Резистентность к глюкокортикоидам

а. Семейная резистентность к глюкокортикоидам (генерализованная первичная резистентность к глюкокортикоидам). Под этим названием объединяют несколько редких заболеваний с аутосомно-доминантным наследованием и сходной клинической картиной. Уровни АКТГ в плазме и кортизола в сыворотке значительно выше нормы, но проявления синдрома Кушинга отсутствуют. В редких случаях наблюдаются артериальная гипертония и гипокалиемия, гирсутизм, легкая вирилизация и нарушения менструального цикла. При исследовании связывания глюкокортикоидов с фибробластами больных in vitro в нескольких случаях обнаружили уменьшение числа рецепторов глюкокортикоидов либо снижение сродства рецепторов к гормонам. В трансформированных вирусом Эпштейна—Барр in vitro B-лимфоцитах двух больных обнаружили снижение уровня мРНК рецептора глюкокортикоидов и специфический вариант полиморфизма длины рестрикционных фрагментов ДНК.

б. При некоторых психических расстройствах (депрессии, нервной анорексии, психозах) концентрация кортизола в сыворотке достигает уровня, характерного для синдрома Кушинга, однако другие проявления этого синдрома отсутствуют, что свидетельствует о резистентности к глюкокортикоидам. В данном случае резистентность обусловлена внешними (вторичными) нарушениями.

в. Повышение уровня кортизола в сыворотке было недавно обнаружено у взрослых больных СПИДом с симптомами глюкокортикоидной недостаточности. Хотя число рецепторов глюкокортикоидов на лимфоцитах этих больных было понижено, предположили, что резистентность к этим гормонам обусловлена внешними (вторичными) нарушениями. Патофизиологическое значение резистентности к глюкокортикоидам у больных СПИДом не выяснено.

Е. Минералокортикоиды

1. Общие сведения. Рецепторы минералокортикоидов обнаружены в дистальных канальцах почек, потовых и слюнных железах и в слизистой толстой кишки. Ген рецептора минералокортикоидов кодирует белок (984 аминокислоты), который обладает структурными особенностями, общими для рецепторов стероидных гормонов, и весьма сходен с рецептором глюкокортикоидов.

2. Псевдогипоальдостеронизм. Известны две формы заболевания с разной клинической картиной.

а. Псевдогипоальдостеронизм типа I встречается у грудных детей.Ведущее нарушение — потеря соли, которую удается компенсировать введением натрия, но не минералокортикоидами. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и сопровождается резистентностью многих тканей к минералокортикоидам. По-видимому, псевдогипоальдостеронизм типа I вызван частичным или полным нарушением связывания альдостерона с рецепторами. Эта гипотеза подтверждается исследованиями связывания альдостерона с моноцитами больных. Во всех случаях отмечается артериальная гипотония и резкое повышение уровня альдостерона; почти всегда увеличена АРП. Как правило, дети старше 1 года уже не нуждаются в солевых добавках, хотя дефекты рецепторов альдостерона сохраняются в течение всей жизни. На этом основании предполагают, что у грудных детей и у взрослых механизмы задержки натрия в проксимальных канальцах почек различаются и формируются в онтогенезе постепенно. Генетические дефекты, лежащие в основе псевдогипоальдостеронизма типа I, пока не выявлены.

б. Псевдогипоальдостеронизм типа II характеризуется стойкой гиперкалиемией, не поддающейся лечению минералокортикоидами, и артериальной гипертонией. Причины этого заболевания неизвестны.

Ж. Тиреоидные гормоны

1. Общие сведения. Три десятилетия назад было показано, что эффекты T₄ и T₃ опосредуются внутриклеточными рецепторами. Позднее идентифицировали гены рецепторов тиреоидных гормонов: протоонкоген c-erb A-альфа на 17-й хромосоме (кодирующий рецептор типа альфа) и протоонкоген c-erb A-бета на 3-й хромосоме (кодирующий рецептор типа бета). Затем установили, что ген c-erb A-бета кодирует белок, связывающий T₄ и T₃ и обладающий высоким сродством к этим гормонам.

2. Синдромы резистентности к тиреоидным гормонам. Известно три таких синдрома.

а. Генерализованная резистентность к тиреоидным гормонам характеризуется повышением уровней свободных T₄ и T₃ в сыворотке и резистентностью всех тканей-мишеней к этим гормонам. Обычно при повышении уровней свободных T₄ и T₃ концентрация ТТГ в сыворотке снижается (по принципу отрицательной обратной связи). Однако при генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам содержание ТТГ в сыворотке нормальное или увеличено и регулируется тиролиберином. Другие компоненты синдрома: низкорослость, зернистость или исчерченность эпифизов на рентгенограмме (из-за отсутствия эффекта тиреоидных гормонов оссификация эпифизов происходит неравномерно), другие аномалии опорно-двигательной системы и соматические аномалии. Резистентность органов-мишеней (костей, мозга, печени, сердца, гипофиза) к тиреоидным гормонам у разных больных различается. В частности, весьма разнообразны могут быть нарушения интеллекта: от нарушения внимания до умственной отсталости. Синдром наследуется, как правило, аутосомно-доминантно. В некоторых семьях обнаружена мутация гена c-erb A-бета в последовательности, кодирующей домен рецептора, связывающий T₄ и T₃. Такие мутации относятся к классу доминантно-негативных (мутантная форма рецептора присутствует в клетках вместе с нормальным рецептором и блокирует активность нормального рецептора). По-видимому, компенсаторное повышение уровня T₄ и T₃ обусловлено наличием мутантных рецепторов во многих тканях (т. е. доминантно-негативным ингибированием нормальных рецепторов).

б. У большинства больных с синдромом генерализованной резистентности к тиреоидным гормонам нет клинических признаков тиреотоксикоза, а у некоторых больных даже отмечается гипотиреоз. Напротив, при избирательной резистентности гипофиза к тиреоидным гормонам наблюдается тиреотоксикоз. Этот вариант заболевания наследуется, как правило, аутосомно-доминантно и тоже характеризуется нормальным уровнем ТТГ в сыворотке. У одного из больных обнаружили мутацию в 311-м кодоне гена рецептора тиреоидных гормонов, вызывающую нарушение связывания T₃. Однако присутствие мутантной формы рецептора не влияло на активность нормальных рецепторов. По-видимому, развитие заболевания у этого больного было обусловлено не доминантно-негативной мутацией гена рецептора T₄ и T₃, а каким-то другим генетическим дефектом.

в. Очень редко встречается частичная периферическая резистентность к тиреоидным гормонам, приводящая к гипотиреозу.Известен один случай:убольного после тиреоэктомии удавалось поддерживать эутиреоз только путем введения очень высоких доз лиотиронина; уровень ТТГ в сыворотке при этом снижался. Причины и механизмы развития этой формы резистентности к тиреоидным гормонам не выяснены.