello et al. 2000). Типичная целиакия с тяжелыми нарушениями всасывания действительно встречается редко. У преобладающего большинства выявляются внекишечные манифестации: железодефицитная анемия, афтозный стоматит, дерматит Дюринга, остеопороз, маленький рост, задержка полового развития, бесплодие, инсулинзависимый диабет и др. Подобная скрытая и субклиническая формы встречаются примерно на порядок чаще типичной классической целиакии.

Этиология.

Окончательно не изучена. Аномальная чувствительность к глютену вызывает повреждение слизистой оболочки кишечника. Значение генетических факторов доказывают изменения тонкой кишки, выявляемые путём биопсии у 10-15% близких родственников. У 60-90% больных выявляют лейкоцитарные АГ В8 (HLA-B8) и HLA-DW3 (в общей популяции эти АГ выявляют у 20-30% лиц). Добавочный В-лимфоцитарный АГ выявляют у 70-80% больных (в общей популяции – у 15%).

Патогенез.

Ключевым фактором внешней среды, лежащим в основе патогенеза целиакии, является повреждение слизистой оболочки (СО) тонкой кишки глютеном. Глютен – собирательное название различных белков злаков: глютенинов пшеницы, гордеинов ячменя и секалинов ржи. Наиболее токсичным фрагментом молекулы глютена является его алкогольрастворимая фракция – глиадин. Без контакта с глютеном возникновение целиакии невозможно. Взаимодействие генетически предрасположенного организма с глютеном ведет к активации Т- и В-клеточного иммунного ответов, запуску каскада патологических аутоиммунных реакций, вызывающих и поддерживающих воспаление слизистой оболочки тонкой кишки, поражение других органов и систем организма. В ответ на введение в пищеварительный канал генетически предрасположенного человека глютена/глиадина вырабатываются специфические антиглиадиновые антитела (АГА). Далее были открыты вырабатывающиеся в ответ на поражение СО тонкой кишки антитела к ее соединительнотканным элементам: ретикулину, эндомизию и связанной с ним тканевой трансглутаминазе. Антиретикулиновые антитела имеют высокую специфичность, однако сейчас в практической медицине исследуются редко из-за недостаточной чувствительности (60-90%). Эндомизиальные антитела (ЭМА) вырабатываются непосредственно к эндомизию (тканевому протеину, связывающему миофибриллы пищеварительного канала приматов). Непосредственно с ЭМА связана тканевая трансглутаминаза (ТТГ) – аутоантиген, распознаваемый ЭМА. ТТГ катализирует кальцийзависимую реакцию дезаминирования глиадина, в результате чего остатки глютамина превращаются в модифицированные формы глутаминовой кислоты. У людей, генетически предрасположенных к целиакии, молекулы главного комплекса гистосовместимости (HLA II класса) DQ2 и DQ8 обладают способностью связываться с дезаминированным глиадином. Дезаминирование пептидов глиадина ТТГ повышает их сродство к HLA – молекулам, расположенным на мембранах антигенпрезентирующих клеток. Формирующиеся при этом комплексы запускают патологические иммунные реакции, ведущие к изменению структуры СО тонкой кишки, вплоть до полной атрофии.

Общий с целиакией патогенез имеет другое глютенчувствительное заболевание – герпетиформный семейный дерматит. Оба заболевания связаны с одними и теми же лейкоцитарными АГ.

Классификация.

В 1992 г. M.Marsh предложил патоморфологическую классификацию целиакии. В классификации описаны стадии изменений морфологической картины СО тонкой кишки при целиакии. Общепринятой клинической классификации на сегодня нет.

Стадии изменений морфологической картины слизистой оболочки тонкой кишки при целиакии (M.Marsh, 1992):

• Марш I (инфильтративная) – структура слизистой оболочки нормальная, но с повышенным проникновением лимфоцитов в эпителиальный слой ворсинок. В норме число межэпителиальных лимфоцитов (МЭЛ) должно быть не более 30-40 на 100 поверхностных энтероцитов. Для облегчения идентификации и подсчета МЭЛ рекомендуется применять окраску на CD3-лимфоциты.
• Марш II (гиперпластическая). Помимо увеличения числа лимфоцитов, появляется гиперплазия крипт с удлинением и увеличением митотической деятельности. Соотношение глубины крипт и высоты ворсинок часто становится уменьшенным – ниже нормального значения 1:3–5.
• Марш IIIA (парциальная атрофия ворсинок) – частичная атрофия ворсинок, которая характеризуется соотношением глубины крипт/высоты ворсинок меньше чем 1.
• Марш IIIB (субтотальная атрофия ворсинок) – атрофия ворсинок, когда отдельные из них еще распознаваемы.
• Марш IIIC (тотальная атрофия ворсинок) – полная атрофия ворсинок без пальцевидных возвышений, напоминает слизистую оболочку толстой кишки.
• Марш IV (гипопластическая атрофия) – резкое истончение плоской слизистой оболочки, обозначающее необратимые атрофические изменения, вызванные хроническим воспалением. Эта редкая форма атрофии связана с рефрактерной целиакией и развитием энтеропатии, связанной с T-клеточной лимфомой.

Клиника.

Заболевание встречается в разных формах – классической, атипичной, латентной, торпидной (рефрактерной к лечению) и с избирательной недостаточностью IgA.

Типичная (классическая) форма развивается в любом возрасте, манифестирует тяжелой диареей с полифекалией, стеатореей, анемией, синдромом мальабсорбции с нарушением обмена веществ, присущим синдрому нарушенного всасывания II–III степени тяжести. Встречается на сегодняшний день в 10-30% всех случаев целиакии.

Атипичная форма характеризуется преобладанием в клинической картине заболевания внекишечных проявлений (например, геморрагического синдрома, анемий, эндокринных нарушений) без или при слабой выраженности клинических проявлений поражения ЖКТ; выявляется у лиц с ассоциированной патологией, в группах риска.

Латентная форма – протекает субклинически (в 5-10% всех случаев заболевания), выявляется случайно. Характеризуется отсутствием клинических проявлений заболевания при, возможно, повышенных титрах специфических для целиакии антител у лиц с соответствующей генетической предрасположенностью. Слизистая оболочка тонкой кишки еще, как правило, морфологически не изменена. Атрофия и клинические проявления заболевания могут возникнуть в ответ на интенсивную нагрузку глютеном.

Типичными клиническими проявлениями классической целиакии являются:

• диарея (с частотой до десятков раз в сутки) и изменение характера стула – жидкий, кашицеобразный, различных оттенков (чаще зеленоватый), полифекалия, стеаторея, зловонный, пенистый;
• мальабсорбция;
• боли в животе (нечетко локализованные), выраженное вздутие, ощущение дискомфорта;
• снижение аппетита вплоть до анорексии;
• снижение массы тела;
• поражение слизистой оболочки ротовой полости – афты, глосситы.

У детей наблюдаются отставание в развитии (физическом и психическом), алопеция, гиперреактивность, аутизм, вторичные иммунодефициты.

Чаще всего (в 65-85 % случаев) ГЭ протекает атипично в двух вариантах: либо без типичной гастроэнтерологической симптоматики, либо с доминированием внекишечных проявлений на фоне полиморфных расстройств деятельности пищеварительного канала, часто вытесняющих симптомы поражения желудочно-кишечного тракта. Так, на первый план могут выступать поражение кожи (герпетиформный дерматит Дюринга) и ее придатков, хронические анемии, аутоиммунные заболевания (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет 1-го типа, гепатит), заболевания костно-мышечной системы (остеопороз, остеомаляция, артропатии), поражение нервной системы (мигрень, эпилепсия, церебральная атаксия, миелопатии) и расстройства психической деятельности (аутизм у детей), нарушение генеративной функции (женское и мужское бесплодие, спонтанные аборты).