Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности при covid – 19

Содержание

1) Введение……………………………………………………..стр. 3

2) Значение эндорфинов в механизме защиты организма 

при COVID-19……………………………………………….стр.3

3) Защитное участиедофамина в патогенезе COVID-19..стр. 4

4) Алкоголь и эндорфины……………………………………стр.5

5) Никотин и коронавирусная болезнь………………………стр.6

6) Секс и коронавирус…………………………………………стр.7

7) Стресс и течение COVID-19……………………………......стр. 7

8) Активация каналов акупунктуры при COVID – 19 и  ее другие   возможности ………………………………………………...стр. 8

9) Литература …………………………………………………..стр.12

 

 

Введение

Данная работа предназначена как для практических врачей, находящихся на переднем крае борьбы за жизнь пациентов с коронавирусной инфекцией, так и для научных работников, занимающихся поиском эффективных методов лечении и лекарственных средств против COVID – 19.

Красной нитью на этот раз будет положительный эффект активации системы каналов акупунктуры и связанные с этим воздействием факторы. Поскольку лечением людей и научными разработками занимаются люди, обладающие стандартным уровнем знаний в соответствующих областях, воспользуюсь этим и позволю себе избежать промежуточных стадий описания процессов, протекающих в организме. Описание эффектов активации каналов акупунктуры и уравновешивание баланса АПФ2 с помошью других механизмов защиты организма во многом объясняет, почему летучие мыши мирно уживаются с этим коронавирусом. 

Интересно прочитать ниже данные по поводу назначения интерферона при коронавирусной инфекции, что Интерферон может способствовать заражению коронавирусной инфекцией.

·

МАССАЧУСЕТС, США, 26 апреля 2020, 00:09 — REGNUM Американские учёные исследовали механизм заражения клеток новой коронавирусной инфекцией и обнаружили, что интерферон, который организм использует для стимулирования иммунитета, может способствовать заражению вирусом SARS-CoV-2. Об исследовании сообщает журнал Cell.

 

Отмечается, что ранее уже было доказано, что новый коронавирус проникает в клетки, используя рецептор ACE2 и фермент TMPRSS2. Например, ACE2 используется в организме для поддержания тонуса кровеносных сосудов.

Исследователи Массачусетского технологического института обнаружили, что лишь очень небольшой процент клеток дыхательной системы (менее 10%) имеют рецепторы ACE2. Но самым необычном оказалось то, что ген ACE2, который кодирует рецептор, используемый SARS-CoV-2 для проникновения в клетки человека, стимулируется интерфероном — одной из основных защитных сил организма при обнаружении вируса. Интерферон фактически включает рецептор ACE2 на более высоких уровнях, предоставляя вирусу новые «порталы» для проникновения.

Таким образом, использование интерферона на стадии, когда вирус активно проникает в клетки человека, может ещё более усугубить его состояние, заключают учёные.

Исследователи предполагают, что найденный механизм также даёт объяснение возникновению «цитокинового шторма» — чрезмерной воспалительной реакции, от которой часто погибают люди, больные COVID-https://regnum.ru/news/innovatio/2929115.html
 .

Связь коронавирусной болезни с расовыми признаками.

Никотин и COVID – 19.

Во Франции подтвердились эмпирические данные Китайских ученых о том, что курение снижает риск заражения и развития тяжелых форм

https://www.kp.ru/daily/27121/4204052/

В исследовании участвовали 480 пациентов с положительным тестом на коронавирус. Средний возраст пациентов, проходящих лечение в больнице, составлял 65 лет. Из них лишь 4,4% были заядлыми курильщиками. Среди тех, кто лечился дома, курильщиками оказались только 5,3%, а их средний возраст составил 44 года.

Для сравнения, во Франции в возрасте от 44 до 53 лет курит около 40%, а в возрастной группе 65-75 лет - около 11%. Таким образом, заразилось коронавирусом довольно небольшое число курильщиков, а те, что все-таки оказались инфицированы, перенесли болезнь довольно легко.

Проанализировав это соотношение, ученые выдвинули две теории. Первая - никотин может предотвратить заражение организма коронавирусом. Вторая - никотин может защищать иммунную систему от чрезмерно острой реакции на вирус. В обоих случаях, никотин может оказывать благоприятное воздействие на организм при заражении COVID-2019.

Механизм возникновения такой зависимости был подробно изучен учеными из США, которые установили, что в головном мозге человека находится как минимум 5 видов никотиновыхацетилхолиновых рецепторов и на каждый из них никотин оказывает влияние разной степени выраженности. Самая высокая чувствительность к никотину выявлена у дофаминовыхрецепторов, которые обеспечивают «чувство удовольствия» в мозгу человека и именно они «виновны» в развитии никотиновой зависимости. Н-холинорецепторы активизируют и другие реакции, в результате чего никотин стимулирует выброс дофамина, глутамина (главного возбуждающего вещества в головном мозге), серотонина (гормона «радости»), катехоламинов (адреналина и норадреналина – гормонов «стресса»). Это приводит к временному повышению настроения, улучшению когнитивных функций у курящего, вызывает мнимый прилив сил и энергии.

https://ne-kurim.ru/glossary/nikotinovye-atsetilkholinovye-retseptory/

https://yandex.ru/health/turbo/articles?id=6838&text=%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%BE%D1%82%D0%B8%D0%BD+%D0%B8+%D1%8D%D0%BD%D0%B4%D0%BE%D1%80%D1%84%D0%B8%D0%BD%D1%8B&ids=6838&utm_source=yandex&utm_medium=search&utm_campaign=yandex-searchster&utm_content=article&saas_webreqid=1587896040221658-1539426537548387570500243-production-app-host-vla-web-yp-170

Обезболивание

Системное введение никотина вызывает высвобождение эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов и динорфинов). Кроме того, системное введение никотина индуцирует высвобождение метионин-энкефалина в дорсальных рогах спинного мозга. Таким образом, никотин оказывает острое нейрофизиологическое воздействие, в том числе дает обезболивающий (антиноцицептивный) эффект, а также обладает возможностью активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН оси). Участие эндогенной опиоидной системы в анальгезии опосредована α4β2 и α7 nAchRs, в то время как активация ГГН оси опосредована α4β2, но не α7. Это наводит исследователей на мысль о том, что эффекты никотина на эндогенные опиоидные системы опосредованы α7, а не α4β2. Антагонист опиоидных рецепторов — налоксон (NLX) — вызывает вывод никотина после его повторного введения. NLX-индуцированный вывод никотина ингибируется введением антагониста α7, но не антагониста α4β2. Обобщенные данные свидетельствуют о том, что NLX-индуцированное обезболивание и развитие физической зависимости опосредуют эндогенные опиоидные системы через α7 nAchRs [6].

 

И еще про иммунитет

Большой интерес представляет воздействие никотина на иммунитет, помимо влияния на синтез глюкокортикоидов. Можно встретить различные утверждения на этот счет, в которых легко запутаться. Отделим зерна от плевел: никотин снижает системный иммунитет, с локальным же всё сложнее. Например, никотин оказывает защитный (то есть противовоспалительный) эффект в отношении толстой, но не подвздошной (!), кишки при язвенном колите и болезни Крона, а также при колите, вызванном токсином А Clostridium difficile, снижая уровеньсубстанции Р и других провоспалительных пептидов [35]. При ожогах он уменьшает количество провоспалительных цитокинов, которые при термических травмах образуются в избытке (имеются в виду контрольные группы с ожогами не менее 30% поверхности тела — тогда воспалительная реакция носит системный характер) [36]. В развитии сепсиса важнейшую роль играют Toll-подобные рецепторы. Путем интраперитонеального введения никотина (400 мкг/кг) было выяснено, что он ингибирует эти рецепторы посредством взаимодействия с α7 nAchR и активации фосфоинозитид-3-киназы, хотя хорошо это или плохо в условиях заражения, вопрос спорный [37].

Посредством тех же α7 nAchR, как ни удивительно, никотин облегчает течение ожирения. Как ни парадоксально, среди диабетиков много курящих, и, как мы уже знаем, никотин уменьшает чувствительность к инсулину, но... ожирение характеризуется хроническим воспалением в подкожной жировой клетчатке, которое никотин тоже подавляет. К тому же у курящих диабетиков и курящих людей с избыточной массой тела реже встречается язвенный колит, тоже связанный с локальным воспалением [38]. Тем же противовоспалительным путем, через α7 nAchR, он защищает почки от ишемии, уменьшая количество фактора некроза опухоли, различных хемокинов, а также предотвращая инфильтрацию нейтрофилами [39]. Несмотря на это, вопрос о рождении детей с повышенным содержанием маркеров воспаления остается открытым.

 

Влияние никотина на организм опосредовано через Н-холинорецепторы. Так же в формировании влечение к употреблению никотина обусловлено его участием в процессе высвобождения эндогенных опиатов. И в патогенезе COVID – 19 именно это обстоятельство играет важную роль, как и высвобождение допамина.

Вследствие многогранности действия фермента АПФ2, участвующего в обмене эндорфинов, вследствие стрессового воздействия на психику факта заболевания опасной инфекцией, из-за гипериммунного ответа и других патологических воздействий COVID – 19 возникает состояние значительного дефицита эндогенных опиатов, КОТОРОЕ ЧАСТИЧНО РАЗРЕШАЕТСЯ НИКОТИНОМ. Здесь мы приведем цитаты из подборок статей о влиянии эндогенных опиатов на организм.  

 

]. Имму-номодулирующая роль динорфинов определяется экспрессией к-рецепторов на клетках иммунной системы, аналогичных таковым в ЦНС [3]. Динорфины модулируют пролиферацию, продукцию антител, поглотительную и секреторную активность клеток естественного иммунитета, проявляя как про-, так и противовоспалительную активность [4]. Противоречивость и разнонаправленность эффектов, реализуемых через к-рецепторы (как, впрочем, и через другие типы опиатных рецепторов), обусловлены, главным образом, сложностью опиоидной системы и рецепторного аппарата, различной выраженностью экспрессии и распределения опиатных

Источник: http://naukarus.com/dinorfiny-v-regulyatsii-funktsiy-immunnoy-sistemy-obzor

 

ВЛИЯНИЕ р-ЭНДОРФИНА НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ

Наиболее полно действие p-эндорфина, как гормона, изучено на клетках иммунной системы: на Т-лимфоцитах, моноцитах, макрофагах и В-лимфоцитах. Показано, что на поверхности иммуноцитов экспрессируются три типа опио-идных рецепторов: 8 и к [9—13]. Р-Эндорфин оказывает двоякое действие на клетки иммунной системы: описан супрессирующий эффект P-эндорфина на фагоцитоз макрофагов, осуществляемый через опиоидные рецепторы [14]; согласно другим исследованиям, гормон оказывал ингибирующее действие на пролиферацию Т-лимфоцитов донора [15]; также было показано, что p-эндорфин снижал пролиферацию Т-лимфоцитов периферической крови человека in vitro, активированных фемагглютинином [16]. Это действие характерно для многих эндогенных опиоидов (эндорфинов, энкефалинов) и морфина, алкалоидного опиоида, который оказывает ингибирующее действие на клетки иммунной системы [17]. В этом обзоре [17] приведены веские доказательства того, что морфин ингибирует функции натуральных киллеров, В-клеток, Т-клеток и фагоцитирующих клеток при введении in vivo. Прямое подавляющее действие наркотика показано и in vitro на фагоцитирующих клетках. Действие морфина исчезает в присутствии опиоидных блокаторов, это значит, что ингибирующее влияние осуществляется через классические опиоидные рецепторы. Действие опиоидов может быть прямым, непосредственно на иммуноциты, либо непрямым, осуществляющимся через нейрональные сигналы или через другие нейромедиаторы. Результаты выше приведенных работ позволяют предположить, что опиоиды, в том числе и р-эндор-фин, оказывают ингибирующее действие на им-муноциты, взаимодействуя с опиоидными рецепторами.

Источник: http://naukarus.com/neopioidnoe-deystvie-endorfina-obzor

На современном этапе развития сравнительно нового научного направления психонейроимму-нологии большое значение придается высокоспецифичному опиоидному контролю иммунной функции. В этом отношении заслуживает внимания ц-опиоидергическая система, значимость которой показана в развитии опийной [148] и алкогольной зависимости [61, 109], депрессии [50, 51], тревожности [93] и других форм патологий ЦНС (болезнь Паркинсона, Альцгеймера) [106, 136], сопровождающихся глубоким нарушением иммунного гомеостаза [1, 17, 18, 26, 45]. Выявлены определенные закономерности, свидетельствующие о сопряженности иммунного реагирования и состояния ц-ОР, изменяющих свою функциональную активность при воздействии как эндогенных, так и более селективных синтетических лигандов. Несомненно, что первым шагом в раскрытии конкретных процессов, лежащих в основе формирования иммунного ответа под влиянием ц-опиоидов, были исследования, проведенные в системе ин витро. Не вдаваясь в детальный анализ многочисленных данных, отметим, что в этих условиях установлено далеко неоднозначное действие на различные иммунные показатели широко используемых селективных ц-агонистов пептидной (ß-эндорфин, DAGO) и непептидной (морфин) природы. Так, их дозозависимые эффекты распространяются на продукцию lgM- и /gG-анти-тел (/gM-, /gG-АТ) к корпускулярным и растворимым антигенам [12, 114, 125, 143], митоген-инду-цированную пролиферацию и соотношение регу-ляторных Г-лимфоцитов (Г-хедперы 1-го (Th1) и 2-го типов (Th2) [2, 5, 27, 38, 63, 92], активность естественных киллеров (ЕК) [16], количество, функцию и апоптоз макрофагов [21, 137, 138,

141], продукцию цитокинов [4, 129, 147], жизнеспособность лимфоцитов [101].

Установлена выраженность дозозависимых эффектов морфина на активность В-клеток в процессе антителообразования у человека и разных видов и линий животных. Например, у мышей максимальное угнетение продукции AT отмечается после хронического применения опиои-да в диапазоне доз от 0.5 до 2 мг/кг в день [126]. Интересно, что у крыс морфин-индуцированная иммуносупрессия зависит не только от дозы, но и от линии животных. В частности, для линии Спрег-Доули характерно наиболее значительное подавление антителогенеза при системном введении морфина в дозах 3 и 10 мг/кг, в то время как другие дозы (1.5, 5 и 15 мг/кг) не оказывали влияния. У другой линии животных Фишер 344 снижение количества IgG-AT происходило в дозе 5 мг/кг, а дозы 10 и 15 мг/кг были неэффективны [98]. Позднее авторы установили, что введение морфина (10 мг/кг) после иммунизации крыс вызывает угнетение продукции только IgG2a-AT, в образовании которых ключевую роль играют Th1. В то же время для обеспечения развития IgM-реак-ции необходимо усиление Th2 активности [99].

Супрессирующее влияние морфина независимо от способа и режима его введения людям и животным обнаружено на реакции ГЗТ и "трансплантат против хозяина" [42, 112], цитотоксиче-скую активность [47, 72, 103, 132, 154], митоген-индуцированную пролиферацию лимфоцитов периферической крови и селезенки [84, 100, 102, 103, 108], функцию и апоптоз макрофагов, продукцию цитокинов [64, 102, 103, 129, 151].

Источник: http://naukarus.com/opioidergicheskaya-immunomodulyatsiya-neyrohimicheskie-osnovy

 

Кашель при COVID – 19

применении Ингибиторов АПФ по происхождению связан с дефицитом потребления АПФ2. Причины этого кашля тесно связаны с генетическим полиморфизмом АПФ2. Без симптомов многие болеют потому, что у значительной части населения генотип АПФ2 DD.

 

Японские ученые изучали влияние ингибиторов АПФ на развитие кашля в зависимости от I/D полиморфизма гена АПФ [43]. Исследование включало 20 здоровых лиц с генотипами II и DD (по 10 участников в каждой группе), которые принимали ингибитор апф цилазиприл в течение 4 нед. Частота развития кашля в этих группах существенно различалась. Исследовали также кожную реакцию на внутрикожное введение брадикинина, которая у носителей генотипа II значительно усилилась после применения ингибитора АПФ, а у лиц с генотипом DD практически не изменилась. Таким образом, носители генотипа II более предрасположены к развитию кашля при применении ингибитора АПФ, и это связано с изменением тканевого уровня брадикинина.(http://journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2004/2/vinogradova.htm)

 

Тот факт, что люди с гипертензией чаще болеют тяжелыми и осложненными формами COVID – 19, так же обусловлен этой же причиной. Более того, обнаружено в исследованиях, проведенных ранее, обнаружено, что АГ обусловлена генотипом DD чаще у молодых людей.

Генетическая предрасположенность к АГ проявляется с возрастом человека: по мере старения увеличивается доля больных, у которых АГ имеет вторичный характер – это больные с метаболическим синдромом, атеросклерозом, почечной патологией, у которых по мере прогрессирования заболевания присоединяются патогенетические механизмы развития АГ. Так, в работе [1] отмечают, что генотип DD в развитии АГ имеет большее значение у молодых лиц. Разделение больных с гипертонической болезнью на три возрастные группы (1-я – до 35 лет, 2-я – 35–48 лет и 3-я – старше 48 лет) показало разную встречаемость генотипа DD: соответственно 33,9; 44,4 и 19,1 %. Более высокую встречаемость генотипа DD во 2-й группе автор объясняет феноменом накопления признака. Это предположение подтверждается тем, что генотип DD обнаруживали у 36,5 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте до 35 лет, и у 21,6 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте 35–48 лет. Меньшую встречаемость этого генотипа в 3-й возрастной группе автор связывает с возможно большей летальностью после инфаркта миокарда, а также “разбавлением” за счет накопления тех больных, у которых полиморфизм гена АПФ в развитии АГ имеет меньшее значение.(http://journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2004/2/vinogradova.htm)

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует, что большинство исследователей, изучавших связь I/D полиморфизма гена АПФ с уровнем АД и развитием АГ, считают аллель D ассоциированным с этой патологией [2, 10, 13, 21, 27, 32, 36, 38, 42]. Некоторые авторы связывают с АГ аллель I [46], другие считают, что только комбинация полиморфизмов различных генов имеет диагностическое значение [39], в ряде работ не обнаружена ассоциация I/D полиморфизма гена АПФ с АГ [8, 24, 25, 33, 44]. По-видимому, различия в  результатах этих работ можно объяснить тем, что на генетическую предрасположенность к заболеванию могут влиять расовые различия [11, 52]. Частота выявления аллеля D гена АПФ в разных популяциях может существенно варьировать [11, 25, 52], факторы среды (в частности, как показано в работе [50], в условиях высокогорья, связанных с гипоксией, аллель I может давать преимущества в физической выносливости); половая принадлежность также влияет на связь I/D полиморфизма гена АПФ с АД [10, 11, 47], возможно влияние возрастного фактора на частоту встречаемости генотипа DD у больных с АГ [1]. (http://journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2004/2/vinogradova.htm)

 

 

Функция гена

Ген АСЕ кодирует ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) – циркулирующий во внеклеточном пространстве белок (карбоксипептидаза), который играет важную роль в регуляции кровяного давления и баланса электролитов, катализируя расщепление неактивного ангиотензина I до активного ангиотензина II.

Генетический маркер Alu Ins / Del

В 16-м интроне гена АСЕ выявлен инсерционно-делеционный (I/D) полиморфизм, заключающийся во вставке (инсерции, I) или потере (делеции, D) Alu-повтора, размером в 289 пар нуклеотидов. Делеция Alu-повтора приводит к повышению экспрессии гена ACE.

Возможные генотипы

§ I/I

§ I/D

§ D/D

Алкоголь и эндорфины

На выделение эндорфинов так же влияет алкоголь, который  увеличивает энергетический потенциал, участвует в процессе синтеза эндорфинов, повышает адаптационные возможности, активизирует обменные процессы, участвует в передаче нервных импульсов.

В организме синтезируется эндогенный алкоголь, который в норме вполне удовлетворяет потребности в нем. Но в некоторых случаях возникает его острый дефицит, а именно в ситуациях, под влиянием которых количество эндогенного алкоголя в крови, наоборот, снижается.

К таким факторам относят: шок, интенсивную резкую боль, чрезмерную физическую нагрузку, стрессы, переохлаждение. В случае с COVID – 19 практически все эти условия есть, даже  элементы переохлаждения, потому что изнуряющее потоотделение в результате приводит к снижению температуры тела. Физическая нагрузка же становится чрезмерной потому, что ее переносимость значительно снижается при болезни.

Итак, из средств и способов, которые повышают эндогенный синтез эндорфинов и дофамина, дача виноградного вина немедленно уменьшала интенсивность сухого кашля как  маркера  повышения  агрессии коронавируса.  

Секс и коронавирус

Так же способствовало уменьшению сухого  кашля обычное занятие сексом или связанные  с ним  действия и  даже  сексуальные воспоминания. Но значительнее всего был  выражен  положительный эффект  от непосредственной активации   каналов  акупунктуры, ведь  и  секс, и позитивные  ощущения конечной  целью  имеют  именно  активацию каналов акупунктуры.  Эффект  активации  каналов акупунктуры сразу снимал  субъективное  ощущение  боли в области  сердца, устранял сухой кашель и    улучшал  общее самочувствие. Воздействие на точки каналов акупунктуры вызывает выделение эндогенных опиатов, эффект которых мы рассмотрели выше, при изучении эффектов никотина.

 

Стресс и течение COVID -19

Любое состояние стресса,  даже небольшое раздражение, вызывает скачок равновесия в сторону атаки коронавируса, так как дает усиление сухого кашля. Почему? Нормальный ответ организма на стресс в виде повышения потребности в АПФ2, но при COVID – 19 как только происходит повышение АПФ2, фермент немедленно потребляется коронавирусом и появляется его дефицит. Кашель есть результат ингибирующего действия коронавируса на АПФ2 в результате потребления. Снятие стресса, например, приемом красного виноградного вина или применением техники активации каналов акупунктуры, или повышением сексуального ощущения,  дает стихание кашля, вероятно за счет повышения синтеза дофамина и эндорфинов. Таков механизм этого интересного симптома, назовем его «симптом снятия сухого кашля». Считаю, что  приняв  за  маркер наличие  и (или)  выраженность  сухого  кашля, мы  сможем судить  о степени клеточной агрессии коронавируса в настоящий момент,   а  значит, об успешности воздействия на процесс проникновения коронавируса через АПФ2,  так как при дефиците АПФ2 возникает сухой кашель.  

 

Содержание

1) Введение……………………………………………………..стр. 3

2) Значение эндорфинов в механизме защиты организма 

при COVID-19……………………………………………….стр.3

3) Защитное участиедофамина в патогенезе COVID-19..стр. 4

4) Алкоголь и эндорфины……………………………………стр.5

5) Никотин и коронавирусная болезнь………………………стр.6

6) Секс и коронавирус…………………………………………стр.7

7) Стресс и течение COVID-19……………………………......стр. 7

8) Активация каналов акупунктуры при COVID – 19 и  ее другие   возможности ………………………………………………...стр. 8

9) Литература …………………………………………………..стр.12

 

 

Введение

Данная работа предназначена как для практических врачей, находящихся на переднем крае борьбы за жизнь пациентов с коронавирусной инфекцией, так и для научных работников, занимающихся поиском эффективных методов лечении и лекарственных средств против COVID – 19.

Красной нитью на этот раз будет положительный эффект активации системы каналов акупунктуры и связанные с этим воздействием факторы. Поскольку лечением людей и научными разработками занимаются люди, обладающие стандартным уровнем знаний в соответствующих областях, воспользуюсь этим и позволю себе избежать промежуточных стадий описания процессов, протекающих в организме. Описание эффектов активации каналов акупунктуры и уравновешивание баланса АПФ2 с помошью других механизмов защиты организма во многом объясняет, почему летучие мыши мирно уживаются с этим коронавирусом. 

Ангиотензинпревращающий фермент и его генетические особенности при COVID – 19

Так как еще нет достоверных широких исследований по этому вопросу, исследуем косвенные корреляции по имеющимся в различных источниках данных.

 В 1990 г. был обнаружен полиморфизм гена АПФ, связанный с инсерцией (I) или делецией (D) в 16-м интроне 287 пар нуклеотидов [37]. Этот полиморфизм был ассоциирован с уровнем АПФ в плазме крови, более высоким он оказался у гомозигот по аллелю D. Так, в исследовании [38] у 80 здоровых лиц показано, что уровень АПФ в крови у носителей генотипов II, ID и DD существенно различается и составляет соответственно 299, 393 и 494 мкг/л. Аналогичные данные получены в работе [2]: у больных с АГ с генотипом DD концентрация АПФ была в 2 раза больше, чем у больных с генотипом II/ID.(http://journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2004/2/vinogradova.htm)

Ген АПФ картирован в хромосоме 17q23. В качестве маркера полиморфизма гена АПФ используется присутствие или отсутствие (делеция/вставка; D/I) 287bp фрагмента в 16 интроне гена. Полиморфизм этот не является структурным, но видимо влияет на степень экспрессии данного гена. Это подтверждается рядом исследований в которых было показано, что у здоровых лиц с DD генотипом определяется максимальный уровень АПФ крови, у людей с II генотипом уровень АПФ крови вдвое ниже, а у гетерозигот уровень фермента крови промежуточный (Rigat B.1990). (http://www.rusmedserv.com/cardio/gen.htm

В исследовании ELSA при обследовании 320 больных артериальной гипертонии у больных с DD генотипом была выявлена достоверно большая толщина ИМ сонных артерий и большая распространенность атеросклероза сонных артерий, по сравнению с больными, имеющими II и ID генотип. Интересна также работа Amant и соавт., проанализировавших риск развития рестеноза после стентирования у 146 больных ИБС в зависимости от генотипа. По данным полугодового наблюдения у больных с DD генотипом наблюдалась наибольшая степень уменьшения просвета коронарных сосудов по данным количественной коронарографии. (http://www.rusmedserv.com/cardio/gen.htm

Уровень ангиотензин-превращающего фермента в крови, лимфе и тканях коррелирует с наличием D аллеля. Концентрация ACE в сыворотке у здоровых людей гомозиготных по D аллелю почти в два раза выше, чем у гомозиготных по I аллели и имеет среднее значение у гетерозиготных - ID генотип. Полиморфизм ACE считают фактором риска возникновения инфаркта миокарда, спазма коронарных сосудов, гипертрофии левого желудочка, а также высоким риском развития атеросклероза, эссенциальной гипертонии и ишемической болезни сердца.(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/

  По данным же литературы, связь D аллеля ACE с повышением диастолического давления была установлена в Фрименгамском исследовании достаточно большой популяции, однако, присутствовала только у мужчин. У женщин же такой закономерности не наблюдалось. Отмечалось сопряжение полиморфизмов ACE с наличием абдоминального ожирения (табл. 2) определяемого по χ2 Пирсона (p = 0,030), отношению правдоподобия (p = 0,024). Связь была линейной (p = 0,010), симметричной, средней силы (γ = 0,53; p = 0,004). Здесь, также как и при гипертонии, присутствовала тенденция снижения аллеля дикого типа I и увеличения аллеля D при наличии абдоминального ожирения (АО) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/

. Генетическая предрасположенность к АГ проявляется с возрастом человека: по мере старения увеличивается доля больных, у которых АГ имеет вторичный характер – это больные с метаболическим синдромом, атеросклерозом, почечной патологией, у которых по мере прогрессирования заболевания присоединяются патогенетические механизмы развития АГ. Так, в работе [1] отмечают, что генотип DD в развитии АГ имеет большее значение у молодых лиц. Разделение больных с гипертонической болезнью на три возрастные группы (1-я – до 35 лет, 2-я – 35–48 лет и 3-я – старше 48 лет) показало разную встречаемость генотипа DD: соответственно 33,9; 44,4 и 19,1 %. Более высокую встречаемость генотипа DD во 2-й группе автор объясняет феноменом накопления признака. Это предположение подтверждается тем, что генотип DD обнаруживали у 36,5 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте до 35 лет, и у 21,6 % больных, у которых гипертоническая болезнь возникала в возрасте 35–48 лет. Меньшую встречаемость этого генотипа в 3-й возрастной группе автор связывает с возможно большей летальностью после инфаркта миокарда, а также “разбавлением” за счет накопления тех больных, у которых полиморфизм гена АПФ в развитии АГ имеет меньшее значение.

http://journal.ukrcardio.org/cardio_archive/2004/2/vinogradova.htm

Эти данные позволяют выявить связь особенностей генотипа DD, накапливающихся с возрастом, с распределением смертности в возрастных группах. Так, согласно проведенным в Италии исследованиям, Летальность новой коронавирусной инфекции в популяциях, где много пожилых людей, — 1,29%. Для людей младше 60 лет она очень мала (0,05%), а для пожилых — велика (4,25%).

Летальность коронавируса, то есть доля смертей от всех случаев заражения, составляет 1,29% (если верно, что в семи муниципалитетах заразились 40% населения). Одновременный учет «невыявленных» зараженных и умерших закрепил разделение на возрастные группы риска: летальность вируса для людей младше 60 лет очень мала (0,05%), а для пожилых — Страна, где вирусом заразились все «восприимчивые» люди, то есть 70% населения или больше, рискует потерять до 1% граждан велика (4,25%).

 

 

Снижение показателя протромбинового индекса свидетельствует об ускорении образования сгустка у пациентов с DD генотипом. Подтверждением является увеличение ФМК, свидетельствующее о возрастании в плазме комплексов фибрин-мономеров с продуктами деградации фибриногена. Это свидетельствует об активации свертывания крови, что согласуется с литературными данными о повышенном уровне фибриногена в крови больных гипертонией и АО, в том числе и об активации гемостатических функций в целом. В этом случае повышенный уровень ангиотензина II, обусловленный реализацией мутантного гомозиготного генотипа в виде увеличения концентрации АПФ в крови, должен индуцировать продукцию и секрецию адгезивных молекул, стимулировать образование свободных радикалов, что ведет к активации функции тромбоцитов, в том числе вследствие подавления активности оксида азота. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/

 

Таким образом, полученные результаты показывают сопряженность аллеля D с наличием абдоминального ожирения. D аллель преобладал в распределении частот в группе с АО (ОР = 1,935; 95 % СI 1,035-3,617; р = 0,038). По тренд тесту общий риск ОР = 2,423 при р = 0,015. Установлена также сопряженность наличия D аллеля с диагнозом гипертонической болезни. В исследуемой группе показана связь полиморфизма гена АСЕ с активацией свертывающей активности крови и повышением концентрации аминотрансфераз в крови. Исходя из полученных данных, можно предположить, что генетические механизмы гипертонии в группе больных хронической формой ИБС в возрасте 45-64 года реализуются через D аллель, программирующий ожирение, повышение давления, активацию свертывания крови, вызывая патологию органов и систем организма. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2695206/

Еще в одном проведенном исследовании по терапии артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом отмечено следующее. В группах больных, для которых терапия ингибиторами АПФ была эффективной (табл. 2), преобладали генотипы I/D и D/D, тогда как в группе больных, для которых терапия препаратами этой группы оказывалась неэффективной, было выражено преобладание генотипа I/I. Это может быть обьяснено тем, что для генотипа I/I гена АСЕ, характерна относительно низкая активность АПФ в плазме крови, в то время как для генотипа D/D напротив характерна высокая активность фермента в тканях и крови. Можно предположить, что развитие артериальной гипертензии больных носителей генотипа I/I определяется, по-видимому, другими факторами патогенеза, что делает их не чувствительными к терапии ингибиторами АПФ.(https://cyberleninka.ru/article/n/polimorfizm-gena-ase-i-ego-vzaimosvyaz-s-effektivnostyu-medikamentoznoy-terapii-ingibitorami-apf-u-bolnyh-saharnym-diabetom-tipa-2-i

Итак, мы можем по степени воздействия Ингибиторов АПФ судить о том, преимущественно какой генетический тип преобладает в какой-либо группе людей.

Существует много исследований о частоте и выраженности побочных эффектов ИАПФ.

Предполагая, что коронавирусная инфекция вызывает дефицит АПФ2, мы провели сравнительный анализ побочных эффектов ИАПФ и наиболее часто встречающихся осложнений при коронавирусной инфекции.

Так, частота развития кашля при приеме ИАПФ у лиц разной расовой принадлежности выявил более частое появление кашля у лиц черной расы. Принадлежность к определенным расам (негроидной и желтой) является фактором риска развития кашля на фоне терапии ИАПФ. Так, исследование, проведенное в Гонконге у больных китайцев с сердечной недостаточностью, установило, что стойкий кашель развивается у 44% получавших ИАПФ (у 46% больных, получавших каптоприл, и у 41,8% больных, получавших эналаприл). При этом не установлено взаимосвязи между дозой ИАПФ и развитием кашля.

Причина расовых различий в частоте появления кашля на фоне терапии ИАПФ точно не установлена. Обсуждаются расовые различия в фармакокинетике и фармакодинамике ИАПФ, а также чувствительности кашлевого рефлекса.

У больных с ХСН кашель развивается достоверно чаще, чем у пациентов с артериальной гипертонией, в 26% и 15% случаев, соответственно. Кашель, обусловленный ИАПФ, при ХСН обычно появляется раньше, чем при гипертонии.

Считается, что ни одна из гипотез о причинах развития кашля на фоне терапии ИАПФ не может адекватно объяснить природу этого побочного эффекта.

Наиболее частым механизмом считают повышение на фоне ингибирования АПФ уровня брадикинина.

Ингибирование АПФ в легких может приводить к накоплению брадикинина в верхних дыхательных путях, способствуя развитию кашля. Брадикинин стимулирует немиелинизированные афферентные чувствительные С волокна за счет воздействия на рецепторы J типа, участвующие в кашлевом рефлексе.

Деградация субстанции P – нейротрансмиттера для афферентных чувствительных нервов, и особенно С волокон – также осуществляется за счет АПФ. Следовательно ингибирование АПФ может сопровождаться усилением влияния этой субстанции. Синтез простагландина Е, вызываемый брадикинином и субстанцией Р, может оказывать бронхо-констрикторное действие.

Предполагается наличие генетической предрасположенности к развитию кашля на фоне терапии ИАПФ. Изучение полиморфизма гена АПФ выявило, что примерно 16% людей являются гомозиготными по длинному аллелю этого гена. Так что частота возникновения кашля среди пациентов, получающих ИАПФ, примерно совпадает с частотой выявления гомозиготности по длинному аллелю гена АПФ. Пациенты, являющиеся гомозиготами по этому аллелю имеют более низкие концентрации АПФ. Меньшая концентрация АПФ может обуславливать более высокие уровни брадикинина, субстанции Р и простагландинов, что и приводит к развитию кашля. Кашель, вызываемый ИАПФ, обычно характеризуется ощущением щекотания в задней стенке глотки.

Кашель обычно сухой, отрывистый, длительный и пароксизмальный. Он может усиливаться в горизонтальном положении и быть настолько сильным, что вызывает охриплость, рвоту и недержание мочи в момент кашля. Кашель не сопровождается значимым изменением функции легких, признаками бронхиальной обструкции или гиперчувствительности. Появление кашля, вероятно, не зависит от дозы ИАПФ, и он может возникать при низких дозах. Тем не менее, в одном исследовании было отмечено, что снижение дозы ИАПФ приводит к уменьшению выраженности кашля. Кашель бывает настолько выраженным, что влияет на согласие больного продолжать лечение ИАПФ.

Доказано, что среди больных, у которых на фоне ИАПФ развился кашель, качество жизни хуже, а уровень депрессивности выше по сравнению с пациентами, у которых кашель не возникал.

 (https://medi.ru/info/11659/

Нарушение функции почек

Все ИАПФ, ингибируя синтез ангиотензина II в почках, способны вызвать ухудшение функции почек. Однако в большинстве случаев оно является бессимпт