Влияние стрессовых факторов на серотонинэргическую систему

Хотя причина депрессии многогранна, общепризнано, что стресс мот быть основной причиной данного вида заболеваний, влияя на метаболизм системы моноаминовых нейромедиаторов. Существует гипотеза моноаминов, описывающая дефицит или дисбаланс моноаминовых систем как причину психологических проблем. Эта гипотеза была сформирована и подтверждена тем фактом, что большинство антидепрессантов обладают свойством резко изменять уровни серотонина или норадреналина в синапсах (Moriam, Sobhani, 2013). В настоящее время считается наиболее обоснованным положение о том, что ключевые патогенетические механизмы изменения экспрессии генов серотонинэргической системы связаны с действием стрессовых факторов на организм (Кудрявцева с соавт., 2017).

Показано, что стрессовые факторы оказывают влияние на многие медиаторные биохимические системы мозга, прежде всего на серотонинергическую. Имеются данные о том, что работа СТ-ергической системы нарушается в стрессовых условиях. Так, существует две гипотезы о влиянии стрессовых факторов на данную систему. Согласно одной из них СТ-ергическая система действует как тонкий модулятор во время стресса, в то время согласно другой данная система сильно подвержена стрессорам. В последнее время появились существенные новые данные, о том, что острый и хронический стресс вызывает изменение уровня серотонина, числа пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов, что, первую очередь является факторами, детерминирующими предрасположенность к развитию депрессии, и нейрохимии аффективной патологии, из-за изменения экспрессии генов СТ-эргической системы под действием стресса. Эти данные позволяют по-новому взглянуть на роль установленных ранее нарушений обмена биогенных аминов (Левчук с соавт., 2012).

Серотонин участвует в формировании аффективных компонентов поведенческих актов, самообладании и эмоциональной устойчивости (Papakostad et al., 2010). Острый и хронический стресс вызывает в разной мере выраженное в отдельных структурах мозга изменение уровня серотонина, числа пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов, особенно в участках мозга, связанных с контролем страха и тревожности (Molina et al., 2011).

Дефицит серотонинергической медиации является важным механизмом суицидальности. Сниженная концентрация 5-HT в ликворе является частым спутником таких психических особенностей, как суицидальные тенденции и импульсивность, повышенная агрессивность и тревожность (Cremniter et al., 2001). Увеличение содержания серотонина в спинномозговой жидкости по сравнению с контрольными значениями иногда отмечается при обсессивно-компульсивных расстройствах. В работе T. E. Moffitt показано, что повышенный (по сравнению со среднестатистическим) уровень серотонина в цельной крови коррелирует с проявлениями агрессии и насилия, а сниженный уровень серотонина – с депрессивными расстройствами разной степени тяжести.

Однако согласно другим данным, наоборот, низкая концентрация серотонина в ликворе и мозге либо притупленный ответ серотониновой системы на действие агонистов связаны с частыми эпизодами импульсивной агрессии, жестокости. С депрессией связано как непосредственное изменение концентрации серотонина в головном мозге, так и активность других компонентов серотониновой системы-рецепторов к серотонину, транспортера и др., о чем убедительно свидетельствуют результаты применения различных фармакологических средств. Ингибиторы обратного захвата серотонина повышают концентрацию медиатора в синаптической щели, однако они же по механизму отрицательной обратной связи подавляют активность серотониновых нейронов и снижают секрецию и синтез медиатора. Эта способность антидепрессантов снижать синтез серотонина обусловливает задержку терапевтического эффекта и устойчивость к антидепрессантам у некоторых пациентов. У больных аффективными расстройствами выявлено повышение лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности рецепторы к серотонину, процент которых снижается в результате фармакотерапии антидепрессантами (Иванова с соавт., 2010). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина оказывают непосредственное влияние на лимфоциты в эксперименте in vitro (Ветлугина с соавт., 2000).

Можно сказать, центральная роль 5-Нt заключается в функционировании как системы обнаружения стресса и подачи соответствующей реакции на него. По некоторым данным, во время стрессовых ситуаций происходит повышение регуляции серотониновых рецепторов, что может являться механизмом обучения, при которых происходит формирование пластических изменений в коре головного мозга под влиянием внешних стрессовых условий, что может привести к предотвращению опасностей в будущем. Такое содействие устойчивым усвоенным ассоциациям между сигналами окружающей среды и стрессовыми ситуациями может быть чрезмерным во время угрожающих жизни ситуаций и настраивает сенсорные системы на реакцию на стимулы, связанные со стрессом.

Интересно, что функционирование серотониновой системы находится в тесной взаимосвязи с эндокринной регуляцией. По данным ряда авторов (Tafet, Bernardini, 2003), гиперпродукция кортикостероидов в стрессовых для организма условиях приводит к уменьшению содержания биогенных аминов в головном мозге (рис.1.)

Рисунок. 1. Механизмы регуляции эндокринных и моноаминовых систем (Покровский, Коротько, 2003).

Высокий уровень кортизола, который возникает под действием хронического стресса вызывает резкое снижение активности серотонинергической системы, через внутриклеточные рецепторы кортизола подавляется синтез 5-Нt1 -рецепторов (Кочетков, 2004). Это может быть следствием того, что повышенный уровень кортикостероидов активирует триптофанпирролазу, которая переводит обмен триптофана (предшественник серотонина) на кинурениновый путь, что вызывает снижение биосинтеза серотонина (Максимова с соавт., 2007). Триптофанпирролаза активируется глюкокортикоидами (положительная индукция фермента), вследствие чего при стрессе и в утренние часы, когда уровень кортизола увеличен, большее количество триптофана метаболизируется по кинурениновому пути.

 

 

Рисунок 2. Реакции метаболизма триптофана (Тимин, 2018)

 

Усиленная секреция кортизола повышает активность тирозин-трансаминазы, которая приводит к уменьшению содержания тирозина и понижению синтеза норадреналина в мозге (Tafet, Bernardini, 2003).

Рисунок 3. Обмен фенилаланина и тирозина (Тимин, 2018)

Дефицит норадреналина ведет к повышению уровня кортизола, дефицит серотонина вызывает нарушение регуляции секреции кортизола. Дефицит обоих моноаминов приводит к нарушению циркадных ритмов в секреции гормона, высокий уровень кортизола сохраняется в течение всего суточного цикла и, следовательно, различные ферментные системы находятся под постоянным воздействием глюкокортикоидов (Максимова c coавт., 2007; Иванова с соавт., 2010).

Весомый вклад в снижение уровня серотонина и норадреналина в головном мозге вносит и моноаминоксидаза (МАО), дезаминирующая активность которой у больных психическими расстройствами повышена по сравнению с нормой (Максимова с соавт., 2007). Кортизол оказывает различное по выраженности влияние на обмен серотонина и норадреналина, в то же время МАО с различной скоростью дезаминирует эти биогенные моноамины (Sher, 2004).

Повышенный уровень гормона, с одной стороны, активирует моноаминоксидазу, которая более интенсивно дезаминирует эти моноамины (рис. 4); с другой стороны, под влиянием высоких концентраций кортизола нарушаются пути биосинтеза серотонина и норадреналина, что усугубляет их дефицит (Максимова с соавт., 2007).

Рисунок 4. Биохимический механизм снижения серотонинергической активности (Максимова с соавт., 2007).

Серотонинэргическая система

Серотонинергическая (СТ-ергическая) система - это совокупность взаимосвязанных нейронов, расположенных в ядрах шва ствола мозга, секретирующих в качестве трансмиттера серотонин (5-гидрокситриптамин, 5- Н t) расположенных в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола. Она оказывает тормозное воздействие на мозговые структуры.

Это нейронная система управления работой мозга используя в качестве трансмиттера также серотонин. Серотонинергическая система образована нейронами, тела которых лежат в ядрах шва продолговатого мозга, она тормозит восходящие активирующие системы мозга и тем самым снижает их эффект по активации больших полушарий головного мозга. Т.е. данная система даёт тормозный, успокаивающий эффект.

Кроме того, серотониновая система головного мозга является составной частью нейрональных сетей, обеспечивающих регуляцию эмоционального состояния и настроения. Серотонинергические нейроны образуют группы клеток, расположенные от передней части мезенцефалона до нижних отделов продолговатого мозга (Капай, 2008) Отростки этих клеток широко разветвлены и проецируются на большие области коры переднего мозга, его желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимбической системы.

В головном мозге серотонин обнаруживают в серотонинергических нейронах (рис. 3), где большинство клеточных тел находятся в ядрах шва ствола мозга, располагаясь в верхних и нижних ядрах шва по средней линии ствола головного мозга.

Было обнаружено, что серотонинергическая нейротрансмиссия играет ключевую роль в осуществлении различных физиологических функций. Последние исследования заставили ученых задуматься о роли серотонинергической системы в возникновении психических расстройств. С нарушением экспрессии генов серотонинергической системы связывают развитие психических нарушений, проявляющихся депрессией и тревогой.

Рисунок 5. Клеточные тела в ядрах шва ствола мозга