Иммунокомпетентные клетки в процессе адаптации к высотной гипоксии

Интенсивность иммунной реакции определяется степенью генетической чужеродности антигенов и функциональным состоянием системы иммунитета. Гуморальное звено иммунного ответа связано при этом с антителопродуцирующими В-лимфоцитами, а субпопуляции Т-лимфоцитов реализуют иммунное распознавание, реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ),трансплантационного и противоопухолевого иммунитета и осуществляют контроль за деятельностью эффекторных звеньев иммунитета. В последнее время обоснована возможность существования скрытых дефектов иммунной системы, проявляющихся в экстремальных условиях (Лопухин Ю.М., 1978).

Известно, что иммунные реакции во многом зависят от энергообеспеченности лимфоидной ткани. В частности, есть основания полагать, что оксигенация иммунокомпетентных органов усиливает ответ В-звена иммунитета, реализующийся в форме пролиферации плазматических клеток – конечного этапа дифференцировки В-лимфоцитов. Это относится и к Т-клеткам: по данным J.M. Kmetz,A. Antony (1972), у линейных мышей, подвергнутых трехдневной барокамерной гипоксии при барометрическом давлении 350 мм. рт. ст., что соответствует высоте 6000 м, отторжение кожного гомотрасплантата замедлялось, а «подъем» животных на «высоту» 5400 м приводил к угнетению отторжения даже ксенотрансплантата (Pancini, 1970). Созревание иммунокомпетентных клеток у куриного эмбриона в условиях барокамерной гипоксии замедлялось, а иммунный ответ у вылупившихся птенцов задерживался (Tengerdy R.P., 1970). Скорее всего, в основе всех этих явлений лежит инволюция лимфоидной ткани, закономерно развивающаяся при «подъеме» на «высоту» 2500–3000 м (Капланский А.С., 1971) и тем более 6000 м. Согласно наблюдениям Ф.З. Меерсона с соавт. (1981), при адаптации к периодическому действию барокамерной гипоксии («высота» 5000 м) в системе иммуногенеза линейных крыс происходит изменение соотношения Т- и В-клеток в сторону преобладания В-лимфоцитов.

Для оценки функционального состояния В-звена иммунитета большое значение имеет определение числа антителообразующих клеток (АОК) в лимфоидных органах методом локального гемолиза в агаре по Иерне-Нордину. При изучении содержания АОК в селезенке белых крыс и мышей в процессе адаптации к высокогорной гипоксии (3200 м) было обнаружено резкое уменьшение количества АОК к ВИ-антигену в первые дни адаптационной перестройки организма с последующим увеличением их числа к 30-му дню. Если при фоновом обследовании (в низкогорье) число АОК в селезенке составляло 305,0±5,6, то на 5-е сутки пребывания в высокогорье оно снижалось до 77,0±2,0, т.е. примерно в 4 раза, но затем этот показатель постепенно повышался, существенно превышая к 30-му дню адаптации фоновые данные. Динамика рассматриваемого процесса свидетельствует о снижении активности В-клеток в первые дни адаптационной перестройки организма и усилении ее в дальнейшем.

В последние годы предпринимались исследования отдельных звеньев иммунитета при адаптации здоровых людей к климатическим условиям высокогорья, которые проводились либо у вновь прибывших в горы со сроками наблюдения до одного месяца, либо у проживших там в течение двух лет. При этом не исследовались динамика иммунологических сдвигов на разных этапах формирования адаптационного процесса и субпопуляционный состав Т-клеток.

Изучался иммунный статус практически здоровых мужчин на разных этапах адаптации к высокогорью Тянь-Шаня. Наблюдения проведены в низкогорье (760 м) и затем – при переезде автотранспортом в условия высокогорья (3200–3800 м) со сроками наблюдения до двух лет. Иммунологическое обследование включало дифференцированное изучение в розеточных тестах Т- и В-популяций лимфоцитов.

Оказалось, что адаптационный процесс при форсированном подъеме в экстремальные условия высокогорья с перепадом высот до 2500 м носит фазный характер, ему свойственна начальная стрессовая реакция и комплекс сдвигов, направленных на сохранение иммунного гомеостаза.

В ранний период адаптации (3–5-й дни) происходит угнетение Т-звена иммунитета, которое выражается в снижении содержания в крови Е-РОК и их потенциальной способности трансформироваться в бласты под влиянием ФГА. Эти сдвиги сочетаются с возрастанием содержания в плазме кортикостероидов. В последующие дни адаптации содержание этих клеток и их функциональная активность восстанавливаются, достигая к 25–30 дню исходных значений в низкогорной местности. Величина этих показателей у пришлого населения на высоте 3600 м не меняется на 90, 150, 270-е дни пребывания в высокогорье и во все сроки наблюдения остается ниже соответствующих показателей у аборигенов.

Адаптация к высокогорью оказывает также влияние на численный состав регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов. В первые дни адаптации (3–5-й день) происходит снижение содержания в крови Т_л-РОК (хелперы) и возрастание Т_у-РОК (супрессоры), отражающих, по-видимому, неполноценность иммунной защиты. В последующие дни адаптационного периода (25–30-й и 90-й дни) величина этих показателей устанавливается на фоновом уровне.

Пребывание в высокогорье приводит также к возрастанию в общей циркуляции числа ЕАС-РОК с интенсификацией синтеза иммуноглобулинов М к 25–30-му дню, которые, как известно, отражают раннюю иммунологическую реакцию на тимуснезависимые антигены, т.е. антитела первичного ответа. К 90-му дню адаптации происходит переключение синтеза иммуноглобулинов с М на G и А, которое характерно для вторичного иммунного ответа. К 150-му дню содержание ЕАС-РОК снижается до исходных данных, а к 270-му дню адаптации – ниже этого уровня.

Таким образом, в процессе адаптации Т-звено иммунитета устанавливается в течение месяца на фоновом уровне, а В-Звено иммунитета перестраивается на новый уровень функционирования, адекватный средовым условиям.

В рамках данной проблемы нами проводилась идентификация кластеров дифференцировки (СД) антигенных маркеров лимфоцитов с помощью моноклональных антител методом непрямой поверхностной иммунофлюоресценции.

Выявлено, что в первые дни адаптации к высокогорью происходит существенное снижение содержания в крови лимфоцитов с экспрессированными на них антигенами СД7⁺ и СД22⁺ (Т- и В-клетки), СД4⁺ (Т-хелперы-индукторы) и СД8⁺ (Т-супрессоры-цитотоксины), отражающие неполноценность иммунологической защиты (период иммунологического риска), но к концу месячного пребывания в высокогорье эти показатели устанавливаются на фоновом уровне (Китаев М.И. с соавт., 1997).

В ранний период адаптации имеет место также существенное возрастание удельного содержания нулевых клеток крови за счет перераспределения форменных элементов крови, так как абсолютное число этих клеток не меняется. Повышение уровня нулевых клеток в этот период можно связать с активацией в высокогорье симпатикоадреналовой системы, которая, по данным В.Ф. Чеботарева (1979), приводит к снижению аффинности рецепторов Т-клеток. На всех этапах адаптации удельное содержание нулевых клеток у пришлого населения меньше, чем у уроженцев гор.

Выявленные фазовые изменения иммунологической реактивности организма при форсированной адаптации находятся в соответствии с динамикой иммунитета при стрессе (Зимин Ю.И., 1979). В свете работ об активации надпочечников в первые дни адаптации, можно думать, что кортикостероиды оказывают иммунодепрессивное действие на процессы иммуногенеза. Такого рода перестройка имеет адаптационную природу и может рассматриваться как одно из проявлений неспецифической стресс-реакции. Этот процесс, по мнению П.Д. Горизонтова и Ю.И. Зимина (1976), направлен на увеличение сопротивляемости организма и является основой для развития следующей стадии адаптационного синдрома – резистентности.

Кроме форсированной, изучалась еще ступенчатая адаптация, которая, как известно, является более эффективным режимом приспособления в горах. Для этого обследуемые лица были разделены на две группы, из которых первую доставили в высокогорье (2800–3200 м) автотранспортом (форсированная адаптация), а вторую – через промежуточную остановку на высоте 2200 м продолжительностью 8–10 дней (ступенчатая адаптация).

Форсированный подъем приводил на 3–5-й день к снижению количества и функциональной активности Т-лимфоцитов, а при ступенчатой адаптации Т- и В-звенья иммунитета существенно не меняются ни на промежуточном, ни на конечном этапах. Эти данные указывают на то, что поэтапная адаптация, в отличие от форсированной, не оказывает существенного влияния на Т- и В-звенья иммунитета. Можно думать, что возникающая при форсированном подъеме стресс-реакция при ступенчатой адаптации не развивается. Все это свидетельствует о том, что транзиторная Т-лимфопения при форсированном подъеме в высокогорье связана со стресс-реакцией, возникающей при остром кислородном голодании.

Известно, что защитная функция организма осуществляется также транзиторными периферическими макрофагами-моноцитами, функция которых в высокогорье не была изучена. Наши исследования показали, что для раннего периода адаптации к высокогорью (3600 м) характерно подавление функциональной активности моноцитов в тестах фагоцитоза и снижение экспрессии С₃-рецепторов для комплемента и Fc-рецепторов для иммуноглобулинов. Нормализация этих показателей наступает в течение года, за исключением экспрессии Fc- и С 3 – рецепторов, которые остаются на более низком по сравнению с исходным уровне.

Таким образом, адаптационный процесс приводит к снижению участвующих в иммунном процессе мононуклеарных фагоцитов, несущих на своей поверхности рецепторы к Fc-фрагменту иммуноглобулинов и С₃-фрагменту комплемента. Механизм этого явления, по-видимому, связан с возрастанием содержания в крови кортикостероидов, оказывающих на мононуклеарные фагоциты супрессивное действие.

Для характеристики состояния иммунитета при адаптации к высотной гипоксии значительный интерес представляет исследование миграции стволовых клеток с территорий резерва (костный мозг) в центральные органы иммунитета, где они дифференцируются в Т- и В-лимфоциты. В рамках данной проблемы Б.Т. Тулебеков и А.Ш. Норимов (1980) наблюдали у инбредных мышей, подвергающихся ступенчатой барокамерной тренировке к гипоксии, существенное увеличение содержания стволовых колониеобразующих клеток в костном мозге и периферической крови и уменьшение их числа в селезенке, что указывает на перераспределение под влиянием гипоксии клеточных популяций. Поскольку острая гипоксия приводила у инбредных мышей, иммунизированных эритроцитами барана, к резкому снижению

антителообразования, Б.Т. Тулебеков (1980) продолжил исследования в направлении изучения кооперации Т- и В-лимфоцитов. Полученные им данные свидетельствуют, что супрессия иммунного ответа связана с нарушением функциональной активности Т-клеток, поскольку функция В-лимфоцитов усиливается. В.А. Козлов с соавт. (1978) также наблюдали на линейных мышах в разные сроки после острой барокамерной гипоксии стимуляцию миграционной способности стволовых кроветворных клеток и подавление миграционной способности В-лимфоцитов из костного мозга в селезенку. На этом основании делается предположение, что стимуляция стволовых кроветворных клеток связана с активизацией в условиях гипоксии эритропоэза, а ингибиция миграции В-лимфоцитов может зависеть от уменьшения их числа вследствие подавления иммунокомпетентных предшественников.

В развитии иммунодефицитного состояния при гипоксии ведущую роль играют изменения функциональной активности различных субпопуляций регуляторных Т-клеток. С одной стороны, наблюдается угнетение функции Т-клеток-хелперов, обеспечивающих совместно с макрофагами включение В-лимфоцитов в дифференцировку с накоплением антителопродуцентов, с другой стороны, под влиянием гипоксии усиливается функциональная активность специфических и неспецифических Т-супрессоров, которые блокируют включающее действие Т-клеток-хелперов, тормозят антителогенез и обеспечивают развитие толерантности.