Лечение неходжкинской лимфомы

Особенности лечения зависят от конкретного диагноза пациента, стадии развития болезни и скорости прогрессирования. Также играет роль возраст пациента и общее физическое состояние.

Цель лечения – добиться полной ремиссии путем удаления максимально возможного количества злокачественных лимфоцитов. Два главных метода лечения – химиотерапия (лучевая терапия) и трансплантация костного мозга.

Терапия лимфосарком определяется в первую очередь морфологическим вариантом (степень злокачественности), характером распространенности патологического процесса (стадия), размерами и локализацией опухоли, возрастом больного, наличием других заболеваний.

Основополагающим методом лечения неходжкинских лимфом является полихимиотерапия, способная обеспечить развитие клинико-гематологической ремиссии, консолидацию ее и противорецидивное лечение. Локальная лучевая терапия в большинстве случаев оправдана в комбинации с химиотерапией или в качестве паллиативного облучения опухолевых образований. Как самостоятельный метод лучевая терапия при неходжкинских лимфомах может быть использована лишь в четко доказанной I стадии заболевания при неходжкинских лимфомах низкой степени злокачественности, при вовлечении в процесс костей.

После локальной лучевой терапии или оперативного удаления опухоли полная ремиссия сохраняется у многих больных более 5—10 лет. Заболевание прогрессирует медленно при генерализации процесса.

Пожилым больным с неходжкинскими лимфомами низкой степени злокачественности, а также при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний может быть применена монохимиотерапия (хлорбутин, пафенцил, циклофосфан и др.). При первичном поражении селезенки независимо от морфологического варианта заболевания проводят спленэктомию с последующим курсом химиотерапии. При изолированном поражении желудка в программу комбинированного лечения включают его резекцию. При поражении кожи используют химиотерапию, включающую проспидин и спиробромин.

В III—IV стадиях заболевания при агрессивных неходжкинских лимфом индукция ремиссии проводится курсами полихимиотерапии с последующим консолидирующим лечением. На области наиболее агрессивного опухолевого роста может применяться локальная лучевая терапия, она эффективна также при первичных лимфосаркомах глоточного кольца. Однако, поскольку нельзя исключить возможность генерализации процесса, целесообразно сочетать лучевое лечение с химиотерапией.

При генерализованных стадиях неходжкинских лимфом низкой степени злокачественности применяют программы ЦОП, ЦОПП, БАЦОП и др.

При бластных вариантах лицам молодого возраста целесообразно назначать программы лечения острых лимфобластных лейкозов и профилактику нейролейкоза.

Результаты цитостатической терапии неходжкинских лимфом зависят также от своевременно примененных средств гематологической реанимации» иммуно-коррекции и антибактериальной терапии.

Поскольку кроветворение у части пациентов некоторое время остается сохранным, существует возможность проведения полихимиотерапии в амбулаторных условиях, что при четкой организации диспансерного наблюдения облегчает лечебный процесс, позволяет больным избежать тяжелых психологических воздействий онкологических и гематологических стационаров.
После достижения клинико-гематологической ремиссии в течение 2 лет с промежутками в 3 мес. осуществляется противорецидивная терапия. При достижении стойкой ремиссии лечение прекращается.

В последние годы выживаемость при агрессивных неходжкинских лимфом заметно увеличилась благодаря использованию программ, включающих 5—6 цитостатических препаратов. Современная терапия способствует достижению полных ремиссий у 70—80% и 5-летней безрецидивной выживаемости у 65—70% больных.

В последние годы накапливается клинический опыт по применению при неходжкинских лимфомах трансплантаций аллогенного и аутологичного костного мозга.

Трансплантация костного мозга

До недавнего времени трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) упоминалась в контексте трансплантации костного мозга (ТКМ), поскольку костный мозг был единственным источником гемопоэтических стволовых клеток, используемых при лечении пациентов. Стволовые клетки это невызревшие клетки, предшественницы кроветворения, впоследствии развивающиеся в три типа кровяных клеток – лейкоциты, эритроциты и тромбоциты. В настоящее время стволовые клетки получают из костного мозга, пуповинной крови или из периферической крови донора. Независимо от источника, стволовые клетки обладают потенциальной способностью лечения различных болезней крови, костного мозга и иммунной системы при замене злокачественного костного мозга и иммунной системы пациента.

ТГСК при ходжкинской болезни применятся редко, поскольку большинство пациентов могут быть успешно вылечены химио- и лучевой терапией. При НХЛ, однако, ТГСК часто используется при лечении пациентов, у которых первично или в ходе лечения выработалась резистентность к химиопрепаратам. В целях преодоления этой резистентности применяются очень высокие дозы химиопрепаратов, которые разрушают не только злокачественные клетки, но и костный мозг пациента. Костномозговая функция восстанавливается при помощи вливания пациенту его же стволовых клеток. Такая пересадка называется аутологичной, и это основной тип пересадки при НХЛ.

При аллогенной ТГСК используются гемопоэтические стволовые клетки, взятые у другого донора, либо родственного, либо неродственного, обнаруженного в донорской базе данных СПбГМУ или Международном Регистре. Обычно аллогенная ТГСК используется на 4-й стадии НХЛ. На 4-й стадии происходит распространение опухолей за пределы лимфатических узлов в другие органы – в легкие, печень, костный мозг. Аллогенная трансплантация является также общепринятым методом лечения периодических вялых лимфом, возвращающихся после одного или многих циклов лечения.

Лимфоцитомы на протяжении длительного времени могут не требовать специального лечения. В терапии лимфоцитомы применяются по показаниям оперативное удаление опухоли, монохимиолечение (циклофосфан, хлорбутин), глюкокортикостероиды, антигистаминные препараты и другие средства. В случаях трансформации в лимфосаркому или хронический лимфолейкоз назначают программы комбинированной цитостатической терапии, использующиеся при этих заболеваниях.

 

Миеломная болезнь, болезнь Рустицкого-Калера, множественная миелома, генерализованная плазмоцитома — заболевание системы крови, относящееся к парапротеинемическим лейкозам. Своё название заболевание и опухолевая клетка получили в связи с преимущественной локализацией процесса на «территории» костного мозга.

Эпидемиология

Чаще заболевают люди в пожилом возрасте. Случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки.

Частота миеломной болезни составляет 3 на 100000 населения в год; мужчины болеют несколько чаще.

Классификация

Выделяют несколько вариантов миеломной болезни в зависимости от характера распространения миеломных инфильтратов в костном мозге, от характера миеломных клеток и от типа синтезируемого парапротеина.

· По характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют

· диффузную,

· диффузно-очаговую,

· очаговую формы миеломы;

· по клеточному составу -

· плазмоцитарную,

· плазмобластную,

· полиморфно-клеточную,

· мелкоклеточную миелому.

· В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни:

· несекретирующие,

· диклоновые миеломы,

· миелому Бенс-Джонса,

· G-, A-, M-миеломы.

Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

Морфология

Опухолевая ткань разрастается преимущественно в плоских костях (череп, рёбра, таз) и в позвоночнике, инициируя в них остеолизис и остеопороз. На рентгенограмме очаги поражения имеют вид гладкостенных пробоин. Полости образуются в местах роста миеломных клеток за счёт активации ими остеокластов, осуществляющих лизис и резорбцию костной ткани (пазушное рассасывание). Помимо костного мозга, опухолевые инфильтраты могут обнаруживаться и в других органах.

Клинические проявления

Множественная миелома может проявляться патологическими переломами, болями в костях, мягкотканными компонентами, анемическим синдромом, снижением гемоглобина, синдромом гипервязкости, тромбозами и кровотечениями. Вследствие разрушения костей в крови увеличивается количество кальция, который в виде конкрементов откладывается в выделительных органах (почки, лёгкие, слизистая желудка). Поражение почек (миеломная нефропатия) в основном обусловлено поступлением через почечный фильтр парапротеинов. Характерным для миеломной болезни является частота бактериальных инфекций вследствие уменьшения количества нормальных иммуноглобулинов и нарушения образования антител.

Лечение

После установления диагноза множественной миеломы обычно рекомендуется начать лечение. Выжидательная тактика оправдана при индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания. Этим больным показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае прогрессии заболевания. Основным критерием необходимости проведения специфической терапии множественной миеломы является наличие поражений органов мишеней. В обычной клинической практике для определения показаний для начала терапии используется акроним (слово, составленное из первых букв нескольких слов) «CRAB»: c alcemia (гиперкальциемия), r enal insufficiency (почечная недостаточность), a nemia (анемия), b one lesions (поражение костей). В настоящее время не существует единой концепции лечения множественной миеломы.

Химиотерапия

Химиотерапия — основной метод лечения. До середины XX века эффективных лекарственных средств не было, средняя продолжительность жизни составляла 17 месяцев. Успехи противоопухолевой терапии во второй половине XX века исторически связаны с разработкой алкилирующих агентов: с синтезом в России сарколизина^[2] и одновременно мелфалана — изомера сарколизина — в Англии в 1953 году, а также циклофосфана в 1958 году. Во-вторых, с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Химиотерапия мелфаланом и преднизолоном на протяжении 30 последующих лет оставалась стандартной терапией Множественной болезни, когда не может быть выполнена высокодозная химиотерапия/ТГСК, медиана выживаемости — 3-3,5 года. С начала 70-х годов XX века применяется полихимиотерапия препаратами из разных химических групп (алкилирующие средства, кортикостероиды, антрациклины, винка-алкалоиды), эффективность её выше и составляет 60-70 %, но выживаемость больных существенно не улучшается.^[3] При ТГСК — полные ремиссии у 50 % первичных больных, медиана выживаемости — 4-5 лет, однако только 5 % пациентов трансплантируются (противопоказание — тяжелое соматическое состояние). Причина злокачественного течения ММ — развитие химиорезистентности, преодолеть которую можно с помощью лекарств с принципиально новыми механизмами действия — индуктор апоптоза (бортезомиб), противоопухолевыми иммуномодуляторами (леналидомид).^[4]

· Моно- и полихимиотерпия.

· Мелфалан. Первое лекарственное средство для специфической терапии миеломы, внедрено в практику в 60-е г.г. прошлого века. До сих пор достаточно широко используется как в монотерапии, так и в комбинации с преднизолоном (МР), особенно для лечения пожилых больных. Ответ на терапию наблюдается не выше, чем у 50 % больных множественной миеломой.

·

· Циклофосфан. Чаще используется следующий режим: циклофосфамид по 400 мг через день или по 200 мг ежедневно или по 300 мг/м² раз в неделю до курсовой дозы 6-10 г — монотерапия или в комбинации с преднизолоном. Получены обнадеживающие результаты при использовании его комбинаций с инновационными препаратами (бортезомибом, леналидомидом) и стероидами.^[5][6]

·

· Бортезомиб. Основной механизм действия — индукция апоптоза.^[7] Ответ наступает в 43 % случаев у пациентов с рецидивом миеломы, время до ответа около 2 месяцев, длительность ремиссии (время до прогрессии) — 7 месяцев, выживаемость — 29 месяцев. Используется как в монотерапии,^[8] так и в сочетании с другими препаратами: VMP — велкейд + мелфалан + преднизолон — зарегистрирован для лечение в первой линии терапии; VD — велкейд + дексаметазон для рецидивов болезни; PAD — велкейд + адриабластин + дексаметазон и другие. Его применение не исключает трансплантацию стволовых клеток. Вводится внутривенно, предпочтительно в стационарных условиях.

·

· Леналидомид. Имеет двойной механизм действия: активирует иммунные клетки организма, что приводит к гибели опухолевых клеток, и подавляет ангиогенез опухоли. При раннем использовании (вторая линия терапии) увеличивает ремиссиию (время до прогрессии) до 17,1 месяцев, общую выживаемость — до 42 месяцев.^[9] Эффективен у 60 % пациентов. При длительном применении у пациентов, получивших ответ, общая выживаемость достигает 51 месяца (San Miguel, 2010).^[10] Применяется в комбинации со стероидным гормоном — дексаметазоном, а также алкилирующими агентами (циклофосфаном). Монотерапия леналидомидом рекомендована группой экспертов по миеломе NCCN в качестве поддерживающей терапии после ТСК. Имеет пероральную форму, удобен для амбулаторного приёма.

· Программа ВАД (VAD):

Препарат	Способ применения
винкристин	0,4 мг/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
адриамицин (доксорубицин)	9 мг/м²/день 1-4 дня в виде постоянной в/в инфузии
дексаметазон	40 мг/день per os или в/в дни 1-4, 9-12, 17-20

· Программа M2 (VBMCP):

Препарат	Способ применения
винкристин	1,4 мг/м² в/в день 1-й
кармустин (BCNU)	20 мг в/в день 1-й
мелфалан	8 мг/м² per os дни 1-7
циклофосфамид	400 мг/м² в/в 1-й день
преднизолон	40 мг/м² per os дни 1-7

· Препараты α-интерферона обычно применяют во время фазы плато ремиссий, достигнутых химиотерапией. Это достоверно увеличивает продолжительность ремиссий.

· У больных молодого возраста при плохом прогнозе проводят высокодозную химиотерапию с последующей алло- и аутотрансплантацией красного костного мозга. Этот метод лечения увеличивает безрецидивную и общую выживаемость.

Симптоматическое лечение

Адекватная коррекция гиперкальциемии, использование анальгетиков, гемостатическая терапия, ортопедическая помощь.

Хирургическое лечение

Показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов.

Лучевая терапия

Показана как паллиативное лечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и резистентности опухоли к химиотерапии. Также возможно применение при локальных костных поражениях.

Вопросы.

1. Изменения крови при остром лейкозе.

2. Клиническая картина острого лейкоза.

3. Что такое хронический миелолейкоз? Клиническая картина.

4. Морфологический субстрат при хроническом лимфолейкозе.

5. При каком заболевании встречаются тени Гумпрехта.

6. Что является морфологическим субстратом лимфогранулематоза?

7. Из каких клеток состоит полиморфно-клеточная гранулёма?

8. Стадии лимфогранулематоза.

9. Диагностика лимфогранулематоза.

10. Лечение лимфогранулематоза.

11. Неходжинские лимфомы, этиология, патогенез.

12. Неходжинские лимфомы, клиника, диагностика, лечение.

13. Клиника миеломной болезни.

14. Диагностика и лечение миеломной болезни.

Тестовый контроль.

1. Общими клиническими проявлениями для всех лейкозов считаются:                                             а) явления нарастающей «беспричинной» слабости, недомогание, потливость, головокружение, сонливость, кровоточивость;                                    б) повышение температуры тела до 40⁰, боли в костях;                                                         в) увеличение переферических лимфатических узлов, печени, селезёнки, пастозность лица и голеней;                                                                                                                                 г) всё верно.

2. Лейкоз, при котором в периферической крови выделяют патологические бластные клетки, называют:                                                                                           а) алейкемический;                                                                                                                     б) лейкемический;                                                                                                                                      в) смешанный;                                                                                                                                      г) острый_;                                                                                                                                   

3. Для клинической картины лимфогранулематоза характерно:                                                               а) увеличение периферических лимфоузлов выше диафрагмы;                                                                                                                                    б) кашель, боли за грудиной, боли в животе и пояснице, вздутие живота;                                                               в) лихорадка, кожный зуд;                                                                                                  г) всё перечисленное верно.

4. IV стадия лимфогранулематоза характеризуется:

а) поражением внутренних паренхиматозных органов и дессиминация процесса;

б) поражением двух или более групп лимфоузлов по одну сторону диафрагмы;

в) поражением двух или более групп лимфоузлов по обе стороны диафрагмы;                  

г) поражением одной лимфатической зоны и поражением лимфоузлов средостения.                                                                      

5. При остром лимфобластном лейкозе в общем анализе крови:                                                               а) повышение СОЭ, увеличение числа лейкоцитов;                                                                                                             б) снижение гемоглобина;                                                                                         в) снижение или повышение числа лейкоцитов;                                                               г) снижено количество лейкоцитов, анемия, тромбоцитопения;                                

6. Два главных метода лечения неходжинских лимфом:

а) оперативное лечение и лучевая терапия;

б) химиотерапия (лучевая терапия) и трансплантация костного мозга;

в) выжидательная тактика и химиотерапия;

г) нет верных ответов.

7. По характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге при миеломной болезни выделяют:

а) диффузную, диффузно-очаговую, очаговую формы миеломы;

б) плазмоцитарную, плазмобластную, полиморфно-клеточную, мелкоклеточную миелому.

в) несекретирующие, диклоновые миеломы, миелому Бенс-Джонса,

г) первичные и вторичные миеломы.

Правильный ответ:

1. г);

2. б);

3. г);

4. а);

5. г);

6. б);

7. а).

 

Литература

1. Патологическая анатомия. Курс лекций. Под ред. В. В. Серова, М. А. Пальцева. — М.: Медицина, 1998

2. Внутренние болезни. В двух томах. Под. ред. А. И. Мартынова, Н. А. Мухина, В. С. Моисеева. — ГЭОТАР-МЕД, 2001

3. «Онкология», учебник для медиинских училищ и колледжей под общей редакцией профессора С.Б. Петерсона, изд. «ГЭОТАР-Медиа» 2012г.

4. «Онкология для фельдшеров», А.С. Владимирова, изд. Феникс 2003г.

5. «Онкология и терминальная помощь», Т.А. Комарова, А.Д. Морозова, изд. Феникс 2006г.

6. «Краткое руководство по лечению онкологических заболеваний», И.В. Поддубная и др., изд. Практическая Медицина, 2009г.