Лекарственные взаимодействия с участием цитохрома CYP 3 A 4.

 

Субстраты	Индукторы	Ингибиторы
Биодоступность <10% Ловастатин, симвастатин Биодоступность 10-30% Аторвастатин, фелодипин Биодоступность 30-70% Амиодарон, карбамазепин, диазепам, лозартан, дилтиазем, нифедипин, силденафил Биодоступность >70% Амлодипин, дексаметазон, хинидин	Карбамазепин, дексаметазон, фенобарбитал, фенитоин, рифамицин	Амиодарон, кларитромицин, циклоспорин, эритромицин, ингибиторы ВИЧ-про- теазы, кетоконазол

 

    Одним из наиболее опасных последствий нежелательных лекарственных взаимодействий может быть жизнеугрожающая желудочковая аритмия, известная под названием torsade de pointes («торсад де паунт», наиболее распространенный русский термин – пируэтная тахикардия). Данный вид желудочковой тахикардии наиболее часто встречается в условиях предшествующего удлинения интервала QT.

    Развитие пируэтной тахикардии было зарегистрировано на фоне приема нескольких лекарственных препаратов, что привело к необходимости их отзыва с рынка. Среди таких лекарственных средств необходимо назвать широко использовавшиеся ранее антигистаминные препараты, не оказывающие снотворное действие, терфенадин и астемизол, а также желудочно-кишечный прокинетик цизаприд. Все указанные препараты проявляли дозозависимый эффект блокирования тока калия в клетках проводящих путей сердца, что приводило к отсроченной деполяризации желудочков и ЭКГ-феномену удлинения интервала QT. Результатом этого и было повышение риска развития тяжелых нарушений ритма.

    Следует отметить, что для всех отозванных препаратов найдена относительно безопасная альтернатива – антигистаминные препараты цетиризин, фексофенадин (активный метаболит терфенадина) и лоратадин, также не оказывающие снотворного действия. Место цизаприда заняли метоклопрамид и домперидон, не удлиняющие интервал QT.

    Другие нежелательные явления, возникающие как результат лекарственных взаимодействий, являются обычно усиленными прямыми или побочными эффектами препаратов (гипотония и отеки лодыжек в результате повышения биодоступности фелодипина, диффузная миалгия из-за снижения пресистемного метаболизма статинов).

Лекарственные взаимодействия с участием статинов.

    Набирающие все большую популярность статины характеризуются низкими и очень низкими показателями биодоступности (менее 10% - ловастатин и симвастатин, 10-30% - аторвастатин и флувастатин). Следствием повышения биодоступности ловастатина, симвастатина и аторвастатина на фоне сопутствующего назначения ингибиторов CYP3A4 могут быть диффузная миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, тяжелая дегенерация скелетных мышц (рабдомиолиз) и острая почечная недостаточность.

    Описано 10-20 кратное повышение концентрации в крови ловастатина  и симвастатина вследствие лекарственного взаимодействия препаратов с ингибиторами CYP3A4. Уровень аторвастатина, обладающего более высокой биодоступностью, повышается в меньшей степени – в 2-4 раза. В отличие от указанных препаратов правастатин минимально метаболизируется CYP3A4, серьезные лекарственные взаимодействия с его участием маловероятны. Флувастатин метаболизируется CYP2С9 и также может быть альтернативой у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4.

Лекарственные взаимодействия с участием антигипертензивных препаратов.

    Гипотония – распространенный дозозависимый побочный эффект антигипертензивных препаратов. Некоторые из них (фелодипин, нифедипин, амлодипин, дилтиазем, лозартан) являются субстратами для цитохрома CYP3A4. Как видно из приведенного перечня, наибольшее значение имеют БКК. Описано довольно много случаев серьезных нежелательных лекарственных взаимодействий с участием дигидропиридинов (ДГП), обладающих низкой биодоступностью (фелодипин, нифедипин). Относительно безопасной альтернативой этим препаратам у пациентов, получающих ингибиторы CYP3A4, может служить амлодипин, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

    Например, макролидный антибиотик азитромицин не влияет на активность цитохрома CYP3A4 и может быть использован как альтернатива кларитромицину и эритромицину. Противогрибковый препарат флуконазол является достойной заменой ингибиторов CYP3A4 кетоконазола и итраконазола.