Болеутоляющие (анальгезирующие) средства

 

Анальгезирующими веществами, или анальгетиками (от греч. algos - боль и an - отрицание, без), называют лекарственные средства, ослабляющие или устраняющие чувство боли. Многие заболевания сопровождаются ощущением боли, что значительно осложняет течение патологического процесса и нарушает координирующую функцию центральной нервной системы. Сильные боли вызывают беспокойство, нарушают функции других систем, вследствие чего возможны травматический шок и даже гибель животного. Исходя из этого, анальгетики необходи­мы для ветеринарной медицины, а изыскания новых препаратов этой группы представляют большой интерес.

Болевые ощущения возникают при раздражении специальных (ноцицептивных) рецепторов, которые размещены в тканях и реагируют на повреждение (механическое, термическое, химическое или вызванное совокупностью факторов при патологических процессах). Ноцицепторы возбуждаются также при воздействии на них серотонина, гистамина, ацетилхолина, ионов калия, простагландина E₂, тромбоксана, субстанции Р и др. веществ, образующихся в организме. Возбуждение от ноцицепторов по афферентным C- и Aδ- волокнам переходит через синапс на вставочные нейроны. Далее идет по восходящим путям спинного мозга через ретикулярную формацию, таламус, гипоталамус и лимбическую систему к коре головного мозга. При возбуждении таламуса возникает чувство боли, но боль нечеткая, расплывчатая, без ощущения ее локализации. Таламические боли стойкие, трудно поддающиеся лечению. Таламический болевой центр является промежуточным, в нем осуществляется лишь первоначальный анализ болевых ощущений. Высший болевой центр находится в коре больших полушарий. При его возбуждении боли дифференцируются, и на этой основе формируется ответная реакция организма.

В организме имеется также противоболевая (антиноцицептивная) система. К ней относятся:

а) специальные ядра продолговатого и среднего мозга, от которых с участием серотонина, норадреналина и пептидных медиаторов передаются нисходящие тормозные влияния, ослабляющие импульсы, идущие с афферентов на вставочные нейроны спинного мозга; б) вырабатываемые гипоталамусом и другими структурами мозга пептиды с анальгетической активностью (эндорфины, энкефалины и др.), которые, действуя на так называемые опиоидные рецепторы, тормозят синаптическую передачу болевых импульсов по восходящим путям или блокируют рецепторы на нейронах, участвующих в формировании чувства боли. Опиоидные рецепторы есть не только в центральной нервной системе, но и в кишечнике и других органах. Через них опосредуется изменение функции этих органов опиоидными анальгетиками.

Анальгезию вызывают блокадой болевой системы или реже - путем стимуляции антиноцицептивных механизмов. В первом случае можно подавлять как генерацию, так и передачу импульсов в одном или в нескольких звеньях болевой системы: в месте возникновения болевого раздражения (местноанестезирующие и противовоспалительные вещества, предотвращающие возбуждение рецепторов; спазмолитики и холиноблокаторы, расслабляющие спазмированные гладкие мышцы – источник боли), в синапсах между афферентами и вставочными нейронами, в промежуточных центрах (производные пиразолона). Анальгезию можно получить путем избирательной блокады нейромедиации в передаче боли (субстанции P, брадикинина и др.) или общей блокадой спинного и других отделов мозга (средства для наркоза). Однако собственно анальгетиками считают лишь средства, у которых анальгезия - доминирующее свойство, которое не сопровождается выключением сознания и нарушением двигательных функций.

Анальгетики делят на наркотические и ненаркотические. Первые, помимо анальгезии, угнетают также другие функции центральной нервной системы, а при неоднократном применении к ним формируется лекарственная зависимость (наркомания). Из-за опасности наркомании врачебное их применение для медицинских целей находится под строжайшим контролем и регулируется специальными законодательными актами. Использование этих средств для лечения животных в нашей стране запрещено. В некоторых других странах такого запрета нет, но соблюдается строжайший контроль за их хранением и использованием. Возобновление использования этих средств животным у нас если и возможно, то только после их включения в перечень препаратов, разрешенных к применению в ветеринарии, утверждаемый Министерством сельского хозяйства РФ.

Для ненаркотических анальгетиков характерно болеутоляющее, жаропонижающее и противовоспалительное действие без какой-либо опасности формирования наркомании даже в случае длительного применения.

 

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Препараты этой группы включены в «Список наркотических средств, оборот которых в Российской Федерации ограничен и в отношении которых устанавливаются меры контроля в соответствии с законодательством РФ».

К наркотическим анальгетикам относят препараты опия, изолированные из него алкалоиды и синтетические заменители главного его алкалоида - морфина. Они выключают любые виды боли и угнетают кашлевой рефлекс любого генеза. Наряду с анальгезией при первых приемах вызывают эйфорию. С последующими приемами формируется психическая и физическая зависимость (пристрастие или наркомания) – неудержимое стремление к возобновлению потребления средства, как только закончилось его действие в организме. При воздержании от применения наркотика проявляется синдром абстиненции – тяжелого психического и сомато-вегетативного расстройства с постепенной деградацией личности.

Опий - высушенный млечный сок из незрелых головок снотворного мака (Papaver somniferum). В опии содержится более 20 алкалоидов – производных фенантрена (морфин, кодеин, тебаин и др.) и изохинолина (папаверин, наркотин, нарцеин). Производные фенантрена – типичные анальгетики, изохинолины же не влияют на центральную нервную систему, не вызывают пристрастия и оказывают только спазмолитическое влияние на гладкую мускулатуру.

Опий ( порошок или настойка) на протяжении тысячелетий широко применялся как противопоносное и обезболивающее средство.

В настоящее время он исключен из врачебного применения из-за опасности наркомании и в связи с появлением более эффективных средств.

Главный алкалоид опия морфин (его в опии не менее 10%) был выделен еще в 1806г. В.Сертюрнером, затем осуществлен его синтез, но для врачебного применения до сих пор его извлекают более дешевым способом – из опия.

Морфина гидрохлорид (Morphini hydrochloridum). Игольчатые кристаллы или белый кристаллический слегка желтеющий при хранении порошок. Медленно растворяется в воде (до 4%). Не разрушается при стерилизации растворов (100˚С в течение 30 мин). Выпускается для медицинских целей порошок во флаконах по 0,3 г, таблетки – по 0,01 и 1%-ный раствор в ампулах и шприцах-тюбиках – по 1 мл.

Морфин легко всасывается с места введения, циркулирует в крови, проникает через гематоэнцефалический барьер, выводится из крови железами желудка и в кишечнике вновь всасывается. Круговорот совершается до полного его окисления и элиминации продуктов метаболизма с мочой и калом. Для токсикологического анализа берут содержимое желудка.

Анальгезирующее действие морфина объясняют его лигандной связью как с центральными, так и периферическими (в тканях) опиатными рецепторами. В результате блокируется синаптическая передача болевых импульсов на различных уровнях: в месте контакта афферентов со спинальными вставочными нейронами (прямое действие морфина и опосредованное через нисходящую противоболевую систему; в межнейронных синапсах восходящих путей мозга; через уменьшение высвобождения «медиаторов боли» (например, субстанции Р), стабилизацию энкефалинов путем блокады разрушающих их энкефалиназ. Морфин ослабляет также процессы формирования чувства боли в таламическом и корковом центрах. В воспаленных тканях он ослабляет генерацию болевых импульсов.

Морфин возбуждает симпатическую нервную систему и замедляет перистальтику, повышает тонус сфинктеров желудка и кишечника, общего желчного протока, мочевого пузыря; большие дозы усиливают перистальтику (прямое влияние) при закрытых сфинктерах (возможны разрывы желудка и кишок при усиленном газообразовании); угнетает дыхательный центр (понижает его чувствительность к CO₂); возбуждает центр вагуса и вызывает брадикардию, суживает зрачок глаза (повышен тонус глазодвигательного нерва); вызывает сон (ослабление восходящих влияний ретикулярной формации), но из-за обострения слуховой и тактильной чувствительности сон поверхностный, очень чуткий, прерывистый.

Морфин по-разному влияет на животных разных видов, хотя анальгезирующий эффект проявляется у всех. У собак вначале наблюдается рвота (возбуждение триггер-зоны рвотного центра), затем рвотный рефлекс подавляется, появляется сонливое состояние, прекращается перистальтика, от больших доз угнетается дыхание и наступает состояние общей анестезии без расслабления скелетных мышц.

У лошадей морфин вначале учащает, а затем замедляет дыхание, ослабляет перистальтику, вызывает сонливость, но при резком шуме, прикосновении к поверхности тела животное тотчас пробуждается и проявляет пугливость. У крупного рогатого скота, свиней и кошек вначале возникает беспокойство, затем возбуждение; у овец возбуждение сопровождается аллотриофагией (лизухой). У кроликов вызывает сон.

При отравлении морфином применяют антагонист наркотических анальгетиков налорфин (анторфин). Кроме того, промывают желудок, назначают адсорбирующие средства и солевые слабительные, применяют симптоматические средства.

Используют морфин для комбинированного наркоза. Он потенцирует действие наркозных и местноанестезирующих средств. Его вводят подкожно собакам, в редких случаях другим животным, для ослабления и прекращения болей после хирургических операций, ранений, ожогов, вывихов, при плеврите, легочных кровотечениях. Травоядным вместо морфина лучше применять препараты опия, не вызывающие спазма сфинктеров (омнопон).

Противопоказан морфин истощенным, молодым и старым животным, при переполнении желудочно-кишечного тракта, пневмониях (повышает тонус бронхов) и интоксикациях (задерживает диурез и эвакуацию содержимого кишечника).

Кодеин-основание (Codeinum)и кодеина фосфат (Codeini phosphas). Эти препараты действуют одинаково, только кодеина фосфат всасывается быстрее в силу хорошей растворимости в воде и менее токсичен. Из организма выделяется почками в неизмененном виде. Действует подобно морфину, но анальгезия, изменение перистальтики, тонуса сфинктеров, дыхания выражены слабее. Угнетает кашлевой центр.

Выпускают порошок, таблетки по 15мг (с гидрокарбонатом натрия). Кодеин входит в состав микстуры Бехтерева (успокаивающее) и комбинированных таблеток: противокашлевых и отхаркивающих – «Таблетки от кашля», кодтерпин, коделак, терпинкод; общеобезболивающих – пенталгин, седальгин, кодипронт и др.

Назначают внутрь 2-3 раза мелким животным при болезненном кашле, плевритах, бронхитах.

Омнопон (Omnoponum), Пантопон (Pantoponum). Смесь хлористоводородных солей алкалоидов опия (морфина – до 50, других алкалоидов - 30-35%). Порошок от кремового до коричнево-желтого цвета, растворим в воде 1:15, хуже в спирте (1:50).

Действует аналогично морфину, меньше ослабляет дыхание, перистальтику и секрецию пищеварительного тракта, реже вызывает спазмы сфинктеров.

Показания к применению, как у морфина.

Синтетические и полусинтетические заменители алкалоидов опия:

· близкие по действию к морфину – промедол (анальгетическое действие слабее в 2-4 раза, меньше угнетает дыхание, не вызывает спазм сфинктеров, стимулирует миометрий), просидол (близок к промедолу, слабее морфина ), фентанил (сильный, но действующий лишь 15-30 мин.; используется для нейролептанальгезии в сочетании с дроперидолом для снятия острых болей), ремифентанил (действие еще короче, чем у фентанила), бупренорфин (производное алкалоида тебаина, более сильный анальгетик, чем морфин), дипидолор, или пиритрамид (сильный анальгетик, используется в сочетании с транквилизаторами, антигистаминными средствами);

· близкие по действию к кодеину – эстоцин (более слабый анальгетик, чем промедол, меньше угнетает дыхание, снимает спазмы кишечника и бронхов, не вызывает запоров; противокашлевое ), этилморфина гидрохлорид, или дионин (болеутоляющее действие слабое, применяется как противокашлевое и в форме капель в офтальмологии).

 Агонисты-антагонисты морфина. Известно, что при стимуляции любых опиатных рецепторов, содержащихся и в центральной нервной системе и в различных органах, наблюдается анальгезия. Однако опиатные рецепторы неоднородны по своей роли в фармакодинамике анальгетиков и делятся на три типа: δ-рецепторы – они опосредуют только анальгезию; к (каппа) - рецепторы, которые кроме анальгезии, ответственны также за седацию (успокоение), изменение настроения с проявлениями страха, тоскливости, агрессивности, галлюцинаций; μ(мю) – рецепторы, с которыми связаны эйфория, угнетение дыхания и моторики пищеварительного канала, брадикардия, миоз и физическая зависимость. Внутри каждого типа рецепторов есть еще подтипы, обозначаемые арабскими цифрами (δ1,δ2 и т.д.).

Агонисты-антагонисты опиатов неодинаково действуют на разные типы опиатных рецепторов и могут быть агонистами или антагонистами в отношении того или иного элемента в действии морфина.

Налбуфина гидрохлорид (Nalbuphini hydrochloridum) возбуждает к-рецепторы и действует анальгетически, в то же время блокирует μ- рецепторы, из-за чего при его действии не наблюдается эйфория.

Буторфанола тартрат (Buturphanoli tartras) близок к налбуфину. Вызывает анальгезию (даже в меньших дозах, чем морфин), но на подтип к-рецепторов, ответственный за угнетение моторики пищеварительного канала и повышение тонуса сфинктеров, действует блокирующе, поэтому анальгезия не сопровождается изменениями моторики желудка и кишечника как от морфина.

Лоперамид (Loperamide), в отличие от бутарфанола, не возбуждает рецепторы анальгезии, но стимулирует подтип μ- рецепторов, передающих на гладкую мускулатура кишечника тормозные, а на анальный сфинктер – тонизирующие влияния. Он применяется как спазмолитик и противопоносное средство.

Налоксон (Naloxone) является только антагонистом опиатов, особенно реализующих свое влияние через к- и μ- рецепторы. Per os малоэффективен. Не оказывает морфиноподобного действия. Применяется в медицине как антидот при интоксикации опиатами и для выявления людей, пристрастившихся к ним. У наркоманов после внутримышечного или внутривенного ведения налоксона сразу же возникает синдром абстиненции.

Налтрексон (Naltrexone) в сравнении с налоксоном более активный антагонист опиатов и его можно назначать per os.

Папаверина гидрохлорид (Papaverini hydrochloridum). Производное изохинолина. Белый порошок, медленно растворимый в 40 частях воды, трудно - в спирте. В отличие от морфина и других производных фенантрена, он действует на всех животных одинаково: понижает тонус гладких мышц кровеносных сосудов, стенки полых внутренних органов и особенно их сфинктеров. Сокращения преджелудков, желудка, кишечника замедляются и расслабляются, в т.ч. при их спазмах. Секреция желез не изменяется. Расслабляются также гладкие мышцы бронхов, мочевого пузыря и матки. Боль, связанная со спазмами гладких мышц, прекращается.

Назначают папаверин при гипертонической болезни, спазмах гладких мышц кишечника, почечных и печеночных коликах. Вводят разными путями 2-3 раза в день.

 

НЕНАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Препараты этой группы действуют анальгетически, жаропонижающе и противовоспалительно. Сила действия неодинакова у разных препаратов.

В отличие от наркотических анальгетиков, снижающих или выключающих все виды болей, анальгезирующая активность ненаркотических анальгетиков не столь выражена и проявляется только при невралгической, мышечной, суставной, головной и зубной боли. При боли, исходящей от полостей тела, а также связанной с оперативным вмешательством и другими повреждениями тканей, они малоэффективны. Они могут вызвать сон, но только в случаях, когда бессонница была связана с устраняемыми ими болями. К ним не развивается пристрастие.

Механизм анальгезии объясняют центральным действием препаратов (торможение проведения болевых импульсов к коре через таламические центры) и периферическим, связанным с противоспалительным эффектом, снижающим генерацию болевых импульсов. В основе противовоспалительного действия лежит блокада медиаторов воспаления (простагландинов, брадикинина, гистамина и др.) и в результате этого уменьшение проницаемости стенки сосудов, снижение экссудации и отечности тканей. При отсутствии воспалительных процессов анальгетический эффект проявляется преимущественно за счет центрального действия.

Жаропонижающие (антипиретические) свойства ненаркотических анальгетиков проявляются снижением температуры тела только у лихорадящих больных. У здоровых животных они не снижают температуру тела. Препараты успокаивают возбужденный при лихорадке центр терморегуляции, находящийся в промежуточном мозге (в области зрительных бугров, полосатых тел и серых бугров). При угнетении центра теплорегуляции увеличивается теплоотдача по тем же механизмам, что и в норме (снижается тонус сосудодвигательного центра, что влечет за собой расширение кожных сосудов; возбуждаются центры холинергической иннервации и увеличивается потоотделение; отдача тепла в окружающую среду становится больше за счет конвекции, теплоизлучения, а также испарения пота). Теплопродукция не изменяется. Центр теплорегуляции при лихорадке возбуждается простагландинами. Антипиретики подавляют циклооксигеназу, и синтез простагландинов снижается.

К ненаркотическим анальгетикам относятся:

· производные парааминофенола - парацетамол, пропацетамол. Родоначальник этой группы фенацетин исключен из Номенклатуры лекарственных средств РФ из-за повышенного риска его нефротоксичности и появления опухолей в мочевых путях. Поражение почек связано с блокадой фенацетином синтетазы простагландина E, ответственного за расширение сосудов и увеличение притока крови к капсуле нефрона;

· производные пиразолона – антипирин, анальгин, бутадион. Ранее широко применявшийся амидопирин исключен из Номенклатуры лекарственных средств РФ, т.к. после длительного его применения возможно развитие агранулоцитоза и увеличивается риск канцерогенеза;

· нестероидные противоспалительные средства – ибупрофен, ортофен, индометацин, напроксен и др.;

· салицилаты – натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид, метилсалицилат, ацелизин.

Различия между представителями этих групп по основным фармакологическим свойствам следующие: у производных пара-аминофенола в основном выражена жаропонижающая и умеренно анальгетическая активность, противовоспалительные свойства слабые; у производных пиразолона - хорошо выражены все виды действия и особенно противовоспалительное и связанное с ним противоревматическое; производные салициловой кислоты дополнительно к этому оказывают и противомикробное действие; у нестероидных препаратов доминирующим является противовоспалительное действие, самое сильное среди других ненаркотических анальгетиков.