Активация перекисного окисления липидов

Активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) играет большую рольв патогенезе повреждения клеток. Мишенью для активных форм кислорода (АФК) в данном случае становятся полиненасыщенные жирные кислоты, которые являются обязательным компонентом мембран (митохондриальных, клеточных и др.). Жирные кислоты подвергаются пероксидации с образованием гидроперекисей, что приводит к появлению в гидрофобном слое мембран гидрофильных зон. Мембраны теряют селективную проницаемость, жидкостные свойства. Нарушается работа мембранных рецепторов, проведение сигнала в клетке, транспорт молекул (включая ионный транспорт) через мембраны. В клетки начинает поступать вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению. Таким образом снижается функциональная активность ткани, подвергшейся перекисному окислению. В крови полиненасыщенные высшие жирные кислоты находятся в комплексе липопротеинов (ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП, ХМ). Активация свободнорадикального ПОЛ является одним из главных факторов химической модификации ЛП, что приводит к нарушению структуры липидов в ЛП (ЛПНП), а также повреждению их апобелков (апоВ-100). Снижается узнаваемость окисленных ЛПНП тканевыми рецепторами и усиливается их захват макрофагами артериальной стенкичерез скевенджер-рецепторы. Этот процесс не регулируется количеством поглощенного холестерола (ХС) в отличие от поступления ХС в клетки через специфические тканевые рецепторы. При этом возрастает риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Активация ПОЛ характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, для развития опухолей, атеросклероза и др. При воспалении пародонта и патологиях слизистой оболочки полости рта активируется свободнорадикальное окисление, которое характеризуется увеличением в слюне малонового диальдегида, конечного продукта ПОЛ.

В развитииПОЛ выделяют следующие стадии.

1. Инициация – образование радикала жирной кислоты (R^*) под действием АФК: RH + X^* → R^* + XH:

Х^*

+ХН

Н

Н

→

(R^*)

 

 

2. Стадия цепных реакций – взаимодействие R^* с молекулярным кислородом провоцирует цепные реакции, увеличивая формирование R^*. Увеличивают скорость образования R^* металлы с переменной валентностью: Fe²⁺, Cu⁺. В результате образуются эндоперекиси и гидроперекиси жирных кислот:

R^* + O₂ →ROO^*

ROO^* + RH → ROOH+ R^*

			О2 →

 

 

Продукт распада эндоперекиси ВЖК – малоновый диальдегид (МДА) является показателем скорости ПОЛ.

3. Терминация – на этом этапе взаимодействуют между собой различные формы жирнокислотных радикалов (R^*, R–O^*), формируются прочные ковалентные связи (сшивки) между жирными кислотами (R–R, R–O–O–R):

 

Процесс ПОЛ заканчивается, но изменения в мембранах уже сформированы. В организме человека АФК образуются в различных процессах: цепи переноса электронов, микросомальном окислении, оксидазных реакциях, при фагоцитозе и др., поэтому так высока роль антиоксидантной системы (АОС), компонентами которой являются водорастворимые и жирорастворимые антиоксиданты, в том числе витамины (табл. 4). Развитие радикальной цепи может останавливаться при взаимодействии свободных радикалов с антиоксидантами, например, витамином Е. Он способен инактивировать свободные радикалы непосредственно в гидрофобном слое мембраны. Витамин Е отдает электроны, превращаясь при этом в стабильную окисленную форму:

а) L• + vitE → LH + vitE•;

б) vit E• + L• → LH + vit Е_{окисленный}.

Недостаток витамина Е усиливает свободнорадикальное ПОЛ, вследствие чего образуются пародонтальные карманы, атрофируется кость, изменяется сосудистая система пародонта.Другой важнейший антиоксидант, витамин С, восстанавливает окисленную форму витамина Е и поддерживает его необходимую концентрацию в мембранах клеток. Кроме того, витамин С инактивирует АФК: супероксидный анион-радикал, пероксид водорода и гидроксильный радикал. Окисленную форму витамина С восстанавливает глутатион (Гл–SH). Глутатион является обязательным компонентом для работы ферментов АОС (см. табл. 4). Витамин А (или провитамин β-каротин) также обладает антиоксидантным действием и ингибирует ПОЛ. Витамин А играет большую роль в процессе эпителизации десны. Недостаток витамина А приводит к снижению барьерной функции десен и развитию воспаления. Установлено, чем ниже содержание витамина А в сыворотке крови, тем сильнее выражены воспалительные изменения в деснах.

Таблица 4

Антиоксидантная система

Неферментативное звено ΑОС		Ферментативное звено АОС
водорастворимые антиоксиданты	жирорастворимые антиоксиданты	ферменты антирадикальной и антиперекисной защиты	ферменты репарации
1. Витамин С (L-ас­корбиновая кислота). 2. Биофлавоноиды (кверцетин, флавон, тангеретин, лютеолин, нарингенин, гинестеин). 3. Антоцианидины и проантоцианидины. 4. Катехины. 5. Резвератролы (производные стильбена). 6. Глутатион, цистеин (ацетилцистеин). 7. Карнозин, ансерин. 8. Лигнаны (метоксиподофиллотоксин, арктиин, сесамин, эн­теродиол). 9. Витамины В2 и РР как компоненты коферментов НАД^+ и ФАД. 10. Витамины В1, В5, липоевая кислота	1. Витамин Е (D-α-, β-, γ-, δ-токоферолы).   2. D-α, β-, γ-токотриенолы.   3. Витамин А и его провитамины α-, β-, γ-каротины.   4. Каротино­иды (лютеин, ликопин, зеаксантин, астаксантин).   5. Коэнзим Q восстановленная форма (убихинол)	1. Супероксиддисму­таза (Zn, Cu, Mn): 2О2^•–→ Н2О2 + ^3О2.   2. Каталаза (гем-Fe): 2Н2О2 → 2Н2О + ^3О2.   3. Глутатионперокси­даза Se-зависимая: а) Н2О2 + 2Г–SH → → 2Н2О + Г–S–S–Г; б) ROOH + 2Г–SH → → ROH  +  H2O  +  Г–S–S–Г.   4. Глутатионтранс­фераза (Se-незави­симая глутатионпероксидаза):   ROOH + 2Г–SH → Окончание табл. 4 → ROH + Г–S–S–Г	1. Глутатионре­дуктаза: Г–S–S–Г + НАДФН+Н^+→ 2Г–SH + НАДФ^+.   2. Источники НАДФН+Н^+: а) ПФЦ (пентозо­фосфатный цикл); ферменты: глюкозо-6-фос­фатдегидрогена­за, 6-фосфоглю­конатдегидроге­наза; б) малатдегидрогеназа (малик-фермент цитозольный); в) изоцитратдеги­дрогеназа (цитозольная)