Парабиоз и некробиоз как стадии поражения нейрона

 

Нейрон – нервная клетка – элементарная единица нервной системы, обладающая возбудимостью. Напомню, что возбудимостью называют способность физиологической системы изменять под действием раздражения уровень обмена веществ, энергии и информации в виде специфических ответных реакций. Изучение механизма и стадий повреждения нейрона впервые было показано Н.Е.Введенским в учении о парабиозе (1892). Явление парабиоза изучалось на нервно-мышечном препарате (рис. 29).

 

 

 

Рис. 29. Схема опыта Н.Е. Введенского по изучению парабиоза:
1 – поясничный отдел позвоночника; 2 – двигательный нерв;
3 – икроножная мышца; 4 – участок нерва, подвергающегося альтерации;
5 – раздражающие электроды и индукционный аппарат; 6 – телефон;
7 – регистрация сокращения мышцы

 

Нерв на небольшом участке (4) подвергался альтерации (повреждению) воздействием различных факторов: ядов, наркотиков, солевых растворов, постоянным током, охлаждения и др. Нерв раздражался с помощью индуктивной катушки.

Проведение возбуждения по нерву оценивалось по сокращению мышцы и токам действия (потенциалам действия), которые регистрировались с помощью телефона. Токи действия, вызванные раздражением индукционной катушкой, распространялись по нерву, формировали звуковые явления, и чем с большей частотой они возникали, тем выше был звуковой тон, воспроизведенный телефоном. Максимальная частота раздражения, которая воспроизводилась нервом, являлась показателем лабильности – ее мерой. Мера лабильности нерва – 500 имп/сек, икроножной мышцы – 200 имп/сек, нервно-мышечного синапса – 100 – 120 имп/сек. Н.Е. Введенским было обнаружено, что при альтерации (повреждении) участка нерва меняется его лабильность, возбудимость и проводимость. Это явление и было названо парабиозом.

В нормальном нерве увеличение частоты или силы электрического раздражения до определенного предела приводило к увеличению амплитуды сокращения мышц («закон силы» – рис 30).

 

Рис. 30. Парабиотические стадии по Н.Е. Введенскому:
А – сокращения в норме (исходная стадия); Б – уравнительная стадия парабиоза; В – парадоксальная стадия парабиоза; Г – тормозная стадия парабиоза;
1 – раздражение слабым (низкочастотным) током; 2 – раздражение средним током; 3 – раздражение сильным (высокочастотным) током. Пояснения в тексте

 

Под влиянием альтерации наблюдалось нарушение «закона силы» и возникали три последовательно сменяющие друг друга стадии:

1. Уравнительная – в этой стадии слабые (низкочастотные) и сильные (высокочастотные) раздражения вызывали умеренный, но одинаковый эффект (т.е. одинаковые по амплитуде сокращения мышцы – Б).

2. Парадоксальная – в этой стадии слабые раздражения вызывали относительно большее сокращение, чем средние; сильный раздражитель не давал эффекта раздражения (рис. В).

3. Тормозящая – в данной стадии любые раздражители не вызывали сокращение мышцы. В поврежденном участке нерва полностью исчезала возбудимость (рис. Г).

Н.Е. Введенский показал, что парабиоз связан с развитием в поврежденном участке нерва длительной деполяризации, что свидетельствовало о его возбуждении. Парабиоз рассматривался им как особая форма возбуждения – в виде местного, стойкого, не распространяющегося возбуждения, и имеющего признаки очагового блокирующего процесса. Н.Е. Введенский полагал, что волны возбуждения, приходящие в этот участок из нормальных частей нерва, как бы суммируются с имеющимися здесь «стационарными» возбуждениями и углубляют его.

Рассмотрим механизм этого явления на калиевой модели парабиоза (рис. 31).

 

Рис. 31. Возникновение парабиотического очага
при аппликации 10 % КСI

 

При аппликации гипертонического раствора хлористого калия, выходящий ток калия, в покое определяющий мембранный потенциал покоя (-80 мв), начинает стремительно падать в силу изменения концентрационного градиента.

Поскольку каналы для калия являются потенциал-зависимыми, т.е. подчиняются работе мембранных сенсоров, уменьшение выходящего тока, вызывает деполяризацию мембраны и активацию входящего тока натрия. Вначале возникает пассивная электротоническая деполяризация (50 % порогового потенциала), затем возникает активация потенциал-зависимых ворот натриевых каналов (до 75 % порогового потенциала) с входом натрия и затем наступает стадия регенерации натриевой проницаемости, когда по механизму положительной обратной связи из-за поступления натрия начинают лавинообразно открываться оставшиеся неактивированными натриевые каналы. Возникает быстрая деполяризация с формированием импульсного процесса (рис. 32).

 

 

Рис. 32. Переход колеблющейся формы
альтерационного возбуждения в неколеблющуюся.
Изменение мембранного потенциала (А) и критического уровня
деполяризации (Б) в течение 10 минут после альтерации

 

 

Однако импульсная форма возбуждения в условиях продолжающейся деполяризации очень скоро переходит в безимпульсную. Причина этого лежит в дрейфе критического уровня деполяризации (КУД) выше уровня мембранного потенциала.

Это происходит из-за нарастающей инактивации натриевых каналов, которая по интенсивности опережает мобилизацию высокопороговых натриевых каналов (импульсный резерв мембраны). При этом пороговый ток резко возрастает из-за принципиальной невозможности мембраной уровнять входящий и выхо­дящий токи; при этом наступает рефрактерность мембраны даже при наличии выраженного деполяризационного возбуждения (катодическая депрессия Вериго).

Парабиоз, как указывалось, протекает в 4 стадии (рис. 33.).

 

Рис. 33. Схема процессов, происходящих в разные фазы
парабиотического торможения (объяснение в тексте)

 

Напомню, что быстрая деполяризация и быстрая реполяризация соответствуют абсолютной рефрактерной стадии возбудимости, медленная реполяризация – относительной рефрактерности, следовая деполяризация – супернормальности, следовая гиперполяризация – субнормальному периоду. Исходный импульс вызывает потенциал действия, а последующие 3 тетанизирующих раздражителя (соответственно – сильный, средний и слабый) попадают в разные фазы потенциала действия. В исходной (нормальной) стадии парабиоза распределение тетанизирующих стимулов таково: сильный попадает в супернормальную фазу, (оптимум частоты по Введенскому); средний и слабый – в субнормальную фазу. Характер возникающих тетанусов при этом – оптимум, медиум, минимум. По мере развития инактивации натриевых каналов, скорость деполяризации уменьшается (из-за выключения в первую очередь низкопороговых натриевых каналов), следовательно время абсолютной рефрактерности увеличивается, возрастает и период относительной рефрактерности. Теперь сильный раздражитель попадает в период относительной рефрактерности – он снижается в своем ответе, средний раздражитель – в фазу нормальной возбудимости (на стыке рефрактерности и супернормальности), слабый раздражитель попадает в период экзальтации – он усиливается. Таким образом, ответ на сильный раздражитель ослабевает, на слабый – усиливается, на средний – не меняется, т.е. все эффекты в эту фазу выравниваются – фаза называется уравнительной.

При дальнейшем нарастании инактивации натриевых каналов, фазы возбудимости еще более сдвигаются (снижение лабильности) и стадия абсолютной рефрактерности захватывает сильный стимул полностью, средний раздражитель попадает в относительную рефрактерность, а слабый в – супернормальность. Таким образом, эффекты сильного раздражителя исчезают, среднего существенно уменьшаются, а слабого – усиливаются. Эта фаза – парадоксальная.

Наконец, когда колебательный характер возбуждения полностью исчезает, все фазы потенциала действия также отсутствуют – ни один из раздражителей не вызывает ответной реакции – это тормозная фаза парабиоза.

Значение учения Введенского о парабиозе имеет чрезвычайно важное значение для патологии. Любой патологический процесс в нервной системе (от легких функциональных расстройств до мозговой комы) имеет стадийность, описанную Введенским (вспомните многочисленные описания пациентов, перенесших клиническую смерть). Американец Моури в книге «Жизнь после жизни» – описывает многочисленные свидетельства таких людей, у которых после клинической смерти вся предшествующая жизнь проносится в сознании за несколько секунд. Перед смертью, находящийся в коме человек часто приходит в сознание – все это переходные стадии парабиоза.

Помимо классических стадий парабиоза, И.П. Павловым была обнаружена ультрапарадоксальная стадия, которая отражала нарушение эффектов между положительными и отрицательными рефлексами. Если при нормальных условиях условные сигналы вызывают положительную двигательную реакцию (движение животного к кормушке) и условное слюноотделение, а отрицательные сигналы – отрицательную двигательную реакцию (отворачивание и уход от подкормки) и отсутствие условного слюноотделения, то ультрапародоксальная стадия характеризуется обратным соотношением условных эффекторных реакций: положительный сигнал сопровождается отрицательной двигательной реакцией и отсутствием условного слюноотделения, дифференцировочный (отрицательный) сигнал – положительной двигательной реакцией, появлением условного слюноотделения.

Переходные стадии наблюдаются у людей. Так, при укладывании детей спать, у них обнаруживается ультрапарадоксальная стадия: мать предлагает ребенку перед сном поесть, а ребенок отворачивается, но если еду убирают, то начинает плакать и требовать еды, чтоб накормили. Эти стадии отмечаются у больных, поэтому часто их ответные реакции неадекватны, больные грубы и раздражительны. В физиологическом плане речь идет о болезни, вызывающей нарушение правильных взаимоотношений нервной системы больного с раздражителями внешней среды. Относительно положения ультрапарадоксальной стадии в ряду других вопрос остается нерешенным. В отдельных исследованиях было показано, что эта стадия при углублении запредельного торможения располагается перед уравнительной и отражает наиболее легкое нарушение высшей нервной деятельности.

Таким образом, гипнотические стадии имеют место как при нормальных состояниях (при засыпании и пробуждении), так и при болезнях. В условиях нормы переходные стадии появляются при утомлении корковых клеток, при состоянии гипноза. Они скоротечны и нестойки (длятся секунды, минуты). При болезненных нарушениях (соматических, неврозах, психических заболеваниях) они устойчивы и длятся дни, месяцы и годы. Многие психические заболевания связаны с пребыванием больных в гипнотических стадиях. Например, больной, отвечает на тихие вопросы врача и не реагирует на те же вопросы, задаваемые громко (парадоксальная стадия). Механизм развития этих стадий не ясен.

Если парабиоз является проявлением жизнедеятельности нормального (но заторможенного) нейрона, то уместен вопрос, а какое отношение парабиоз имеет к повреждению или тем паче, к умиранию нервной клетки? Вопрос очень важен, ибо ответ на него однозначен: парабиоз – предтеча, начальная (к счастью, обратимая) стадия умирания нейрона. Если пациента не вывести из состояния парабиоза, его нервная система, прежде всего, головной мозг переходят к заключительной стадии умирания нейрона – некробиозу нервных клеток.

Механизм некробиоза нейронов тесно связан с механизмами парабиоза. Если Вы помните, при деполяризации нейронов (которая характерна для всех стадий парабиоза), возникает активация потенциал-зависимых каналов на мембранах клеток. Некоторые из таких каналов (например, натриевые) имеют защитный механизм в виде инактивационных ворот. Те каналы, которые не имеют таких механизмов, во время деполяризации усиленно активируются и пропускают через свои ворота мощные ионные потоки. Это полностью относится к кальциевым каналам, которые во время активации, создают мощный входящий ток кальция. Это приводит к поистине драматическим событиям в нейроне.

Поступающий в клетку кальций, соединяясь со своим основным внутриклеточным рецептором – кальмодулином, переходит в активную форму, активирует кальмодулин-зависимые протеинкиназы, а с их помощью стимулирует большинство внутриклеточных процессов – поступление в цитоплазму Н⁺ и липолиз.

Возбуждение т.н. кальций-мобилизующих рецепторов (G- белок сопряжен с фосфолипазой-С), вызывает активацию диацилглицерола, активирующего протеинкиназу-С, регулирующую гидролиз фосфолипидов клеточной мембраны. Кроме того, важную роль играет другой вторичный мессенджер – инозитиолтрифосфат, стимулирующий выход кальция из внутриклеточных депо. Избыточное накопление кальция в нейроне вызывает фосфолипазный гидролиз и протеолиз, разрушение внутриклеточных структур, повреждение аксонного транспорта, повреждение мембраны, набухание нейрона, нарушение деятельности генома. При критическом возрастании этих процессов, происходит т.н. «кальциевая смерть» нейрона.

2. Нарушения проводниковой и рефлекторной функции
спинного мозга. Синдром Броун-Секара, Децеребрационная ригидность, механизм экстрапирамидных расстройств

Рассмотрим другую модель патологии нервной системы. Еще более 100 лет назад работами Ч. Шеррингтона были установлены 2 основные функции спинного мозга – рефлекторная и проводниковая. Нарушения этих функций особенно характерны для синдрома Броун-Секара – одностороннего поражения спинного мозга. Этот синдром возникает при одностороннем поражении спинного мозга опухолью, спинальной травмой, кровоизлиянием и др.

 

Рис. 34. Проекции чувствительных и двигательных нарушений
при синдроме Броун-Секара

Если нарисовать проекцию человеческого тела анфас (рис. 34), и представить, что у больного имеется перерыв правой половины спинного мозга в 3-х поясничных сегментах, то мы увидим весьма специфичные нарушения чувствительности и движений. Итак, глубокая чувствительность (костно-суставное и мышечное чувство, определяемое при перемещении конечности) будет отсутствовать ниже места перерыва на стороне поражения (гомонимный тип нарушения чувствительности) – косая штриховка на рисунке (А).

Механизм этого нарушения связан с топографией проводящих путей спинного мозга (рис. 35.). Начавшись в проприорецепторах скелетных мышц, афференты глубокой чувствительности поступают в задние корешки, оттуда не прерываясь идут на той же стороне в составе задних столбов (пучек Голля и Бурдаха) до продолговатого мозга, где переключаются на вторые нейроны и перекрещиваются на противоположную сторону в составе медиальной петли. Далее путь идет в ядра таламуса (3-й нейрон) и заканчивается в сенсорной коре. Таким образом, гомонимное расположение проводящего пути обуславливает нарушение на стороне поражения ниже места повреждения.

 

Рис. 35. Топография проводящих путей глубокой
и поверхностной чувствительности

 

Если проверить у пациента поверхностную чувствительность (болевую и температурную), то окажется, что она нарушена (анальгезия) на противоположной от поражения стороне ниже места перерыва (штриховка в другую сторону). Механизм этого нарушения связан с тем, что афферентация от поверхностных рецепторов кожи через задние корешки поступает к 2-м нейронам задних рогов. Отходящие от этих клеток волокна проходят через переднюю комиссуру на противоположную сторону и в составе бокового спино-таламического тракта поднимаются до таламических ядер (3-й нейрон) и заканчиваются в сенсорной коре. Таким образом возникают альтерирующие расстройства чувствительности на противоположной от поражения стороне (А – рис. 34).

Рассмотрим механизмы нарушения двигательной функции при синдроме Броун-Секара. Последняя делится на произвольную и непроизвольную. При проверке произвольных движений наблюдается отсутствие данной функции на стороне поражения ниже места перерыва. Анатомической основой произвольной двигательной функции является пирамидный тракт, начинающийся в моторной зоне коры (гигантские клетки Беца). Оттуда волокна спускаются вниз через capsula interna, через основание мозговых ножек, варолиев и продолговатый мозг, где происходит частичный перекрест (пирамидный перекрест), далее идут в составе передних канатиков спинного мозга и заканчиваются у альфа-мотонейронов передних рогов спинного мозга. Последние осуществляют непосредственную моторную иннервацию скелетных мышц.

Поскольку перекрест был выше спинного мозга, нарушения наблюдаются на стороне поражения (Б – рис. 34).

Непроизвольная двигательная функция обеспечивает тонус скелетной мускулатуры. У пострадавшего наблюдается вялый (атонический паралич) сегментарного типа на стороне поражения и спастический (гипертонический) паралич ниже места поражения на той же стороне.

Механизм атонического паралича довольно прост и связан с непосредственным разрушением мотонейронов передних рогов спинного мозга и полным исчезновением тонуса скелетных мышц. Сложнее обстоит дело с происхождением спастического паралича (рис. 36). Экстрапирамидный тракт начинается нейронами коры лобной извилины, переходит на другую сторону через corpus collosum, затем переключается в красном ядре и ретикулярной формации и идет в составе передних и боковых канатиков спинного мозга. Однако замыкается он не на альфа-, а на гамма-мотонейронах. Последние иннервируют интрафузальные волокна проприорецепторов скелетных мышц, которые отдают афференты в задние корешки спинного мозга и в дальнейшем иннервируют альфа-мотонейроны. Такова структурная основа экстрапирамидных расстройств. А вот чтобы понять природу спастических параличей, необходимо познакомиться с еще одной экспериментальной моделью – децеребрационной ригидностью.

Нужно сказать, что Сеченов впервые наблюдал, что при удалении у лягушки головного мозга, рефлекторная возбудимость спинного повышается. Лягушка с удаленным передним мозгом по наблюдению Гольца регулярно квакает при поглаживании пальцем кожи на спине. У человека спинномозговые рефлексы усиливаются при кровоизлиянии в головной мозг или при уродстве (анэнцефалы). Природа данного явления была показана Ч. Шеррингтоном на модели децеребрационной ригидности (рис. 37.).

 

Рис. 36. Топография проводящих путей произвольной
и непроизвольной двигательной функции

 

 

Рис. 37. Механизмы регуляции спинального тонуса
с участием ретикулярной формации ствола мозга

Это состояние характеризуется резким повышением тонуса скелетной мускулатуры (экстензорный или тензорный спастический паралич). Модель создается путем поперечной перерезки ствола мозга на уровне заднего-среднего мозга с параллельной экстирпацией мозжечка. Механизм ригидности был раскрыт благодаря работам Гранита, который показал, что решающую роль в данной патологии играет ретикулярная формация ствола мозга. Здесь располагаются 2 ядра ретикулярной формации – дорсальное (возбуждающее) и вентральное (тормозное). Активация возбуждающего ядра осуществляется из спинного мозга и вестибулярных ядер продолговатого мозга. Активация тормозного ядра идет из нейронов лобной коры, ядер подбугорья (стрио-паллидарной системы) и красного ядра. В результате децеребрации полностью лишается активации именно тормозное ядро, в то время как возбуждающее остается активным. К чему это приводит? Возбуждающая часть ретикулярной формации повышает тонус гамма-мотонейронов спинного мозга, последние вызывают сокращение интрафузальных волокон проприорецепторов скелетных мышц, а они рефлекторно обеспечивают гипертонус (ригидность) мускулатуры. Таким образом, модель децеребрационной ригидности показывает, что механизмы активации тормозной части ретикулярной формации более сложны и уязвимы, а потому при мозговых расстройствах в первую очередь наблюдается растормаживание (перевозбуждение) мотонейронов спинного мозга, т.е. спастический паралич.