Основные направления поиска новых лекарственных средств.

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Основные направления поиска новых лекарственных средств.

Хим синтез препаратов:
А. направленный синтез:
1.Воспроизведение биогенных в-в
2.Создание антиметаболитов
3.Модификация молекул соединений с известной биологической актив-ю
4.Изучение стр-ры субстрата, с кот взаим ЛС
5.Сочетание эф-ов стр-ры 2 соед-й с необходим св-ми
6.Синтез основ на изуч хим прев-й в-в в орг-ме (пролекарства), ср-ва влияя-е на мех-мы биотрансфор в-в)
Б. эмпирический путь
1.Случайные находки
2.Скрининг

Получение препаратов и лек сырья и выделение индивидуальных в-в
животного, растительного происхождения, минерального.

Выделение ЛС явл продуктами жизнидеят-ти м/о и грибов биотех-гия (клет и ген инженерия)
1.Ср-ва для ингаляционного наркоза

 

Энтеральные пути введения лекарственных средств

энтеральный (через желудочно-кишечный тракт) – это

ü сублингвальный (нитроглицерин, валидол),

ü Суббукально (различные пастилки),

ü  пероральный, через зонд в желудок и 12-престную кишку (питание через зонд смесью нутрилон),

ü ректальный способ введения (суппозитории кетанал, экстр.красавки)

Достоинства через рот(удобно, просто, безболезненно, нет стерильности, без нарушения кожных покровов).

Недостатки через рот (медленно эффект развивается, различия в скорости и полноте всасывания, влияние пищи на всасывание, невозможность при рвоте, кровотечение, плохо абсорбирует слизистая кишечника и желудка).

 Под язык (таблетки, гранулы, каплях) – быстро эффект, оказывает общее действие, минуя печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой ЖКТ, назначают с высокой активностью (гормональные, нитроглицерин), доза которых невелика.

 В ДПК – быстрое создание высокой [C] в кишечнике (магния сульфат в качестве желчегонного).

В прямую кишку – около 50% в кровоток, минуя печень, не подвергается воздействию ферментов ЖКТ, всасывание путем прямой диффузии, назначают в суппозиториях, или клизмах (50мл).

Парентеральные пути введения лекарственных средств

Смотри 3 вопрос

Период полужизни лекарственных веществ, его определение и значение

Период полужизни – полуэлиминация – время необходимое для снижения концентрации в-ва в плазме крови на 50% (=0,693/ Кэлим). Клиренс – Сl – отражает скорость очищения плазмы крови от в-ва. Общ.(тотал)клиренс = скорость Эл. / конц.в плазме.

О выведении ЛС из орг-ма можно судить по периоду полувыведения или периоду полуэлиминации, полужизни, полусуществования, α-ый определяют как время снижения [C] препарата в крови на 50% от введенного количества препарата или выведения 50% биодоступного количества препарата.

Термин "ПЕРИОД ПОЛУЭЛИМИНАЦИИ" более удачен, чем "ПЕРИОД ПОЛУВЫВЕДЕНИЯ", так как лекарства не только выводятся, но и биотрансформируются. Период полуэлиминации можно определить по графику "[C]время", измерив интервал времени, за α-ый любая [C] в-ва на кривой снижаеться наполовину.

Практически важно помнить, что за один период полувыведения из орг-ма выводится 50% лекарственного средства, за два периода - 75%, за три периода - 90%, за четыре - 94%.

Значение: Этот параметр используется для подбора доз в-в и интервалов их введения при создании стационарной [C] препарата. Следует иметь ввиду, что t_1/2 определяется не только выведением в-ва из орг-ма, но также его биотрансформацией и депонированием.

Фармакокинетика. Основные механизмы всасывания лекарственных средств и проникновения через клеточные мембраны и барьеры.

Смотри 8 вопрос

 

Пути выведения лекарственных средств из организма. Понятие о   

    элиминации.

Смотри 7 вопрос

 

Вопросы фармакодинамики. Основные «мишени» для воздействия лекарственных средств.

Фармакодинамика - это раздел фармакологии, изучающий механизмы действия ЛС, а также совокупность эффектов, вызываемых ими, локализация действия, виды действия лекарственных в-в.

Про R смотри 16 вопрос

Агонисты- Вещества, которые при взаимодействии со специфическими R вызывают в них изменения, приводящие к биологическому эффекту.

Стимулирующее действие агониста на R может приводить к активации или угнетению функции клетки.

Если агонист, взаимодействуя с R, вызывает максимальный эффект, то это полный агонист. В отличие от последнего частичные агонисты при взаимодействии с теми же рецепторами не вызывают максимального эффекта.

Антагонисты- Вещества, связывающиеся с R, но не вызывающие их стимуляции.

 Их внутренняя активность равна нулю. Их фармакологические эффекты обусловлены антагонизмом с эндогенными лигандами (медиаторами, гормонами), а также с экзогенными веществами-агонистами.

• Если они оккупируют те же R, с которыми взаимодействуют агонисты, то речь идет о конкурентных антагонистах;
• если другие участки макромолекулы, не относящиеся к специфическому рецептору, но взаимосвязанные с ним, то говорят о неконкурентных антагонистах.
• Если вещество действует как агонист на один подтип R и как антагонист - на другой, оно обозначается как агонист-антагонист.

Сенсибилизацию,

  привыкание (толерантность),

  лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio — ↑, скопление) - накопление в орг-ме фармакологически активного в-ва или вызываемых им эффектов.

 Если при каждом новом введении лекарственного в-ва его [C] в крови и/или тканях ↑ по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут ЛС, α-ые медленно инактивируются и медленно выводятся из орг-ма, а также ЛС, α-ые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, неα-ые снотворные средства из группы барбитуратов, серд гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции.

Если при повторных введениях ЛС наблюдается ↑ эффекта без повышения [C] в-ва в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид ку­муляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкоголь­ного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации разви­ваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в орг-ме. Однако при этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие ЛС образуют комплексы с белками плазмы крови, которые при определенных условиях приобретают ан­тигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилиза­цией. Повторное введение тех же ЛС в сенсибилизирован­ный орг-м проявляется аллерг р-ями. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia — терпение) — ↓ фармакологического эффекта при повторных введениях ЛС в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фармакокинетики лекарственного в-ва (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности ре­цепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. На­пример, привыкание к барбитуратам может быть следствием ↑ интен­сивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. Привыкание к ЛС может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев. В случае развития привыка­ния для получения того же фармакологического эффекта необходимо ↑ дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают перерыв в применении данного в-ва, а при необходи­мости продолжения лечения назначают препараты аналогичного действия, но из другой химической группы. При замене одного в-ва на другое независимо от его химической структуры может иметь место перекрестное привыка­ние, если эти в-ва взаимодействуют с одним и тем же субстратом (напри­мер, рецептором или ферментом)

Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys — быстрый, phytaxis — защита) — быстрое развитие привыкания при повторных вве­дениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов но-радреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последу­ющим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель НА ↓ и гипертензивный эффект препарата (подъем АД) после 2-го или 3-го введения ↓.

Другим частным случаем привыкания является митридатизм — постепен­ное развитие нечувствительности к действию ЛС и ядов, воз­никающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.

При повторном приеме неα-ых в-в, вызывающих чрезвычайно при­ятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарствен­ная зависимость. Лекарственная зависимость — настоятельная потребность (непрео­долимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного ЛС или группы в-в. Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устране­ния тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополу­чия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при пре­кращении приема данного в-ва тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (нару­шениями функции органов и систем орг-ма). Такое состояние обозначают термином «абстиненция» (от лат. abstinentia — воздержание). Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кис­лоты — LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

 Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абс­тиненции. Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, мор­фину), барбитуратам,бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту).

  Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для по­лучения эйфории требуются все большие дозы в-ва. Наиболее тяжело ле­карственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимос­ти, физической зависимости и привыкания. Использование в-в с целью получения одурманивающего действия назы­вается токсикоманией. Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется в-во, отнесенное к перечню в-в, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических в-в) и под­лежащих контролю.

Синергизм. Виды синергизма

В случае синергизма(действующие вместе) взаимодействие в-в сопровождается усилением конечного эффекта.

Синергизм лекарственных средств может проявляться простым суммированием или потенцированием эффектов. Суммированный (аддитивный') эффект наблюдается при простом сложении эффектов каждого из компонентов (например, так взаимодействуют средства для наркоза). Если при введении 2 веществ общий эффект превышает (иногда значительно) сумму эффектов обоих веществ, это свидетельствует о потенцировании (например, антипсихотические препараты потенцируют действие средств для наркоза).

Синергизм может быть прямой (если оба соединения действуют на один субстрат) или косвенный (при разной локализации их действия).

Виды действия ЛС.

1) Резорбтивное действие - это действие ЛС, развивающихся после всасывания их в кровь. Зависит от путей введения ЛС и их способности проникать через биобарьеры.

2) Местное действие - это действие лекарственного средства на месте его приложения (обволакивающие ср-ва, покрывают слиз оболо препят раздраж афферентных нервов).

3) Рефлекторное действие - это действие препарата на нервные окончания.

4) Центральное действие - это действие ЛС на центральную нервную систему.

 5) Избирательно действие - это действие на функционально однозначные R определенной локализации при отсутствии значимого действия на другие R.

 6) Неизбирательное действие - однонаправленное действие на большинство органов и тканей орг-ма.

7) Прямое действие - это действие, которое оказывает лекарственное средство прямо на определенный процесс или орган.

8) Косвенное действие - это опосредованное действие, возникающее в других органах и тканях вторично, как косвенный результат прямого действия.

9) Главное действие - это основное действие лекарственного средства, определяющего его практическое применение.

10)Побочное действие - это способность лекарственного в-ва, помимо главного действия изменять функции других органов и систем.

  11)Обратимое действие - это действие лекарственного средства, определенное по прочности и длительности связи с Rом.

12)Необратимое действие - это действие лекарственного средства на R за счет образования длительной и прочной ковалентной связи.

13)Токсическое действие - это резкие сдвиги функции органов и систем,

Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях орг-ма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.

Различают АБСОЛЮТНУЮ И ОТНОСИТЕЛЬНУЮ БИОДОСТУПНОСТЬ.

Абсолютная биодоступность - это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.

Важным показателем является ОТНОСИТЕЛЬНАЯ БИОДОСТУПНОСТЬ, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного в-ва из испытуемого препарата и из препаратов сравнения.

относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов,

 для лекарственных средств при изменении технологии производства,

для препаратов, выпущенных различными производителями,

 для различных лекарственных форм.

Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного в-ва в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.

 

Антагонизм. Разновидности. Примеры

Способность одного в-ва в той или иной степени ↓ эффект другого называют антагонизмом.

 выделяют прямой и косвенный антагонизм.

Выделяют так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинируемых в-в ↑, а другие ослабляются. На фоне действия α-Адреноблокаторов, стимулирующее действие адреналина на α-Aдренорецепторов сосудов уменьшается, а на β-AR — становится более выраженным.

Конкурентный антагонизм – ЛВ конкурирует с агонистами за одни и те же специфические рецепторы. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть устранена большими дозами агониста (ЛВ или естественного медиатора)

Неконкурентный антагонизм – ЛВ занимает другие участки макромолекулы, не относящееся к специфическому рецептору.

Антагонизм - противоположное действие лекарств, при совместном применении эффект какого-либо препарата из комбинации снижается. Очень часто используется для предупреждения или исключения побочных эффектов лекарства или при лекарственных и нелекарственных отравлениях.

Возможными вариантами антагонизма являются:

а )физико-химический антагонизм - взаимодействие лекарств происходит на уровне физического или химического взаимодействия и может происходить независимо от живого организма. Примером физического взаимодействия лекарств является процесс адсорбции крупномолекулярных токсинов, попавших в желудок, на молекулах активированного угля, вместе с которым они и выводятся затем из организма. Примером химического взаимодействия является лечение растворами слабой кислоты при отравлении щелочами или, наоборот, растворами слабых щелочей при отравлении кислотами (реакция нейтрализации).

б) физиологический - этот вариант антагонизма может происходить только в организме в результате воздействия препаратов на определенные функции. Различают следующие варианты физиологического антагонизма:

По точке приложения выделяют:

-  прямой антагонизм - два вещества действуют противоположно на одну и ту же систему, на один и тот же рецептор, место действия. Пример: влияние на тонус гладких мышц кишечника пилокарпина (М-холиномиметик) и атропина (М-холиноблокатор).

-  непрямой антагонизм - два вещества оказывают противоположные эффекты за счет воздействия на разные точки приложения, разные рецепторы, разные системы организма. Пример: влияние на ритм сердечных сокращений адреналина (адреномиметик) и атропина (холиноблокатор).

 По направленности действия выделяют:

-  двухсторонний (конкурентный) антагонизм, в основе конкурентное взаимоотношение лекарств за одну и ту же точку приложения. Препараты взаимно снимают эффекты друг друга при повышении концентрации какого-либо из них возле точки приложения. По этому принципу работают сульфаниламидные препараты, которые оказывают свое антибактериальное действие за счет конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой, необходимой микробу для синтеза клеточной стенки.

-  односторонний антагонизм: один из препаратов оказывает более сильное влияние, поэтому способен снимать и предупреждать действие второго, но не наоборот. Атропин является антагонистом пилокарпина, но пилокарпин не является антагонистом атропина.

По выраженности различают:

-  полный антагонизм, когда все эффекты одного препарата, снимаются или предупреждаются другим.

-  частичный антагонизм, когда препарат снимает или предупреждает лишь часть эффектов другого препарата. Например, наркотический анальгетик морфин кроме сильного обезболивающего действия обладает спазмогенным действием на гладкую мускулатуру, что может привести к резкому сужению желче- и мочевыводящих путей. Для предупреждения этого эффекта вместе с морфином вводят атропин, который не влияет на обезболивающее действие морфина, но предупреждает его спазмогенный эффект.

 

Лекарственные формы. Определение. Примеры

Лекарственные формы – лекарственные средства, обладающие определенными физико-химическими свойствами и обеспечивающие оптимальное лечебное действие.

Можно выделить следующие группы классификации лекарственных форм:

• Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию.
• Классификация лекарственных форм в зависимости от способа применения или метода дозирования.
• Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм.

I. Классификация лекарственных форм по агрегатному состоянию.

Твердые.

Мягкие.

Жидкие.

Газообразные.

1. Твердые лекарственные формы.

таблетки – дозированная лекарственная форма, получаемая путем прессования или формирования лекарственного средства, лекарственных смесей и вспомогательных веществ;

драже – дозированная лекарственная форма округлой формы, получаемая путем многократного наслаивания лекарственных средств и вспомогательных веществ в гранулы;

гранулы – однородные частицы (крупинки, зернышки) лекарственных средств округлой, цилиндрической или неправильной формы размером 0,2 – 0,3 мм.;

порошки – лекарственные формы, обладающие сыпучестью; различают порошки простые (однокомпонентные) и сложные (из двух и более компонентов), разделенные на отдельные дозы и неразделенные;

сборы – смесь нескольких видов изрезанного, истолченного в крупный порошок или цельного лекарственного сырья растений - иногда с добавлением других лекарственных средств;

капсулы – дозированные порошкообразные, гранулированные, иногда жидкие лекарственные средства, заключенные в оболочку из желатина, крахмала, иного биополимера;

спансулы – капсулы, в которых содержимым является определенное количество гранул или микрокапсул;

карандаши лекарственные (медицинские) – цилиндрические палочки толщиной 4-8 мм и длиной до 10 см с заостренным или закругленным концом;

пленки лекарственные – лекарственная форма в виде полимерной пленки.

2. Мягкие лекарственные формы.

мази – лекарственные формы мягкой консистенции для наружного применения; при содержании в мази порошкообразного вещества свыше 25% мази называют пастами;

пластыри – лекарственная форма для наружного применения в виде пластичной массы, обладающей способностью после размягчения при температуре тела прилипать к коже; пластыри наносятся на плоскую поверхность тела;

суппозитории (свечи) – твердые при комнатной температуре и расплавляющиеся при температуре тела дозированные лекарственные формы, предназначенные для введения в полости тела (ректальные, вагинальные свечи); суппозитории могут иметь форму шарика, конуса, цилиндра, сигары и т.д.

пилюли – дозированная лекарственная форма в виде шарика весом от 0,1 до 0,5 г, приготовленная из однородной пластической массы, содержащей лекарственные средства и вспомогательные вещества; пилюля весом более 0,5 г называется болюсом.

3. Жидкие лекарственные формы.

растворы – лекарственные формы, полученные путем растворения одного или нескольких лекарственных средств;

суспензии (взвеси) - системы, в которых твердое вещество взвешено в жидком и размер частиц колеблется от 0,1 до 10 мкм;

эмульсии – лекарственные формы, образованные нерастворимыми друг в друге жидкостями;

настои и отвары – водяные вытяжки из лекарственного растительного сырья или водные растворы экстрактов;

слизи – лекарственные формы высокой вязкости, а также приготовленные с применением крахмала из водной вытяжки растительного сырья;

линименты – густые жидкости или студнеобразные массы;

пластыри жидкие – при нанесении на кожу оставляют эластичную пленку;

сиропы лекарственные – раствор лекарственного вещества в густом растворе сахара;

настойки – спиртовое, водно-спиртовое или спирто-эфирное прозрачные извлечения из лекарственного растительного сырья, полученные без нагревания и удаления экстрактов;

экстракты – концентрированные извлечения из лекарственного растительного сырья; различают жидкие, густые, сухие и другие виды экстрактов.

4. Газообразные лекарственные формы.

аэрозоль – лекарственная форма в специальной упаковке, в которой твердые или жидкие лекарственные средства находятся в газе или газообразном веществе;

 

II. Классификация лекарственных форм в зависимости от способа применения или метода дозирования.

Капли.

Микстуры.

Таблетки.

Примочки.

Припарки.

Промывания.

Пудры.

Присыпки.

Полоскания.

 

Капли - жидкие лекарственные формы, предназначенные для приема в виде капель в полость рта, в глаза, уши и т.д.

Микстуры - жидкие лекарственные формы для внутреннего применения, дозируемые столовой, десертной или чайной ложками.

Некоторые лекарственные формы называют полосканиями, примочками, припарками, промываниями, пудрами, присыпками.

 

III. Классификация лекарственных форм в зависимости от способа введения в организм.

• Энтеральные.
• Парентеральные.

Энтеральные - формы, вводимые в организм через желудочно-кишечный тракт (через рот, прямую кишку).

Парентеральные - формы, вводимые, минуя желудочно-кишечный тракт, путем нанесения на кожу и слизистые оболочки организма; путем инъекций в сосудистое русло (артерию, вену), под кожу или мышцу; путем вдыхания, ингаляций.

Холиномиметики

Холинорецепторы разных холинергических синапсов одинаково чувствительны к ацетилхолину, но проявляют неодинаковую чувствительность к другим веществам. Холинорецепторы, локализованные в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных парасимпатических волокон  М-холинорецепторами.

Холинорецепторы, расположенные в постсинаптической мембране нейронов симпатических и парасимпатических ганглиев, хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, в каротидных клубочках (которые находятся в месте деления общих сонных артерий) и на концевой пластинке скелетных мышц (в нервно-мышечных синапсах), Н-холинорецепторами. Эти рецепторы подразделяются на Н-холинорецепторы нейронального типа (Н_н) и Н-холинорецепторы мышечного типа (Н_м).

М-холиномиметики

Так, М₂-холинорецепторы мембран кардиомиоцитов взаимодействуют с G_i-белками, угнетающими аденилатциклазу. При их стимуляции в клетках снижается синтез цАМФ и, как следствие, активность цАМФ-зависимых протеинкиназ, фосфорилирующих белки. В кардиомиоцитах нарушается фосфорилирование кальциевых каналов, в результате меньше Са²⁺поступает в клетку во время деполяризации мембраны. Это приводит к снижению автоматизма синоатриального узла и, следовательно, к уменьшению частоты сердечных сокращений. Уменьшаются также и другие показатели работы сердца. Кроме того, при стимуляции М₂-холинорецепторов активируются калиевые каналы и усиливается выход калия из клетки, что приводит

к гиперполяризации мембраны и развитию тормозных эффектов. М₂-холинорецепторы локализованы также на пресинаптической мембране окончаний постганглионарных парасимпатических волокон. При их возбуждении уменьшается выделение ацетилхолина в синаптическую щель.

М₃-холинорецепторы гладкомышечных клеток и клеток экзокринных желез взаимодействуют с Gq-белками, которые активируют фосфолипазу С. При участии этого фермента из фосфолипидов клеточных мембран образуется инозитол-1,4,5-трифосфат, который способствует высвобождению Са²⁺ из саркоплазматического ретикулума. В результате при стимуляции М₃-холинорецепторов концентрация Са²⁺ в цитоплазме клеток увеличивается, что вызывает повышение тонуса гладких мышц внутренних органов и увеличение секреции экзокринных желез. Кроме того, в мембране эндотелиальных клеток сосудов располагаются неиннервируемые (внесинаптические) М₃-холинорецепторы. При их стимуляции увеличивается высвобождение из эндотелиальных клеток эндотелиального релаксирующего фактора (NO), который вызывает расслабление гладкомышечных клеток сосудов. Это приводит к снижению тонуса сосудов и уменьшению АД.

М₁-холинорецепторы также сопряжены с Gq-белками. Стимуляция М₁-холинорецепторов энтерохромаффиноподобных клеток желудка приводит к повышению концентрации цитоплазматического Са²⁺ и увеличению секреции этими клетками гистамина. Гистамин в свою очередь, действуя на париетальные клетки желудка, стимулирует секрецию хлористоводородной кислоты.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ. Понижают внутриглазное давление, Стимулирует дыхание, снижает АД. Повышают тонус кишечника, мочевого пузыря, матки, бронхов. Улучшают нервно-мышечную проводимость, Расширяют периферические сосуды. (АХЭ)

П и л о к а р п и н - алкалоид листьев кустарника Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, произрастающего в Южной Америке. Пилокарпин, применяемый в медицинской практике, получают синтетическим путем. Пилокарпин оказывает прямое стимулирующее действие на М- холинорецепторы и вызывает все эффекты, характерные для препаратов этой группы. Особенно сильно пилокарпин повышает секрецию желез, поэтому его иногда в небольших дозах (5-10 мг) назначают внутрь при ксеростомии (сухость слизистой оболочки полости рта). Но поскольку пилокарпин обладает довольно высокой токсичностью, его в основном применяют местно в виде глазных лекарственных форм для снижения ВГД. Снизить внутриглазное давление можно, уменьшив продукцию внутриглазной жидкости и/или увеличив ее отток.

Способность пилокарпина снижать внутриглазное давление используют при лечении глаукомы - заболевания, которое характеризуется постоянным или периодическим повышением внутриглазного давления, что может привести к атрофии зрительного нерва и потере зрения. Глаукома бывает закрытоугольной и открытоугольной. Закрытоугольная форма развивается при нарушении доступа к углу передней камеры глаза чаще всего при его частичном или полном закрытии корнем радужки. Внутриглазное давление при этом может повыситься до 60-80 мм рт.ст. (в норме внутриглазное давление составляет 16-26 мм рт.ст.). Открытоугольная форма глаукомы связана с нарушением дренажной системы угла передней камеры глаза, через которую осуществляется отток внутриглазной жидкости; сам угол при этом открыт.

Пилокарпин, как все М-холиномиметики, вызывает сокращение круговой мышцы радужной оболочки и сужение зрачков (миоз). Также он вызывает сокращение цилиарной (ресничной) мышцы. В связи со способностью сужать зрачки (миотическое действие) пилокарпин обладает высокой эффективностью при лечении закрытоугольной глаукомы и в этом случае его используют в первую очередь (препарат выбора).

Назначают пилокарпин и при открытоугольной глаукоме. При этой форме глаукомы имеет значение действие пилокарпина на цилиарную мышцу.

Пилокарпин применяют в виде 1-2% водных растворов (продолжительность действия - 4-8 ч), растворов с добавлением полимерных соединений, оказывающих пролонгированное действие (8-12 ч), мазей и специальных глазных пленок из полимерного материала (глазные пленки с пилокарпином закладывают за нижнее веко 1-2 раза в сутки).

Вызываемое пилокарпином сокращение ресничной мышцы приводит к расслаблению цинновой связки, расстягивающей хрусталик. Кривизна хрусталика увеличивается, он приобретает более выпуклую форму. При увеличении кривизны хрусталика повышается его преломляющая способность - глаз устанавливается на ближнюю точку видения (лучше видны предметы, находящиеся вблизи). Это явление, которое называют спазмом аккомодации, относится к побочным эффектам пилокарпина.

При закапывании в конъюнктивальный мешок пилокарпин практически не всасывается в кровь и не оказывает заметного резорбтивного действия.

Ацеклидин - синтетическое соединение с прямым стимулирующим действием на М-холинорецепторы, вызывает все эффекты, связанные с возбуждением этих рецепторов.

Ацеклидин можно применять местно (инстиллировать в конъюнктивальный мешок) для понижения внутриглазного давления при глаукоме. После однократной инстилляции снижение уровня внутриглазного давления продолжается до 6 ч.

В связи с меньшей по сравнению с пилокарпином токсичностью ацеклидин можно применять для резорбтивного действия при атонии кишечника и мочевого пузыря. Назначают внутрь и парентерально.

Побочные эффекты: слюнотечение, диарея, спазмы гладкомышечных органов. Вследствие того, что ацеклидин повышает тонус гладких мышц бронхов, он противопоказан при бронхиальной астме.

При отравлении мухоморами, содержащими мускарин, проявляется его токсическое действие, связанное с возбуждением М-холинорецепторов. При этом отмечают сужение зрачков, спазм аккомодации, обильное слюнотечение и пото- отделение, повышение тонуса бронхов и секреции бронхиальных желез (что проявляется ощущением удушья), брадикардию и снижение АД, спастические боли в животе, диарею, тошноту и рвоту. Для устранения действия мускарина применяют М-холиноблокатор -атропин атропиноподобные средства).

Rp.: Sol.Pilocarpini hydrochloridi 2%- 10,0

D.S.Глазные капли. По 1-2 капли 1-2 раза в день.

 

 

Rp.: Pilocarpini hydrochloridi 0,2

   Vaselini albi 20,0

M.f. ung

D.S. Глазная мазь, закладывать за веки на ночь.

 

Миорелаксанты периферического типа действия, их классификация и фармакологическая характеристика. Меры оказания помощи при передозировке. Рецепт на антагонист миорелаксантов конкурентного типа действия.

Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)

Курареподобные препараты применяются при хирургических операциях для расслабления скелетной мускулатуры.

Основное действующее вещество кураре - алкалоид d-тубокурарин. В настоящее время известно и много других курареподобных препаратов. Мех-зм д-я этих ср-в заключается в образовании комплекса с Н-XR участком мембраны мышечного волокна (постсинаптическая мембрана). В зависимости от функциональных свойств образовавшегося комплекса миорелаксанты делятся на группы:

1) средства антидеполяризующего (недеполяризующего) действия;

2) средства деполяризующего действия.

Антидеполяризующие (недеполяризующие) средства. Тубокурарина хлорид, пипекурония бромид, панкурония бромид. Эти препараты (бисчетвертичные аммониевые соединения) при внутривенном введении вызывают быстрое расслабление скелетной мускулатуры, продолжающееся 30-60 мин. Сначала расслабляются мышцы головы и шеи, затем конечностей, голосовых связок, туловища и, в последнюю очередь (при больших дозах), дыхательные (межреберные и мышцы диафрагмы), что приводит к остановке дыхания. На ЦНС четвертичные аммониевые соединения не действуют, так как плохо проходят ГЭБ.

К антидеполяризующим миорелаксантам относится мелликтин, который является третичным основанием (алкалоид из семейства лютиковых), хорошо всасывается из ЖКТ и может применяться внутрь при повышенном тонусе скелетной мускулатуры. Антидеполяризующие миорелаксанты, связываясь с Н-XR, прикрывают (экранируют) его от воздействия синаптического АХ. В результате нервный импульс не вызовет деполяризации мембраны мышечного волокна (поэтому препараты называют антидеполяризующими). Эти соединения конкурируют (конкурентные миорелаксанты) с ацетилхолином за Н-XR постсинаптической мембраны: при ↑ кол-ва АХ в синапсе (например, при введении антихолинэстеразных средств) медиатор вытесняет миорелаксант из связи с мембраной и сам образует комплекс с R, вызывая деполяризацию.

 

Антидеполяризующие препараты могут вызывать ↓ АД, блокируя Н-XR ганглиев. Миорелаксантный эффект их усиливается неα-ыми наркозными средствами (эфир, фторотан).

Антагонистами антидеполяризующих (конкурентных) миорелаксантов являются антихолинэстеразные средства (прозерин