Взаимодействие ЛС в кардиологии.

Семейство цитохромов Р-450.

    Цитохром Р-450 – семейство ферментов, осуществляющих окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. Цитохром Р-450 представляет комплекс белка с гемом (металлопротеином), при этом гем обеспечивает присоединение кислорода. Цитохром Р-450 имеет несколько изоферментов, номенклатура которых определяется сходством аминокислотных последовательностей. Основными ферментами являются: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4 (Meyer U.A., 1996).

    Биохимическим смыслом реакций, катализируемых ферментами семейства цитохрома Р-450, является увеличение полярности субстратов с целью облегчения их выведения. Метаболиты обладают пониженной способностью связываться с рецептором клетки-мишени и повышенной экскрецией почками, что означает прекращение эффекта препарата.

    Существуют значительные отличия в механизмах лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, семейства цитохрома Р-450 (Mihalets E.L., 1998). Эти отличия касаются в первую очередь субстратов лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, т.е. лекарственных препаратов, действие которых меняется на фоне приема веществ, повышающих или понижающих активность разных групп цитохромов. Связано это с тем, что разные лекарственные препараты метаболизируются разными группами цитохромов.

    Кроме того, необходимо отметить, что не все группы цитохромов одинаково подвержены воздействию индукторов или ингибиторов. Так, известно довольно много ингибиторов активности цитохрома CYP3A4, в то время как цитохром CYP2D6 считается неиндуцибельным.

    Цитохром CYP3A4 – один из наиболее важных в организме человека. Около 60% подвергающихся окислению лекарственных препаратов проходит биотрансформацию с участием этой ферментной системы.

    Цитохром CYP3A4 локализуется в апикальной части энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитов. Биотрансформация лекарственных препаратов и других веществ, поступающих в организм с пищей, осуществляется этим цитохромом до того, как препарат поступает в системный кровоток и реализует свое действие. Этот эффект получил название пресистемного метаболизма или метаболизма первого прохождения.

    Типичным примером препарата с высоким пресистемным метаболизмом является блокатор кальциевых каналов (БКК) фелодипин полностью всасывается из кишечного тракта, он подвергается пресистемному метаболизму в энтероцитах и гепатоцитах с участием цитохрома Р-450. При этом только 15% препарата поступает в кровоток и осуществляет его эффект.

Лекарственные взаимодействия с участием дигоксина.

    Дигоксин не метаболизируется в организме человека. Этот препарат экскретируется в неизменном виде почками и желчью. Несколько клинических исследований показали повышение уровня дигоксина в плазме на 50-300%, связанное с сопутствующим назначением ингибиторов гликопротеина Р. Среди таких препаратов – часто используемые в кардиологии амиодарон, верапамил и хинидин. Взаимодействия могут быть следствием угнетения опосредованного гликопротеином Р выведения дигоксина через желудочно-кишечный тракт и/или системной элиминации через почки/с желчью. Результатом накопления дигоксина в организме могут быть симптомы дигиталисной интоксикации.

 

Взаимодействие ЛС в кардиологии.

На сегодняшний день в клинической практике широко распространено комбинированное применение лекарственных средств (ЛС), что связано с наличием у больного нескольких заболеваний и (или) недостаточной эффективностью ЛС в виде монотерапии. При комбинированной терапии может возникать взаимодействие ЛС. Взаимодействие, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального комбинирования ЛС. О нерациональных комбинациях ЛС говорят в случае, когда взаимодействие ЛС приводит и к снижению эффективности фармакотерапии. В основе потенциально опасных комбинаций ЛС лежат их взаимодействия, приводящие к снижению безопасности фармакотерапии.

    Потенциально опасные комбинации ЛС являются серьезной клинической проблемой. По данным разных авторов, от 17 до 23% назначаемых врачами комбинаций ЛС являются потенциально опасными. Вместе с тем лишь у 6-8% больных, получающих потенциально опасные комбинации ЛС, развиваются нежелательные лекарственные реакции. Однако только в США от нежелательных лекарственных реакций ежегодно умирают 160 тысяч больных, причинами смерти 30% из них являются взаимодействия ЛС. Кроме того, нежелательные лекарственные реакции, возникающие при применении потенциально опасных комбинаций, также представляют собой серьезную экономическую проблему, так как расходы на их лечение составляют половину от затрат на терапию всех лекарственных осложнений.

Полифармация имеет место примерно у 56% пациентов в возрасте до 65 лет и у 73% пациентов старше 65 лет. Прием двух лекарственных препаратов приводит к их взаимодействию лишь у 6% пациентов. Однако назначение 5 препаратов, что давно не редкость в современной кардиологии, повышает частоту лекарственных взаимодействий до 50%. Неудивительно, что одновременный прием 10 лекарств не может не привести к возникновению реакций между ними (100% пациентов!).

    Два основных механизма, которые лежат в основе большинства лекарственных взаимодействий, - изменение фармакодинамики и изменение фармакокинетики препаратов. О фармакодинамическом взаимодействии речь идет в тех случаях, когда изменение эффекта препарата не связано с изменением концентрации лекарственного вещества на рецепторах-мишенях.

    Только за последние несколько лет FDA сняло с регистрации четыре ЛС по причине их потенциально опасных взаимодействий с другими ЛС, приводивших к серьезным нежелательным лекарственным реакциям, в том числе и к летальным исходам.

 

Лекарственные средства, снятые с регистрации FDA

из-за опасного взаимодействия.

 

Лекарственное средство	Группа	Год отмены регистрации	Механизм взаимодействия
Терфенадин	Антигистаминный препарат	1998	При комбинации с макролидами, противо- грибковыми ЛС (флуко- назолом, клотримазо- лом и др.) вызывали удлинение интервала QT, что приводило к развитию аритмии по типу «пируэт».
Астемизол	Антигистаминный препарат	1999
Цизаприд	Прокинетик	2000
Мибефрадил	Блокатор медленных кальциевых каналов Т-типа	2001	При комбинации с амио- дароном, статинами, мексилетином, пропафе- ноном, хинидином, ди- гоксином вызывал повы- шение концентрации этих ЛС в плазме до опасных уровней.

 

    Все эти взаимодействия были фармакокинетическими. Поэтому общепринято, что наиболее важным видом взаимодействия ЛС является именно фармакокинетическое. Фармакокинетическое взаимодействие осуществляется путем изменения процессов всасывания, распределения, биотрансформации и выведения одного ЛС под действием другого. В результате изменяется концентрация ЛС в плазме крови, а следовательно, и на «молекулах-мишенях», изменяется при этом и фармакологический ответ.

    Согласно современным представлениям, «точками приложения» фармакокинетического взаимодействия ЛС являются различные белковые структуры:

- ферменты метаболизма ЛС, участвующие в их биотрансформации, наибольшее значение из которых имеют изоферменты цитохрома Р-450;

- транспортеры ЛС, участвующие в процессах их всасывания, распределения и выведения, наиболее хорошо изученным из которых является гликопротеин Р.

    Доклиническое и клиническое изучение фармакокинетического взаимодействия ЛС на уровне ферментов биотрансформации и транспортеров позволит прогнозировать потенциально опасные и нерациональные комбинации ЛС и таким образом повысит эффективность и безопасность их применения в клинической практике.

        Фармакокинетическое взаимодействие подразумевает изменение концентрации одного препарата под действием другого. Именно этот механизм ответственен за большинство нежелательных лекарственных взаимодействий. Наиболее частой причиной изменения концентрации лекарственного вещества является изменение скорости его выведения из организма. Изменение элиминации лекарства может означать как замедление его выведения (концентрация препарата соответственно повышается, терапевтические и нежелательные эффекты препарата усиливаются), так и, напротив, ускорение метаболизма, в результате чего концентрация препарата и его действие уменьшаются. Более редкой причиной изменения концентрации препарата может быть изменение абсорбции препарата и его распределения в организме.

    Следовательно, действие лекарственного препарата в большой степени зависит от его метаболизма и транспорта. В целом метаболизм большинства препаратов можно разделить на две фазы. Фаза 1 (окисление или восстановление) заключается в изменении молекулы лекарственного препарата, а фаза 2 (конъюгация) – в добавлении к молекуле препарата другой молекулы. Окисление препаратов ферментами системы цитохрома Р-450 является хорошо изученным процессом, ответственным за метаболизм и элиминацию большинства лекарственных средств.

Семейство цитохромов Р-450.

    Цитохром Р-450 – семейство ферментов, осуществляющих окислительную биотрансформацию лекарственных препаратов и ряда других эндогенных биоорганических веществ и, таким образом, выполняющих дезинтоксикационную функцию. Цитохром Р-450 представляет комплекс белка с гемом (металлопротеином), при этом гем обеспечивает присоединение кислорода. Цитохром Р-450 имеет несколько изоферментов, номенклатура которых определяется сходством аминокислотных последовательностей. Основными ферментами являются: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP3A4 (Meyer U.A., 1996).

    Биохимическим смыслом реакций, катализируемых ферментами семейства цитохрома Р-450, является увеличение полярности субстратов с целью облегчения их выведения. Метаболиты обладают пониженной способностью связываться с рецептором клетки-мишени и повышенной экскрецией почками, что означает прекращение эффекта препарата.

    Существуют значительные отличия в механизмах лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, семейства цитохрома Р-450 (Mihalets E.L., 1998). Эти отличия касаются в первую очередь субстратов лекарственных взаимодействий, опосредованных различными ферментами, т.е. лекарственных препаратов, действие которых меняется на фоне приема веществ, повышающих или понижающих активность разных групп цитохромов. Связано это с тем, что разные лекарственные препараты метаболизируются разными группами цитохромов.

    Кроме того, необходимо отметить, что не все группы цитохромов одинаково подвержены воздействию индукторов или ингибиторов. Так, известно довольно много ингибиторов активности цитохрома CYP3A4, в то время как цитохром CYP2D6 считается неиндуцибельным.

    Цитохром CYP3A4 – один из наиболее важных в организме человека. Около 60% подвергающихся окислению лекарственных препаратов проходит биотрансформацию с участием этой ферментной системы.

    Цитохром CYP3A4 локализуется в апикальной части энтероцитов тонкой кишки и гепатоцитов. Биотрансформация лекарственных препаратов и других веществ, поступающих в организм с пищей, осуществляется этим цитохромом до того, как препарат поступает в системный кровоток и реализует свое действие. Этот эффект получил название пресистемного метаболизма или метаболизма первого прохождения.

    Типичным примером препарата с высоким пресистемным метаболизмом является блокатор кальциевых каналов (БКК) фелодипин полностью всасывается из кишечного тракта, он подвергается пресистемному метаболизму в энтероцитах и гепатоцитах с участием цитохрома Р-450. При этом только 15% препарата поступает в кровоток и осуществляет его эффект.