Общие представления о молекулярной организации биологических мембран. Участие структурных компонентов мембран в межклеточной сигнализации. Рецепторы, классификация рецепторов

К началу 70-х гг. накопилось достаточно много новых фактов, на основании которых С. Дж. Синджер и Л. Г. Николсон предложили новую модель молекулярной организации биологических мембран, получившую название жидкостно-мозаичной модели. В соответствии с этой моделью структурной основой биологических мембран является липидный бислой, в котором углеводородные цепи молекул фосфолипидов находятся в жидкокристаллическом состоянии. В липидный бислой погружены и встроены молекулы белков, способные передвигаться в мембране. Следовательно, мембраны не являются системами, состоящими из жесткофиксированных элементов; жидкостно-мозаичная модель представляет мембрану как «море» жидких липидов, в котором плавают «айсберги» белков.

Виды мембраносвязанных рецепторов

1. Рецепторы, обладающие ферментативной активностью – при взаимодействии лиганда с рецептором активируется внутриклеточная часть (домен) рецептора, имеющий каталитическую (тирозинкиназную или тирозинфосфатазную или гуанилатциклазную) активность. По этому механизму действуют СТГ, инсулин, пролактин, интерлейкины, ростовые факторы, интерфероны α, β, γ.

2. Каналообразующие рецепторы – присоединение лиганда к рецептору вызывает открытие ионного канала на мембране. Таким образом действуют нейромедиаторы – ацетилхолин (Na+-каналы), глицин и ГАМК (Cl¯-каналы), серотонин (Na+- и K+-каналы), глутамат (каналы для Na+, Ca+ и K+), вторичный мессенджер инозитолтрифосфат (Ca+-каналы).

3. Рецепторы, связанные с G-белками – передача сигнала от гормона происходит при посредстве особого G-белка. G-белок влияет на ферменты, образующие вторичные мессенджеры (посредники), которые уже передают сигнал на внутриклеточные белки. К третьему виду относятся аденилатциклазный и кальций-фосфолипидный механизмы. По данному механизму действуют большинство белковых и пептидных гормонов, некоторые медиаторы (серотонин, гистамин).

---

31. Активные формы кислорода. Механизмы их образования. Влияние на структурные компоненты мембран и внемембранные белки. Системы антиоксидантной защиты (ферментативные и неферментативные).

В организме в результате окислительно-восстановительных реакций постоянно происходит генерация активных форм кислорода (АФК) при одноэлектронном восстановлении кислорода (молекула имеет неспаренный электрон на молекулярной или внешней атомной орбите).

Источники АФК:

- цепь тканевого дыхания (утечка электронов с восстановленного убихинона KoQH2на кислород);

- реакции, катализируемые оксидазами, гемопротеинами, цитохромом Р450;

- реакции окисления в лейкоцитах, макрофагах и пероксисомах;

- радиолиз воды;

- под воздействием ксенобиотиков, пестицидов;

- реакции самопроизвольного (неферментативного) окисления ряда веществ.

Супероксид-анион – является одним из наиболее широко распространенных в организме свободных радикалов:

Fe2+Fe3+

O2+ e-O2-

Он образуется в клетках болезнетворных бактерий и является повреждающим фактором для мембран клеток паренхиматозных органов человеческого организма. Для лейкоцитов и макрофагов супероксид-анион является фактором бактерицидности, с помощью которого клетки инактивируют патогенные микроорганизмы.

Другой путь образования свободных радикалов – взаимодействие кислорода с металлами переменной валентности. При этом образуется пероксидный радикал:

Fe2++ O2+ H+→ Fe3++ HO2

O2-+ Н+→ HO2

Взаимодействие супероксиданиона с пероксидным радикалом (1) или одноэлектронное восстановление супероксид-аниона (2) в водной среде приводят к образованию пероксида водорода

O2-+ НО2+ Н+→ Н2О2+ О2(1)

О2-+ е-+ 2Н+→ Н2О2(2)

Гидроксильный радикал ОН образуется при взаимодействии пероксида водорода с супероксид-анионом (1) либо с металлами (2):

Н2О2+ О2-→ ОН + ОН-+ О2(1)

Н2О2+ Fe2+→ ОН + ОН-+ Fe3+(2)

Кислородные радикалы обладают высокой реакционной способностью и легко вступают в химические реакции с органическими молекулами для приобретения недостающего электрона. Кислородные радикалы оказывают воздействие на различные структурные компоненты клеток: ДНК (повреждение азотистых оснований); белки (окисление аминокислотных остатков, образование ковалентных «сшивок»); липиды; мембранные структуры.

Активные формы кислорода могут отщеплять электроны от многих соединений, превращая их в новые свободные радикалы, и инициируют тем самым цепные окислительные реакции. Если в реакцию с АФК вступают ненасыщенные жирные кислоты плазматических мембран, говорят о перекисном окислении липидов (ПОЛ).

Реакции ПОЛ являются свободнорадикальными и постоянно протекают в организме, также как и реакции образования АФК. В норме они поддерживаются на определенном уровне и выполняют ряд функций:

- индуцируют апоптоз (запрограммированную гибель клеток);

- регулируют структуру клеточных мембран и тем самым обеспечивают функционирование ионных каналов, рецепторов, ферментных систем;

- обеспечивают освобождение из мембраны арахидоновой кислоты, из которой синтезируются биорегуляторы (простагландины, тромбоксаны, лейкотриены);

- ПОЛ может выступать в качестве вторичного мессенджера, участвуя в трансформации сигналов из внешней и внутренней среды организма, обеспечивая их внутриклеточную передачу;

- АФК участвуют в клеточном иммунитете и фагоцитозе.

Негативные последствия активации ПОЛ:

- Повреждение липидного бислоя мембран, в результате чего в клетки проникает вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению.

- Преждевременное старение клеток и организма в целом.

- Взаимодействие высокореактивных продуктов ПОЛ с аминогруппами белков с образованием Шиффовых оснований.

- Изменение текучести (вязкости) мембран, в результате чего нарушается транспортная функция мембран (функционирование ионных каналов).

- Нарушение активности мембраносвязанных ферментов, рецепторов.

---

32. Механизмы передачи информации от внешних сигналов на внутриклеточные процессы. Механизмы усиления сигналов. Вторичные посредники и механизмы их образования

Эволюционно сформировались два основных механизма действия сигнальных молекул по локализации рецептора:

1. Мембранный – рецептор расположен на мембране. Для этих рецепторов в зависимости от способа передачи гормонального сигнала в клетку выделяют три вида мембраносвязанных рецепторов и, соответственно, три способа передачи сигнала. По данному механизму работают пептидные и белковые гормоны, катехоламины, эйкозаноиды.

2. Цитозольный – рецептор расположен в цитозоле.

Известны четыре системы вторичных по­средников:

1) аденилатциклаза — циклический аденозинмонофос­фат (цАМФ);

2) гуанилатциклаза — циклический гуанозинмоно­фосфат (цГМФ);

3) фосфолипаза С — инозитолтрифосфат (ИФз);

4) ионизированный кальций

Взаимодействие гормона с рецептором ведет к запуску внутриклеточного каскадного механизма, усиливающего исходный сигнал. Каскадный механизм представляет собой последовательность биохимических реакций приводящих к образованию в цитозоле большого числа молекул внутриклеточного регулятора. В этой схеме гормон называют внеклеточным или первым посредником, а молекулу (или комплекс молекул) внутриклеточного регулятора, образующегося после взаимодействия гормона с рецептором, - внутриклеточным или вторым посредником. Таким образом, действие многих (главным образом, гидрофильных) гормонов зависит от образования в клетке-мишени второго (а иногда и третьего) посредника, который определяет реакцию внутриклеточных процессов на гормон. Благодаря каскадному усиливающему эффекту клетки-мишени чрезвычайно чувствительны к своему гормону. Некоторые из них реагируют на концентрацию гормонов в плазме крови равную всего 10-12 М. Если бы наши вкусовые рецепторы обладали такой же чувствительностью к сахару, мы могли бы обнаруживать его присутствие в кофе или чае после растворения щепотки сахара в объеме равном плавательному бассейну.

Циклический АМФ (циклоАМФ, цАМФ) образуется в клетке, когда действуют гормоны гипофиза (ТТГ, ЛГ, МСГ, ФСГ. АКТГ), кальцитонин, соматостатин, глюкагон, паратгормон, адреналин (через α2- и β-адренорецепторы), вазопрессин (через V2-рецепторы).

Механизм наработки цАМФ связан с активацией фермента аденилатциклазы и называется аденилатциклазный механизм:

---