Авидность количественно также измеряют как константу диссоциации соответственно цельной молекулы ат со всеми связанными эпитопами.

Эпитоп — это небольшой участок цельной молекулы Аг, который непосредственно вступает в ионные, водородные, ван–дер–ваальсовы и гидрофобные связи с активным центром АТ.

Если Аг — пептид, то размер эпитопа составляет от 5 до 7 АК–остатков. Площадь связи активного центра с эпитопом равна 70–90 нм². Синоним антигенного эпитопа — антигенная детерминанта.

Гены иммуноглобулинов

Индивидуальный организм здорового человека в течение жизни в B–лимфоцитах создаёт несколько миллионов вариантов АТ по способности связывать разные Аг (потенциально 10¹⁶ Аг). Никакой геном физически не несет столько отдельных структурных генов. Всего в геноме человека более 23 тыс. генов. Наследуемое от родителей количество генетического материала (ДНК), предназначенного для программирования биосинтеза АТ, не так уж и велико — всего 120 структурных генов. Это наследуемое множество генов называют зародышевыми генамииммуноглобулинов, или зародышевой конфигурацией генов.

Разнообразие генетических кодов для миллионов вариантов вариабельных участков молекул иммуноглобулинов формируется в течение всей жизни в процессе дифференцировки B–лимфоцитов: в каждом отдельном B–лимфоците происходит неповторимая рекомбинация ДНК из сегментов зародышевых генов, и трансляция РНК, и последующий синтез белка уже идут с уникального для каждого B–лимфоцит а генетического кода V–области.

Феномен рекомбинации ДНК в соматических клетках, по крайней мере насколько известно современной науке, строго уникален исключительно для лимфоцитов. Подобного никто не наблюдал не только при дифференцировке каких–либо других клеток млекопитающих, но даже и каких–либо клеток иных эукариот. Соматическая рекомбинация ДНК «ниспослана» только генам антигенраспознающих молекул лимфоцитов — иммуноглобулинов в B–лимфоцитах и Рц T–клеток для Аг в T–лимфоцитах.

Этот уникальный процесс генерации разнообразия антигенраспознающих молекул внутри организма понадобился для того, чтобы многоклеточные видов с малым числом потомков сумели выжить под инфекционным давлением разнообразных земных микроорганизмов. Млекопитающие эволюционируют так медленно, что человеку трудно это даже представить. Микроорганизмы, наоборот, эволюционируют в считанные дни — недели. Так вот, лимфоциты — специальное уникальное творение природы внутри организма многоклеточных с неслучайной, но запрограммированной изменчивостью только в генах антигенсвязывающих молекул (иммуноглобулины, TCR) в количественном отношении хоть в какой-то мере сопоставимой с разнообразием микробов. Разнообразие это столь велико (например, относительно общего числа клеток в организме млекопитающего), что механизм генерации разнообразия соответствующих структурных генов мог быть (и стал) в основе запрограммированно случайным. Свойство случайности при рекомбинации соответствующей ДНК объясняет тот широко известный факт, что иммунная система «в лице» лимфоцитов распознаёт разные вещества, а не только инфекционные микроорганизмы. В естественных природных условиях инфекционные микроорганизмы в большей мере, чем другие внешние объекты, способны прорываться сквозь барьерные ткани многоклеточных. Если покровные ткани «подтекают», т.е. в силу каких–либо патологических причин, например, барьеры ЖКТ или слизистые оболочки дыхательной системы пропускают лишнее из пищи или вдыхаемых веществ, то лимфоциты распознают и реагируют на пищевые и ингаляционные Аг. Но вот к чему природа не готовила иммунную систему, так это к быстрому внедрению непосредственно во внутреннюю среду, минуя барьерные ткани, чужеродных веществ. Это чисто антропогенные деяния по парентеральным введениям, вливаниям чужой крови, трансплантациям органов. Например, трансплантат чужого органа организм реципиента отторгает, как это не покажется странным, по ошибке, которую совершают примерно 1–10% T–лимфоцитов, они принимают Аг главного комплекса гистосовместимости на чужих клетках трансплантата за свои. Если бы все 100%, а не 90% T–лимфоцитов никогда не ошибались, то чужая почка, печень, кожа, кровь и т.п. оставались бы «невидимыми» для иммунной системы.

Примерно 30 лет назад ещё методами классической биохимии, а именно аналитическим электрофорезом фрагментированной ДНК, обнаружили, что генетический материал для кодирования белков-иммуноглобулинов структурирован («разорван») на сегменты, расположенные друг относительно друга на уловимом расстоянии. Во всех клетках тела, включая стволовую кроветворную, кроме начавших дифференцировку B–лимфоцитов, гены иммуноглобулинов навсегда остаются в «разорванном» состоянии, которое называют зародышевой конфигурацией. И только в B–лимфоцитах на самом раннем этапе их специальной дифференцировки начинается сложный генетический процесс объединения сегментов ДНК, предназначенных для кодирования разных частей молекулы иммуноглобулина — V– и C–фрагментов, причём по отдельности для каждой из 3 типов полипептидных цепей — 2 типов лёгких (k и l) и тяжёлой. Это и есть феномен рекомбинации ДНК в соматической клетке. Этот феномен открыли С. Тонегава и его коллеги (1975–1976) при электрофорезе ДНК, выявившем разницу во фрагментах рестрикции ДНК из антителопродуцирующих B–лимфоцитов и из любых других не продуцирующих АТ клеток данного организма (зародышевая конфигурация).

Иммунологическая память

Доиммунные механизмы резистентности «не запоминают» свою реакцию на Аг (патоген): он попадает в организм первый раз или десятый — реакция будет одинаковой (при одинаковом общем состоянии здоровья организма). Лимфоцитарный иммунитет «запоминает». Феномен иммунологической памятипроявляется в том, что в случае успешного иммунного ответа при первом попадании патогена в организм, при его повторных попаданиях санация наступает существенно быстрее и эффективнее, и патоген не успевает вызвать патологический инфекционный процесс. Это и называют протективным, т.е. защищающим от болезни иммунитетом.

В основе феномена иммунологической памятилежат два явления:

· При первом иммунном ответе произошло размножение лимфоцитов антигенспецифичного клона, и не все из них израсходованы в текущем иммунном ответе, не все претерпевают апоптоз. Часть лимфоцитов клона «замораживается» и персистирует в организме в течение неопределённого времени (для различных Аг время очень разное — от нуля до пожизненного). Оценка количества лимфоцитов, например иммунных CD8⁺ T–лимфоцитов, на которых произошла экспрессия ингибирующих Рц, показывает, что это единицы процентов в сумме по всем клонам.

· Лимфоциты памяти существенно меньше, чем неиммунные лимфоциты, нуждаются в медиаторах доиммунного воспаления и в костимуляторных сигналах, чтобы начать иммунный ответ на свой Аг, и могут начать его вне воспаления или при минимальных симптомах воспаления.

Несмотря на то что как клинический феномен «иммунологическая память» был известен с древних времён (практика иммунизации у античных греков и китайцев), клеточные и молекулярно–генетические механизмы иммунологической памяти до настоящего времени неизвестны. Неизвестно, почему на какие-то Аг иммунологическая память остаётся, на какие-то нет, на какие-то надолго, на какие-то быстро исчезает, а у различных особей — по-разному. Поэтому в настоящее время прогнозы результатов вакцинации — только эмпирические и статистические, но персонально их нельзя составить разумно при нынешнем уровне знаний. Одно из сомнений заключается в том, что, возможно, продолжительная иммунологическая память сохраняется лишь в тех случаях и на тот период времени, когда и пока в организме остаётся персистирующий Аг в виде латентной инфекции или каком-то ином виде.

Соотношение первичного иммунного ответа, вторичного ответа и ответа иммунологической памяти схематически показано на рис. 7.2.

Рис. 7. 2. Первичный иммунный ответ, вторичный иммунный ответ и ответ иммунологической памяти. Такого рода соотношение величин первичного иммунного ответа, вторичного иммунного ответа и ответа иммунологической памяти бывает при введении в организм неразмножающихся Аг. Ответ иммунологической памяти бывает не всегда, и интенсивность его весьма различна в разных случаях. 1 — первичный иммунный ответ; 2 — вторичный иммунный ответ; 3 — ответ иммунологической памяти.

Параметры вторичного ответа по B–лимфоцитам в сравнении с первичным иммунным ответом приведены в табл. 7.1.

Таблица 7. 1. Параметры B–лимфоцит ов при первичном и вторичном иммунном ответе

Параметр	Припервичномответе	Привторичномответе
Частота встречаемости Аг–специфичных B–лимфоцитов в лимфоидных тканях	10^–4–10^–5	10^–3
Изотип продуцируемых АТ	IgM >IgG	IgG, IgA, IgE
Аффинность АТ	Низкая	Высокая

T–лимфоциты памяти отличаются от зрелых неиммунных T–лимфоцитов и по частоте встречаемости антигенспецифичного клона в лимфоидной ткани (больше в 10–100 раз), и по экспрессии ряда мембранных молекул. Главное, что T–лимфоциты памяти существенно меньше, чем впервые активируемые к иммунному ответу лимфоциты, нуждаются в костимулирующих воздействиях и поэтому быстрее и легче выходят в продуктивную эффекторную фазу иммунного ответа.

Комплемент обнаружен на переломе XIX и XX веков (Бюхнер, Борде, Эрлих) в виде гипотетического фактора, присутствующего в нормальной сыворотке крови, инактивируемого прогреванием сыворотки при 56 ° C, обладающего свойствами опсонизировать бактерии для фагоцитоза и содействовать лизису бактерий в присутствии антибактериальных АТ, т.е. это «что-то» дополняет (complementer) АТ в ходе лизиса и фагоцитоза бактерий.

В дальнейшем выяснили, что комплемент — это система сывороточных белков и нескольких белков клеточных мембран.