Глава XII . Современные подходы к лечению и профилактике наследственных заболеваний

1 2.1 Принципы генотерапии

    Лечение наследственных заболеваний может быть четырех типов:

- симптоматическое – устранение или смягчение симптомов. Применяется практически при всех наследственных патологиях, в некоторых случаях является единственно возможным.

- хирургическое – удаление, коррекция или трансплантация органов и тканей.

- патогенетическое – врачебное вмешательство в патогенез. Понимание молекулярно-генетических основ заболевания и особенностей протекания биохимических процессов позволяет во многих случаях корректировать развитие патологии на уровне ферментов или субстратов, либо замещать недостающих белковый продукт.

- этиологическое – устранение причины заболевания. Возможно при помощи генной терапии, которая заключается в замене мутантного участка ДНК на нормальный.

    Генная терапия (генотерапия) — совместное применение методов генной инженерии и медицинских подходов с целью внесения изменений в геном соматических клеток человека для лечения заболеваний.

    Методы генной терапии появились в результате развития техники рекомбинантной ДНК (разделы 7.2 - 7.6). Широкое применение генотерапии в клинической практике началось в 1993, когда было проведено лечение пациентов, страдающих тяжелым комбинированным иммунодефицитным синдромом (SCID). У больных детей извлекли Т-лимфоциты, трансформировали ретровирусным вектором, введя нормальный ген аденозиндезаминазы и вернули клетки в организм. Такую процедуру было необходимо повторять каждые 4 года. Более эффективной оказалась аналогичная трансформация стволовых клеток костного мозга. Позднее были опубликованы данные о полном излечении 8-ми летнего мальчика, страдающего этим заболеванием. В настоящее время около четверти детей, страдающих SCID, лечат при помощи генотерапии.

    Для лечения муковисцедоза (раздел 9.3) неповрежденную копию гена CFTR, включенную в аденовирусный вектор или липосому, вводят в форме аэрозоля в дыхательные пути больного.

    Введение нормальной последовательности гена DMD при помощи аденовирусного вектора в мышечные волокна больных миодистрофией Дюшенна (раздел 11.4) позволяет добиться временного терапевтического эффекта.

    В настоящее время около 400 проектов по генотерапии находятся на разных стадиях клинических испытаний.

    Используют два основных подхода, различающиеся природой клеток-мишеней:

- фетальная генотерапия, то есть введение ДНК в зиготу или эмбрион на ранней стадии развития. В случае успеха введенная последовательность попадает во все клетки реципиента, включая половые, что обеспечивает передачу следующему поколению.

- соматическая генотерапия, при которой генетический материал вводят только в соматические клетки.

    Стандартная схема коррекции наследственного дефекта при помощи генотерапии начинается с создания экспрессирующейся генетической конструкции, содержащей кодирующую и регуляторную части гена. Затем решается проблема вектора, обеспечивающего эффективную, а по возможности и адресную доставку гена в клетки-мишени. Затем проводится трансфекция (перенос полученной конструкции) в клетки-мишени, оценивается эффективность трансфекции, степень коррегируемости первичного биохимического дефекта в условиях клеточных культур (in vitro) и, что особенно важно, in vivo на животных - биологических моделях. Только после этого переходят к клиническим испытаниям.

    В лечении онкологических и некоторых других заболеваний большие надежды возлагают на использование малой интерферирующей РНК (раздел 6.1), которая может подавлять синтез определенных белков и приводить соответствующую молекулу мРНК к деградации.

        

1 2.2 Медико-генетическое консультирование

    Принято выделять три вида профилактики наследственной патологии:

- первичная профилактика – предупреждение зачатия больного ребенка. При этом учитывается возраст матери, гетерозиготное носительство рецессивных патологий, кровность брака.

- вторичная профилактика – рекомендация по прерыванию беременности в случае диагностированной пренатально патологии или при высоком риске появления наследственного заболевания у плода.

- третичная профилактика – коррекция наследственных патологических состояний на уровне фенотипа.

    В задачи медико-генетических консультаций входит диагностика наследственных заболеваний, определение генетического риска рождения больного ребенка, консультирование семейных пар по вопросам профилактики и лечения наследственных заболеваний. Основы лабораторной диагностики и расчета генетического риска изложены в главе X.

    Основанием для направления семейных пар в медико-генетическую консультацию считается:

- установленная или подозреваемая патология в семье (данные просеивающей лабораторной диагностики, рождение ребенка с наследственной патологии, задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка, повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения);

- возраст матери старше 35 лет;

- кровнородственные браки;

- воздействие тератогенов (веществ, вызывающих врожденные аномалии) в первом триместре беременности;

- неблагополучное протекание беременности.

    Даже при отсутствии приведенных выше показаний обращение молодых супругов в медико-генетическую консультацию при планировании деторождения.

    В штате медико-генетической консультации должны быть специалисты - врач-генетик, цитогенетик и генетик-биохимик. Для составления заключения используют следующие методы: клинико-генеалогический, цитогенетический, молекулярно-генетический и неспецифические методы лабораторной диагностики в зависимости от характера наследственной патологии. На основе заключения врач-генетик проводит собеседование с супругами, в котором информирует их о возможных последствиях беременности и дает рекомендации.

 

Контрольные вопросы и задания к главе XI I

1. Какие подходы применяются к лечению практически всех наследственных заболеваний?

2. Входит ли третичная профилактика наследственных заболеваний в сферу деятельности медико-генетических консультаций?

3. Есть ли необходимость практически здоровым молодоженам старше 35 лет обращаться в медико-генетическую консультацию?

 

Дополнительная литература к главе XII

Н.П. Бочков. Клиническая генетика // М.: Гэотар-Мед. 2002. – 457 С.

 

ПРЕДМЕТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ

30 нм фибрилла 5.3

BLAST 8.4

C-бендинг 5.4

G-бендинг 5.4

Mapviewer 8.4

N-бендинг 5.4

Pubmed 8.4

QTL 9.3

Q-бендинг 5.4

R-бендинг 5.4

β-талассемия 9.3

Аберрации хромосом 5.9

Акроцентрики 5.1

Алалия 11.1

Алкаптонурия 9.3

Аллель 2.1

Альтернативный сплайсинг 6.4

Амплификация 5.9

Анафаза 5.2

Андрогенитальный синдром 9.3

Анеуплоидия 5.8

Антикодон 6.5

Аутосомно-доминантный тип наследования 2.4

Аутосомное сцепление 2.7

Аутосомно-рецессивный тип наследования 2.4

Аутосомный, ограниченный полом тип наследования 2.4

Аходроплазия 11.4

Ацентрический фрагмент 5.9

Биоинформатика 7.8

Блот-гибридизация по Саузерну 7.3

Болезнь Гирке 9.3

Болезнь Гоше 9.3

Болезнь Коновалова-Вильсона 9.3

Болезнь Ниманна-Пика 9.3

Вербальная диспраксия 11.1

Возвратное скрещивание 2.1

Галактоземия 9.3

Гамета 5.2

Гаплоидное число хромосом 5.2

Гемизигота 2.1

Гемоглобинопатии 9.3

Генеалогическое древо 2.3

Генеративные (половые) клетки 5.2

Генетическая гетерогенность 9.3

Генетический груз глава 3

Генетический риск 10.2

Генная конверсия 6.8

Генные болезни 9.3

Геномика 7.1

Геномная база данных 8.4

Геномные библиотеки 7.4 

Геномный фингерпринтинг 7.7

Генотерапия 12.1

Генотерапия 12.1

Гены-кандидаты 9.3

Гетерозигота 2.1

Гетерозиготное носительство 10.2

Гетерохроматин 5.4

Гибридизация in situ 5.5

Гибридизация нуклеиновых кислот 7.3

Гибриды 2.1

Гираза 6.2

Гистоны 5.3

Глазо-кожный альбинизм 1 9.3

Голандрический тип наследования 2.4

Гомоцистинурия 11.2

Гридированные геномные библиотеки 7.4

Группа сцепления 2.7 

Дейтеранопии 11.6

Делеция 5.9

Дефишенси 5.9

Диагностика хромосомных болезней 10.1

Дигенные различия 2.5

Дигибридное скрещивание 2.5

Диплоидное число хромосом 5.2

Дислексия 11.1

Дисперсные повторы 8.1

Дисплазия соединительной ткани (ДСТ) 11.4

Дистрофия Дюшенна 11.4

Дифференциальное окрашивание 5.4

Дицентрическая хромосома 5.9

Длинные интерсперсные повторы (LINE) 8.1 

ДНК 6.1

ДНК-полимераза 6.2

Доминантный аллель 2.1

Дот-блот-гибридизация 7.3

Дрейф генов глава 3

Дупликация 5.9

Закон Харди-Вайнберга глава 3

Изохоры 8.2

Изохромосома 5.9

Инверсия 5.9

Инвертированный повтор 8.1

Индивидуальная терапия 9.3

Инсерция 5.9

Интерфаза 5.2

Интрон 6.4

Искусственные хромосомы бактерий (BAC) 7.4

Искусственные хромосомы дрожжей (yacs) 7.4 

Искусственные хромосомы фага P1 (PAC) 7.4

Истинная микроцефалия 11.2

Клонирование нуклеиновых кислот 7.2

Клоны 7.2

Кодоминирование 2.2

Колхицин 5.2

Кольцевая хромосома 5.9

Комплементарная ДНК (кднк) 7.2

Комплементарность 2.6

Комплементарность оснований 6.1

Конкордантность глава 4

Консолидированные повторы 8.1

Контиг 7.7

Копаралог 8.3 

Короткие интерсперсные повторы (SINE) 8.1

Космиды 7.4

Криминальное поведение 11.3

Кроссоверные гаметы 2.7

Кумулятивная полимерия 2.6

Кэпирование 6.4 

Лигаза 6.2

Малая интерферирующая РНК 6.1

Малая ядерная РНК 6.1

Медико-генетическое консультирование 12.2

Межаллельная комплиментация 2.2

Мейоз 5.2

Метафаза 5.2 

Метафазный анализ 5.2

Метацентрики 5.1

Метод дробовика 7.7

Микросателлиты 8.1 

Микротия 11.5

Микроцитогенетические синдромы 10.1

Минисателлиты 8.1

Миотоническая дистрофия 11.4

Миссенс-мутация 6.10

Митоз 5.2

Митохондриальный тип наследования. 2.4

Митохондрии 5.1

Мобильные генетические элементы (МГЭ) 6.9 

Мозаицизм 5.8

Молекулярное маркирование 9.3

Моногибридное скрещивание 2.1

Мононуклеотидные полиморфные сайты (SNP) 9.3

Моносомия 5.8

Муковисцидоз 9.3

Мукополисахаридозы 9.3

Мутации 5.8

Наследственная патология 9.1

Наследственные катаракты 11.6

Наследственный дальтонизм 11.6

Наследственный сфероцитоз 9.3 

Некумулятивная полимерия 2.6

Непереносимость лактозы 9.3

Неполное доминирование 2.2

Несовершенный остеогенез (НО) 11.4

Нозерн блот-гибридизация 7.3

Нонсенс-кодонов 6.5

Нонсенс-мутация 6.10

Нуклеиновые кислоты 6.1

Нуклеонема 5.3

Нуклеосомы 5.3

Нуклеотиды 6.1

Обтурационная гидроцефалия 11.2

Однояйцовые (монозиготные) близнецы глава 4

Оогенез 5.2

Ортология 8.3 

Паралогия 8.3 

Паралогон 8.3 

Парацентрическая инверсия 5.9

Патогенетическое лечение 12.1

Патология 9.1

Пенетрантность 2.1

Перицентрическая инверсия 5.9

Пигментная ксеродерма 6.6

Плейотропия 2.6

Подагра 9.3

Позиционное клонирование 9.3

Полигенные различия 2.5

Полигибридное скрещивание 2.5

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) 7.5

Полимерия 2.6

Полиовуляция глава 4

Полиплоидия 5.8

Правило Чаргаффа 6.1

Предел Хейфлика 5.6

Предрасположенность к алкоголизму 11.3

Пренатальная диагностика 10.1

Пробанд Сибсы полусибсы 2.3

Прогредиентное течение болезни 9.1

Промотор 6.3

Пронатопия 11.6

Протеомика 7.1

Профаза 5.2

Процессинг РНК 6.4

Прямая репарация 6.6

Псевдогены 8.1

Разнояйцовые (дизиготные) близнецы глава 4

Ранний детский аутизм 11.3

Реверсия 6.10

Редукционное деление 5.2

Рекомбинационное 2.7

Рекомбинация 6.7

Репарация ДНК 6.6

Репликационная вилка 6.2

Репликация ДНК 6.2

Ретротранспозоны с длинными концевыми повторами (LTR) 8.1

Рецессивный аллель 2.1

Реципрокная транслокация 5.9

Реципрокные скрещивания 2.7

Решетка Пеннета 2.5

Рибосомная РНК 6.1

Ринолалия 11.1 

РНК 6.1

РНК-интерференция 6.1

РНК-полимераза 6.3

Робертсоновская транслокация 5.9

РТ-ПЦР 7.5

Рутинная окраска 5.4

Сайленсер 6.3

Сантиморган 2.7

Сателлиты 8.1

Сверхдоминирование 2.2

Сдвиг рамки считывания 6.10

Секвенирование ДНК 7.6

Серповидноклеточная анемия 9.3

Сестринские хроматидные обмены 5.2

Сестринские хроматиды 5.1

Симптоматическое лечение 12.1

Синдром Альпорта 11.5

Синдром Альстрема 11.6

Синдром Ангельмана 11.2

Синдром Апера 11.6

Синдром Ваарденбурга 11.5

Синдром Варкани 5.8

Синдром Вильсона 11.2

Синдром Вольфа-Хиршхорна 5.9

Синдром Дауна 5.8 

Синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) 11.3

Синдром дополнительной Y-хромосомы 5.8

Синдром Дюэйна 11.6

Синдром Жервелла и Ланге 11.5

Синдром Клайнфельтера 5.8

Синдром Корнелии де Ланге 11.2

Синдром кошачьего крика (синдром Лежена) 5.9

Синдром Крузона 11.5

Синдром Ленца 11.6

Синдром Леша-Нихена 9.3

Синдром ломкой X-хромосомы 5.9

Синдром Мартина-Белл 5.9

Синдром Марфана 9.3

Синдром Маршалла 11.6

Синдром множественных лентиго 11.5

Синдром Патау 5.8

Синдром Пендреда 11.5

Синдром Прадера-Вилли 11.2

Синдром Ригера 11.6

Синдром Ричардса-Рандля 11.5

Синдром Рубинштейна-Тейби 11.2

Синдром Санфилиппо 9.3

Синдром Смита-Магениса 11.2

Синдром Сотоса 11.2

Синдром Тричера-Коллинза 11.5

Синдром тройной Х-хромосомы 5.8

Синдром Ушера 11.5

Синдром Хантера 9.3

Синдром Хурлера 9.3

Синдром Шерешевского-Тёрнера 5.8

Синдром Эдвардса 5.8 

Синдром Элерса-Данлоса 11.4

Системная биология 7.8

Соматические клетки 5.2

Сперматогенез 5.2

Сплайсинг 6.4

Сравнительная геномная гибридизация (CGH) 5.5

Субклонирование 7.7

Субметацентрики 5.1

Супрессия 2.6

Супрессорная мутация 6.10

Сцепленное с полом доминантное 2.4

Сцепленноес полом рецессивное наследование 2.4

Тандемный повтор 8.1

Т-бендинг 5.4

Теломера 5.1

Теломераза 5.6

Теломерные повторы 5.6

Телофаза 5.2

Тельце Барра 10.1

Тестикулярная феминизация 9.3

Топоизомераза 6.3

Точковая мутация 6.10

Транзиция 6.10

Трансверсия 6.10

Транскриптомика 7.1 

Транскрипционный фактор 6.3

Транскрипция 6.3

Транслокация 5.9

Трансляция 6.5

Транспозоны 6.9

Транспортная РНК 6.1

Триплоидия 5.8

Трисомия 5.8

Туберозный склероз 11.2

Умственная отсталость 12.2

Уникальные последовательности ДНК 8.1

Фенилкетонурия 9.3

Фибродисплазия 9.3

Филадельфийская хромосома 5.9

Фрагильный сайт 5.9

Фрагмент Оказаки 6.2

Хеликаза 6.2

Химеризм 7.4

Хроматида 5.1

Хроматин 5.3

Хромомеры 5.3

Хромонема 5.3

Хромосомный пейнтинг 5.5

Хромосомы 5.1

Хронический миелобластный лейкоз (ХМЛ) 5.9

Хроническое течение болезни 9.1

Центромера 5.1

Центромерный индекс 5.1

Шизофрения 11.3

Эквационное деление 5.2

Экзон 6.4

Экспрессивность 2.1

Эксцизионная репарация 6.6

Энхансер 6.3

Эпистаз 2.6

Этиологическое лечение 12.1

Эухроматин 5.4

Эффект бутылочного горлышка глава 3

Ядро 5.1

Ядрышко 5.1

 

Учебное издание

 

 

Алексей Александрович Сазанов

 

ОСНОВЫ ГЕНЕТИКИ

 

Учебное пособие

 

 

Редактор

Технический редактор

Оригинал-макет

 

 

Ленинградский государственный университет

имени А.С. Пушкина

196605, Санкт-Петербург, Петербургское шоссе, 10