Б. Синдром Рабсона—Менденхалла

1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще дисплазию зубов, гиперплазию шишковидного тела и изменения других органов (например, дистрофию ногтей).

2) Этиология: в некоторых случаях — мутации гена рецептора инсулина.

В. Псевдоакромегалия

1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще увеличение конечностей, огрубление черт лица, гипертрофию мышц, мышечные спазмы, увеличение межзубных промежутков и другие признаки акромегалии.

2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.

Г. Лепречаунизм (синдром Донохью)

1) Клиническая картина: синдром характерен для детей, родившихся от близкородственных браков; наследование аутосомно-рецессивное; внутриутробная и постнатальная задержка развития; низкорослость; гротескное лицо; липодистрофия; мышечная слабость; acanthosis nigricans; гиперандрогения яичникового происхождения; преждевременное половое развитие; гипертрофическая кардиомиопатия; смерть в молодом возрасте.

2) Этиология: мутации гена рецептора инсулина; возможно, в сочетании с дефектами рецепторов ИФР-I и эпидермального фактора роста.

д. Врожденная генерализованная липодистрофия (синдром Сейпа—Лоуренса)

1) Клиническая картина: как при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А, но включает еще атрофию жировой клетчатки по всему телу, спланхномегалию, гипертрофическую кардиомиопатию, акромегалию и гипертриглицеридемию.

2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.

Е. Сегментарная липодистрофия

1) Клиническая картина: сегментарная атрофия или гипертрофия жировой ткани; признаки, характерные для синдрома инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа А; гепатоспленомегалия; гипертрофическая кардиомиопатия; признаки акромегалии; гипертриглицеридемия.

2) Этиология: возможно, мутации гена рецептора инсулина или другие дефекты клеток-мишеней.

Внешние (вторичные) нарушения

а. Физиологические состояния: пубертатный период (инсулинорезистентность — следствие повышенной секреции СТГ), беременность, пожилой возраст.

б. Эндокринные болезни: синдром Кушинга (глюкокортикоиды), акромегалия (СТГ), феохромоцитома (катехоламины), глюкагонома (глюкагон), тиреотоксикоз, гипотиреоз, гиперпаратиреоз.

в. Другие патологические состояния: инфекция, стресс, голодание, уремия, цирроз печени, кетоацидоз.

г. Антитела, блокирующие рецепторы инсулина: обнаружены у лиц с аутоиммунными заболеваниями, в частности — при синдроме инсулинорезистентности и acanthosis nigricans типа Б и атаксии-телеангиэктазии.

Б. СТГ

1. Общие сведения. Клонированы кДНК рецепторов СТГ человека, кролика, мыши, крысы, овцы, коровы и свиньи. Эти кДНК кодируют аминокислотную последовательность, включающую сигнальный пептид (18—24 аминокислоты) и собственно рецептор (614—626 аминокислот). Зрелый рецептор СТГ состоит из внеклеточного гормонсвязывающего домена (содержит около 250 аминокислот), трансмембранного домена (10—20 аминокислот) и внутриклеточного домена (около 350 аминокислот). N-концевая аминокислотная последовательность СТГ-связывающего белка, присутствующего в крови, идентична последовательности гормонсвязывающего домена рецептора СТГ. Как образуется СТГ-связывающий белок — путем альтернативного сплайсинга мРНК рецептора СТГ или путем протеолиза зрелого рецептора, — неизвестно. У человека обнаружен один ген рецептора СТГ, он локализуется на 5-й хромосоме и содержит не менее 87 000 нуклеотидов.

Внутренние (первичные) нарушения

А. Карликовость Ларона

1) Клиническая картина: болезнь характерна для детей, родившихся от близкородственных браков; наследование аутосомно-рецессивное; задержка роста в постнатальном периоде и низкорослость у взрослых; диспропорции лица и черепа; высокий уровень СТГ в детском возрасте; низкий уровень ИФР-I; почти всегда значительное снижение уровня СТГ-связывающего белка; лечение соматропином малоэффективно.

2) Этиология. В одном из исследований у 2 из 9 больных выявили крупные делеции в гене СТГ. В другом исследовании обнаружили замену одной аминокислоты в гормонсвязывающем домене рецептора СТГ. Известно 3 случая, когда выпадение нескольких аминокислот в гормонсвязывающем домене было обусловлено возвратными нонсенс-мутациями гена рецептора СТГ. Еще один дефект выявлен у 36 из 37 больных из Эквадора: это мутация 180-го кодона в 6-м экзоне гена рецептора СТГ, приводящая к нарушению сплайсинга мРНК рецептора и к выпадению 8 аминокислот из гормонсвязывающего домена. Наконец, описан больной, у которого имелись две аминокислотные замены во внутриклеточном домене рецептора СТГ.

Б. Африканские пигмеи

1) Телосложение и обмен веществ. Очень низкий рост взрослых пигмеев, по-видимому, является приспособлением для выживания в джунглях; определенную роль может играть периодическое голодание. У африканских пигмеев уровень СТГ в сыворотке не повышен, а содержание ИФР-связывающего белка типа 3 и СТГ-связывающего белка понижено. B-лимфоциты пигмеев, трансформированные вирусом Эпштейна—Барр in vitro, при стимуляции СТГ секретируют меньше ИФР-I, чем трансформированные B-лимфоциты африканцев нормального роста. Низкий уровень СТГ-связывающего белка обнаружен также у представителей другой популяции низкорослых людей — жителей горы Ок (Папуа — Новая Гвинея).

2) Механизм. В двух популяциях пигмеев выявили полиморфизм длины рестрикционных фрагментов гена рецептора СТГ, редко встречающийся в других африканских популяциях. Однако недавние исследования показали, что нуклеотидная последовательность гена рецептора СТГ у пигмеев не отличается от последовательности этого гена у людей нормального роста. Таким образом, механизм резистентности к СТГ у пигмеев остается невыясненным.

3. Внешние (вторичные) нарушения. Обратимая резистентность к СТГ иногда наблюдается при голодании. Эта форма резистентности к СТГ легко моделируется в опытах на крысах (при исключении белка из рациона).

В. ИФР-I

1. Общие сведения. Основным источником ИФР-I является печень. Продукция ИФР-I в печени усиливается при повышении уровня СТГ. ИФР-I опосредует рост-стимулирующее действие СТГ и, таким образом, является типичным гормоном. Кроме того, ИФР-I играет важнейшую роль в аутокринной и паракринной регуляции разных функций клеток. ИФР-I и рецепторы ИФР-I обнаружены во многих тканях. Как ИФР-I, так и ИФР-II связываются с рецепторами ИФР-I, с рецепторами ИФР-II/маннозо-6-фосфата, а также (хотя и в меньшей степени) с рецепторами инсулина и активируют все перечисленные рецепторы. Рецептор ИФР-I сходен с рецептором инсулина и состоит из двух внеклеточных гормонсвязывающих альфа-субъединиц, содержащих богатые цистеином домены, и двух трансмембранных бета-субъединиц, содержащих тирозинкиназные домены. ИФР-I и ИФР-II присутствуют в плазме преимущественно в виде комплексов со специфическими связывающими белками. Наиболее распространен ИФР-связывающий белок типа 3. Синтез этого белка с молекулярной массой 150 000, содержащего три полипептидные цепи, регулируется СТГ. Роль ИФР-связывающих белков не до конца ясна, хотя известно, что почти все они препятствуют связыванию ИФР с рецепторами и тем самым подавляют действие ИФР на клетки-мишени.