Биологические эффекти гистамина

УВЕЛИЧЕНИЕ ПРОНИЦАЕМОСТИ СОСУДИСТОЙ СТЕНКИ

ГИСТАМИН

РАСШИРЕНИЕ СОСУДОВ

БОЛЬ

ЭММИГРАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ

ПОВЫШЕНИЕ АДГЕЗИВНЫХ СВОЙСТВ ЭНДОТЕЛИОЦИТОВ

ФАГОЦИТОЗ

 

 

 

Медиаторы плазмы крови. Есть три важнейших системы плазменных веществ, которые выполняют роль источников медиаторов воспаления - системы кининов, гемостаза, фибринолиза, комплемента. Система кининов представлена брадикинином и каллидином. Активатором их образования является XII фактор регуляции крови. Исходное вещество кининоген расщепляется под влиянием протеолитических ферментов (калликреин I – плазменный калликреин, калликреин II – тканевый калликреин). Главными эффектами канинов является боль, расширение сосудов, повышение их проницаемости, активация систем гемостаза и фибринолиза. Действие кининов в крови и тканях довольно кратковременное.

Система комплемента — это сложная система плазменных протеинов, главная функция которых заключается в уничтожении инородных и собственных измененных клеток. В условиях воспаления эти медиаторы синтезируются в очень большом количестве. Активированный С2а-фрагмент действует как кинины. Протеин С3а увеличивает сосудистую проницаемость, стимулирует движение фагоцитов. C5а имеет свойства С3а (но более активный) и стимулирует выделения лейкоцитарных лизосомальных ферментов. C5a-C9а обеспечивают реакции лизиса инородных и собственных поврежденных или видоизмененных клеток. С5а - один из наиболее мощных медиаторов - стимулирует расщепление арахидоновой кислоты и образование лейкотриенов, способствует образованию радикалов кислорода и гидроперекисей липидов.

Производными арахидоновой кислоты являются простагландины и лейкотриены. Под влиянием фермента циклоксигеназы из арахидоновой кислоты образуются простагландины (ПГ) и тромбоксан А 2 (ТХ). Эндотелиальные клетки сосудов синтезируют значительное количество простагландинов, а тромбоциты - тромбоксан А2. Известными эффектами ПГЕ2 являются расширение сосудов, увеличение их проницаемости и стимуляция выделения гистамина. Лейкотриены (ЛТ) синтезируются в результате расщепления арахидоновой кислоты ферментом липоксигеназой. Группа лейкотриенов, такие как ЛТС4, ЛТД4, и ЛТЕ4, выделяются лаброцитами, базофилами и способствуют повышению проницаемости сосудистой стенки, в особенности венул. ЛТВ4, выделяется эндотелиоцитами и активирует хемотаксис лейкоцитов, вызывает адгезию и агрегацию нейтрофилов.

Взаимодействие медиаторов воспаления в динамике развития этого патологического процесса очень разнос. Некоторые из них депонируются и выделяются вместе. Например, повреждение тканей выбывает одновременное выделение из лаброцитов или базофилов гистамина и фактора активации тромбоцитов. Поэтому эффекты гистамина всегда сопровождаются активацией системы гемостаза и могут вызвать тромбирование микрососудов. Другой пример, одномоментное выделение большого количества гистамина и гепаринина в условиях иммунного воспаления снижает коагуляционную активность крови. С5-фрагмент системы комплемента способствуют выделению гистамина. Связь некоторых медиаторов может быть обусловлена общими источниками их синтеза. Например, превращение арахидоновой кислоты способствует синтезу одновременно простагландинов и лейкотриенов. Высвобождение из лаброцитов хемотаксического фактора эозинофилов вызывает накоплению в очаге воспаления ферментов, которые разрушают медиаторы.

 

 

Медиаторы воспаления, как сигнальная система, обеспечивают обмен информации между клетками, согласованное действие которых направленно на уничтожение патологического агента. Система медиаторов воспаления не только вызывает разные реакции-ответы тканей, но и отвечает на их взаимность. Поэтому для воспаления характерные стереотипные проявления, такие как альтерация, экссудация, инфильтрация, фагоцитоз, сосудистые нарушения, пролиферация.

Стадийность и определенная последовательность патологических изменений в очаге воспаления обусловлены выделением определенной группы медиаторов.

Главную роль на начальном этапе развития острого воспаления играет гистамин и серотонин. Эти медиаторы увеличивают проницаемость стенок микрососудов, усиливают экссудацию, активируют систему кининов, комплемента и гемостаза.

Потом происходит стимуляция каскада преобразований арахидоновой кислоты с образованием простагландинов и лейкотриснов. Далее активируются клеточные механизмы защиты, которые проявляются накоплением в очаге воспаления лейкоцитов (полиморфоядерные, моноциты, лимфоциты), которые уничтожают патологический агент и продукты распада поврежденной ткани.

Наличие своеобразного каскада взаимопревращений, которое способствует накоплению значительного количества биологически активных веществ - медиаторов воспаления, ставит перед организмом важную задачу самостоятельного прекращения такого процесса в том случае, когда повреждающий агент полностью уничтожен. Очень важным является и вопрос о механизмах предотвращения значительного накопления медиаторов воспаления и их проникновения в кровь. Учитывая биологические эффекты медиаторов, необходимо помнить о том, что значительное возрастание их содержания в крови может вызвать развитие шока, коллапса, ДВС-синдрома. В очаге воспаления выделяются вещества-антимедиаторы воспаления, которые предотвращают избыточное накопление медиаторов и прекращают их действие. Данный процесс происходит на протяжении всех этапов воспаления.

СИСТЕМА АНТИМЕДИАТОРОВ представлена рядом ферментов, такими как гистаминаза (разрушает гистамин), карбопептидаза (разрушает кинины), эстеразы (ингибируют фракции комплемента), простагландиндегидрогеназа (разрушает простагландины), супероксиддисмутаза (инактивирует активные радикалы кислорода), каталаза (инактивирует перекись водорода) и прочие. Эозинофилы играют важную роль в синтезе и доставке антимедиаторов в очаг воспаления, которые способствуют завершению воспалительного процесса. К группе веществ-антимедиаторов принадлежат кортизол, кортизон, кортикостерон. Они ослабляют сосудистые реакции, стабилизируют мембраны клеток микрососудов, уменьшают экссудацию и эмиграцию лейкоцитов, ослабляют фагоцитоз, уменьшают выделение гистамина, стабилизируют мембраны лизосом, уменьшают активность лизосомальных ферментов и образование кининов и простагландинов. Эти эффекты кортикостероидов используются при лечении больных.

 

Подход классической медицины к воспалению:

• Воспаление рассматривается как признак заболевания - процесс, который подлежит ингибированию любыми средствами.

Воспаление может быть первичным или вторичным, при этом подход обычной медицины не изменяется: применяют противовоспалительные препараты для блокирования воспалительного каскада.

• Классические противовоспалительные препараты блокируют регуляторный процесс, управляющий механизмом очищения защитной системы.

Препараты, подавляющие воспалительный процесс:

• Классические НПВС

• Ингибиторы ЦОГ-2 (циклооксигеназы 2)

• Ингибиторы 5-ЛОГ (липоксигеназы)

• Кортикоиды

• Антигистамины

• Стабилизаторы тучных клеток и др.

Наряду с подавлением воспалительных симптомов все препараты вмешиваются в регуляторные системы воспалительного каскада, вызывая нарушение регуляции естественного защитного процесса направленного на очищение организма.

 

 

С точки зрения гомотоксикологии классические противовоспалительные препараты переводят организм из реакции борьбы в реакцию депонирования, т.е. гомотоксины, вызывающее воспаление, «конденсируются» во внеклеточном матриксе.

Гомотоксикология - одно из натуропатических направлений медицинской науки, представляет собой синтез современных достижений медицины и гомеопатического подхода к лечению больных. Этот метод логически и практически продолжил и развил принципы холистической медицины, предусматривающей комплексный подход к лечению человека как единой биологической системы.

 

Основные побочные эффекты классических НПВС:

• Расстройства ЖКТ

• Ингибирование агрегации тромбоцитов (противосвертывающее действие, риск кровотечений)

• Почечная недостаточность (может привести к задержке натрия и воды)

 

Блокирование механизма ЦОГ в результате применения НПВС компенсируется организмом активацией механизма ЛОГ (побочные эффекты: бронхоспазмы из-за повышенного уровня лейкотриенов), а также проблемы с повышенной заболеваемостью тромбозом из-за повышенного уровня тромбоксанов (проблема ЦОГ-2). Так как организм стремится любыми средствами (все воспалительные механизмы и металлопротеиназы) удалить интоксикацию, любое подавление одного из механизмов компенсируется стимулированием другого провоспалительного механизма как в сообщающихся сосудах.

Отдельные составляющие, применяемые в классических противовоспалительных лекарствах, нефротоксичны и могут привести к почечной недостаточности.

 

Противопоказания классических НПВС:

• Тяжелая сердечная недостаточность

• Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки

• Гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте или к другой молекуле в составе НПВС

• Тяжелая почечная и печеночная недостаточность

• При сердечной недостаточности ингибиторы ЦОГ-2 следует применять с осторожностью

 

Пути запуска и развития острого и хронического воспаления принципиально отличаются:

1. При остром воспалении процесс запускается «от сосудов», тогда как при хроническом воспалении - с территории соединительной ткани, где находятся активные макрофаги.

2. Ведущей клеткой острого воспаления - эффектором - является нейтрофил, а хронического воспаления - активный макрофаг. Все другие клетки мезенхимы (тучные, лимфоциты, эозинофилы) тоже вносят свой вклад в реализацию процесса, модулируя реактивность нейтрофилов и макрофагов.

3. Острое воспаление заканчивается быстро, в считанные дни, если не возникнет осложнений в виде гнойной полости (абсцесса).

4. Хроническое воспаление не может закончиться быстро (макрофаги в очаге воспаления имеют длительный жизненный цикл; в гранулему постоянно следуют потоком все новые и новые моноциты с кровью из костного мозга, если в гранулеме много активированных макрофагов, приток будет превышать отток клеток из гранулемы и ее рассасывание невозможно).

 

Хроническое воспаление может продолжаться в течение всей жизни с периодическим обострением, когда в

провоспалительной активностью. В очаге мононуклеарной инфильтрации идет деструкция соединительной ткани, и. как следствие, происходит разрастание волокнистых структур. В результате, может развиться склероз с частичным или полным выключением специализированных функций органа. Этому способствует накопление в гранулеме особого класса макрофагов, секретирующих фибробласт-стимулирующие факторы (при циррозах печени после вирусных гепатитов, хронических пневмониях, хронических гломерулонефрит и других хронически протекающих воспалительных заболеваниях).

 

 

ГИСТАМИН

Гистамин – биогенный амин, который производится организмом человека (при декарбоксилировании аминокислоты гистидина, катализируется гистидиндекарбоксилазой (КФ 4.1.1.22)) и посредством бактериального разложения из аминокислоты гистидин.

Следовательно, многие выдержанные продукты, такие как сыр, вино, пиво, квашенная капуста, копченое мясо и т.п. могут содержать очень высокие количества гистамина. Фактически, количество гистамина в продуктах является индикатором качества производственного процесса.

Очень большие количества гистамина могут служить признаком разложения (гниения). Например, свежая или немедленно замороженная рыба едва ли содержит какие-нибудь количество гистамина. С другой стороны, старая или залежалая рыба (с душком), которая подверглась бактериальному заражению или просто слишком долго хранилась может содержать чрезвычайно высокие количества гистамина. Свежий сыр или творог (домашний сыр), которые выдержи вались только несколько дней, также имеет значительно меньшее содержание гистамина, чем более выдержанные типы сыров или перезревший сыр. Также слегка зараженные дрожжевые культуры (например, как тс, что используются в производстве пива и вина) способствуют выработке гистамина.

Все это объясняет огромные различия в содержании гистамина в разных продуктах питания.

В нашем организме любое превышение содержания гистамина - либо вследствие его производства организмом, либо повышенного содержания гистамина в продуктах — в нормальных условиях быстро метаболизируется посредством окисления, катализируемого энзимом Diaminoxidase (= DAO) (диаминоксидазой = гистаминазой, КФ 1.4.3.22). либо метилируется гистамин-N-метилтрансферазой (КФ 2.1.1.8). Когда есть дефицит энзима диаминоксидаза, может наблюдаться великое разнообразие интолерантных реакций в зависимости от количества присутствующего гистамина. Эти реакции включают: головную боль, приступообразное ощущение жара (приливы), крапивница, заложенность носа, головокружение, астма и наиболее обычны, и часты самые разнообразные симптомы в желудочно-кишечном тракте.

Гистамин оказывает свое действие в организме через специфические рецепторы, для которых гистамин является естественным лигандом. В настоящее время различают три подгруппы гистаминовых (Н) рецепторов: Н1-, Н2- и НЗ-рецепторы.

 

Тип рецептора	Локализация	Эффекты
Н1 рецепторы	Гладкие мышцы, эндотелий, центральная нервная система (постсинаптические)	Вазодилатация, бронхоконстрикция, спазм гладкой мускулатуры бронхов, раздвижение клеток эндотелия (и, как следствие, транссудации жидкости в околососудистое пространство, отек и крапивница), стимуляция секреции гормонов гипофизом
Н2 рецепторы	Париетальные клетки	Стимуляция секреции желудочного сока
Н3 рецепторы	Центральная и периферическая нервная система (пресинаптические)	Подавление высвобождения нейромедиаторов (ГАМК, ацетилхолина, серотонина, норадреналина)

 

 

               

 

Возбуждение периферических Н1-рецепторов сопровождается спастическим сокращением бронхов, мускулатуры кишечника и другими явлениями.

Наиболее характерным для возбуждения Н2-рецепторов является усиление секреции желудочных желез. Гистамин играет значительную роль в физиологии пищеварения. В желудке гистамин секретируется энтерохромаффиноподобными (ECL-) клетками слизистой оболочки. Гистамин является стимулятором продукции соляной кислоты, воздействуя на Н2 рецепторы обкладочных клеток слизистой оболочки желудка. Разработан и активно применяется при лечении кислотозависимых заболеваний (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ и т.п.) целый ряд лекарств, называемых Н2-блокаторами гистаминовых рецепторов, которые блокируют воздействие гистамина на обкладочные клетки, уменьшая тем самым секрецию соляной кислоты в просвет желудка. Н2-рецепторы участвуют также в регуляции тонуса гладких мышц матки, кишечника, сосудов.

Вместе с Н1-рецепторами Н2-рецепторы играют роль в развитии аллергических и иммунных реакций. Существует широкий класс препаратов — блокаторов гистаминовых рецепторов Н1 —антигистаминные препараты.

Н2-рецепторы участвуют также в медиации возбуждения в ЦНС. В последнее время стали придавать большое значение стимуляции НЗ-рецепторов в механизме центрального действия гистамина.

 

ЧУВСТВИТЕЛЬНЫЕ К ГИСТАМИНУ ПАЦИЕНТЫ ДОЛЖНЫ ИЗБЕГАТЬ:

1. Колбасные изделия и ветчина: все копченые продукты животного происхождения имеют высокое содержание гистамина и должны исключаться из рациона.

2. Рыба: свежемороженая рыба (глубокая заморозка) обычно хорошо переносится. Консервированная же рыба или только охлажденная рыба (не замороженная) могут быть опасными. Морепродукты могут содержать чрезвычайно высокие количества гистамина в зависимости от степени свежести.

3. Сыр: свежие сыры, такие как творог (домашний сыр), кварк (мягкий немецкий сыр, похожий на творог) и т.д. должны переноситься хорошо. Также небольшие количества мягкого сыра не должны вызывать значительных проблем.

4. Алкоголь: может вызывать проблемы (интолерантные реакции) у большинства чувствительных к гистамину людей, так как большинство видов алкогольной продукции не только содержат гистамин в больших количествах, но также и потому, что алкоголь блокирует диаминоксидазу. Шипучие вина имеют самое высокое содержание гистамина, пиво - самое низкое, и. следовательно, последнее в малых количествах обычно переносится нормально пациентами, чувствительными к гистамину. Промышленно выпускающиеся вина, как поставляемые из Австралии, США и Южной Африки часто показывают меньшие уровни содержания гистамина, чем вина традиционного производства или домашнего изготовления.

Однако содержание гистамина в разных винах и игристых винах различается так значительно, что рекомендуется исключить этот тип алкогольных напитков, насколько это возможно, или придерживаться тех типов вин, которые ранее хорошо переносились.

Содержание гистамина также зависит от сезона и года сбора урожая и виноградника.

5. Шоколад: содержит субстанции сходные с гистамином, которые также могут вызывать (провоцировать) головные боли и мигрени, и, таким образом, шоколад следует исключить из потребления и значительно сократить.