Российское общество дерматовенерологов и косметологов

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГОВ И КОСМЕТОЛОГОВ

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПО ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ ЛОКАЛИЗОВАННОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ

 

Москва - 201 5

 

Персональный состав рабочей группы по подготовке федеральных клинических рекомендаций по профилю "Дерматовенерология", раздел «Локализованная склеродермия»:

Волнухин Владимир Анатольевич – ведущий научный сотрудник отделения разработки физиотерапевтических методов лечения ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России, доктор медицинских наук, профессор

 

 

МЕТОДОЛОГИЯ
Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кокрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

· Консенсус экспертов;

· Оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (схема прилагается).

 

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:

Уровни доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических ошибок
1-	Мета-анализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований. Высококачественные обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Неаналитические исследования (например: описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

Методы, использованные для анализа доказательств:

· Обзоры опубликованных мета-анализов;

· Систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

 

Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций:

Сила	Описание
А	По меньшей мере один мета-анализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов
В	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+
С	Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++
D	Доказательства уровня 3 или 4; или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points – GPPs):

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

 

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

· Внешняя экспертная оценка;

· Внутренняя экспертная оценка.

 

 

Описание метода валидизации рекомендаций:

Настоящие рекомендации в предварительной версии рецензированы независимыми экспертами.

Комментарии, полученные от экспертов, систематизированы и обсуждены членами рабочей группы. Вносимые в результате этого изменения в рекомендации регистрировались. Если же изменения не были внесены, то зарегистрированы причины отказа от внесения изменений.

Консультация и экспертная оценка:

Предварительная версия была выставлена для обсуждения на сайте ФГБУ «Государственный научный центр дерматовенерологии и косметологии» Минздрава России для того, чтобы лица, не участвующие в разработке рекомендаций, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

 

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации повторно проанализированы членами рабочей группы.

Основные рекомендации:

Сила рекомендаций (A–D) приводится при изложении текста рекомендаций.

ЛОКАЛИЗОВАННАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

L 94.0

ОПРЕДЕЛЕНИЕ

Локализованная склеродермия – хроническое заболевание соединительной ткани, которое характеризуется появлением на различных участках тела очагов локального воспаления (эритемы, отёка) с последующим формированием в них склероза и / или атрофии кожи и подлежащих тканей.

ЭТИОЛОГИЯ И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Этиология локализованной склеродермии не известна. В патогенезе заболевания основную роль отводят аутоиммунным нарушениям, повышенному синтезу и отложению в коже и подкожной клетчатке коллагена и других компонентов соединительной ткани, микроциркуляторным расстройствам.

Заболеваемость локализованной склеродермией составляет 2,7 случаев на 100000 населения, распространенность – 2 случая на 1000 населения [1]. В Российской Федерации заболеваемость склеродермией в 2014 году составила 3,9 случаев на 100000 населения [2]. 

КЛАССИФИКАЦИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Бляшечная склеродермия

- очаговая (морфеа);

- узловатая (келоидоподобная)

Линейная склеродермия

- полосовидная форма;

- склеродермия по типу «удар саблей»

Глубокая склеродермия

Буллёзная склеродермия

Склероатрофический лихен.

ДИАГНОСТИКА

Для уточнения активности патологического процесса, выявления осложнений заболевания, исключения системной склеродермии и других болезней соединительной ткани, а также противопоказаний к лечению необходимо проведение следующих исследований.

Обязательные лабораторные исследования:

- клинический анализ крови;

- клинический анализ мочи;

- биохимический анализ крови.

Дополнительные лабораторные и инструментальные исследования:

- гистологическое исследование кожи (в сомнительных случаях);

- определение антинуклеарного фактора с помощью метода непрямой иммунофлуоресценции на перевиваемой клеточной линии HEp-2 (для исключения диффузных болезней соединительной ткани);

- исследование содержания в сыворотке крови иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG, ревматоидного фактора;

- исследование в сыворотке крови уровня антител к тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе (по возможности исследование содержания других антител: антител к париетальным клеткам желудка и др.);

- анализ крови на антинуклеарные антитела;

- анализ крови на антитела к топоизомеразе I (анти-Scl 70) и антицентромерные антитела (для исключения системной склеродермии);

- обследование на боррелиоз;

- УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы;

- электрокардиография;

- рентгенография грудной клетки, областей деформации скелета, черепа;

- электроэнцефалография;

- компьютерная томография;

- магнитно-резонансная томография.

ЛЕЧЕНИЕ

Цели лечения

- остановить прогрессирование заболевания;

- снизить активность патологического процесса;

- уменьшить площадь поражения кожи и выраженность клинических симптомов заболевания;

- предотвратить развитие осложнений;

- улучшить качество жизни больных.

Общие замечания по терапии

Лечение необходимо подбирать индивидуально каждому пациенту в зависимости от формы, стадии и тяжести течения заболевания, а также локализации очагов поражения.

Больным бляшечной, генерализованной и линейной склеродермией, а также атрофодермией Пазини-Пьерини и экстрагенитальным склероатрофическим лихеном при неглубоком поражении кожи и подлежащих тканей рекомендуется проведение курсового медикаментозного лечения (с включением пенициллина, гиалуронидазы, вазоактивных и наружных средств) или фототерапии (УФА-1 терапии или ПУВА-терапии).

Больным с активным, быстро прогрессирующим течением заболевания и выраженными воспалительными явлениями (главным образом, при наличии линейных или множественных очагов склеродермии) показано включение в комплексное лечение глюкокортикостероидных препаратов системного действия.

Больным тяжёлыми формами локализованной склеродермии с формированием глубокого поражения кожи и подлежащих тканей (линейная, генерализованная, пансклеротическая склеродермия, прогрессирующая гемиатрофия лица Парри-Ромберга) назначают лечение метотрексатом в виде монотерапии или в комбинации с глюкокортикостероидными препаратами системного действия.

При наличии эрозивно-язвенных дефектов и поверхностной атрофии кожи показано применение стимуляторов регенерации тканей, при сухости кожи - использование увлажняющих и смягчающих наружных средств.

Иногда может наблюдаться спонтанный регресс склероза кожи или полное разрешение очагов поражения.

Показания к госпитализации

Генерализованные формы склеродермии

Схемы лечения

Медикаментозная терапия

Системная терапия

1. Метотрексат (A)

При тяжёлых формах локализованной склеродермии (линейная, генерализованная, пансклеротическая склеродермия, прогрессирующая гемиатрофия лица Парри-Ромберга) эффективным методом лечения является применение метотрексата в виде монотерапии или в комбинации с глюкокортикостероидными препаратами системного действия [3].

Согласно опубликованным данным, эффективны следующие схемы лечения метотрексатом [3-6]:

- метотрексат: взрослым - 15-25 мг, детям - 0,3-1 мг на кг массы тела (максимальная доза 25 мг) 1 раз в неделю подкожно или перорально в течение 6-12 месяцев и более

Или

- метотрексат: взрослым - 15-25 мг, детям - 0,3-1 мг на кг массы тела (максимальная доза 25 мг) 1 раз в неделю подкожно или перорально в течение 6-12 месяцев и более

+

метилпреднизолон: взрослым - 1000 мг в сутки, детям - 30 мг/кг массы тела в сутки (максимальная доза 500-1000 мг) - 3 последовательных ежедневных внутривенных вливания в месяц в течение 3 месяцев (всего 9 вливаний) или 1 внутривенное вливание 1 раз в неделю в течение 12 недель (всего 12 вливаний)

Или

- метотрексат: взрослым - 15-25 мг, детям - 0,3-1 мг на кг массы тела (максимальная доза 25 мг) 1 раз в неделю подкожно или перорально в течение 6-12 месяцев и более

+

преднизолон 0,5-1 мг на кг массы тела в сутки (максимальная доза 60 мг) перорально в течение 2-4 недель с последующей постепенной отменой

Примечание. В инструкциях по медицинскому применению метотрексата, метилпреднизолона и преднизолона локализованная склеродермия не включена в показания к применению препаратов.

2. Глюкокортикостероидные препараты (C)

Пероральное применение глюкокортикостероидных препаратовможет оказать положительный эффект при активном, быстро прогрессирующем течении локализованной склеродермии, однако после отмены препаратов высока частота рецидивов [7-8].

- преднизолон 0,3-1 мг на кг массы тела перорально 1 раз в сутки в течение 3-12 месяцев

В отдельных случаях рекомендуется введение глюкокортикостероидных препаратов непосредственно в очаг склеродермии (D) [9].

- бетаметазон 0,2 мл/см² (но не более 1 мл) - введение в очаг поражения 1 раз в месяц в течение 3 месяцев.

 

3. Гиалуронидаза (С)

Согласно опубликованным данным, применение гиалуронидазы может приводить к уменьшению индурации кожи в очагах склеродермии [10-12]:

- гиалуронидаза 32-64 УЕ 1 раз в сутки внутримышечно ежедневно или через день, на курс 15-20 инъекций или 64 УЕ - введение в очаг склеродермии 1 раз в 3 дня, на курс 7-10 процедур.

Гиалуронидазу можно также вводить в очаги поражения путём ультрафонофореза или электрофореза (D) [13, 14].

- фонофорез гиалуронидазы 64 УЕ гиалуронидазы растворяют в 1 мл 1% раствора новокаина, наносят на очаги поражения пипеткой и втирают, затем покрывают контактной средой (вазелиновым маслом, растительным маслом или гелем) и проводят озвучивание с частотой колебаний 880 кГц, интенсивностью 0,5-1,2 Вт/см², экспозицией 3-10 минут на поле по лабильной методике в непрерывном режиме.

- электрофорез гиалуронидазы 64 УЕ лидазы растворяют в 30 мл дистиллированной воды, для подкисления среды до pH 5,2 добавляют 4-6 капель 0,1 н. раствора хлористоводородной кислоты, вводят в очаги склеродермии при силе тока не более 0,05 мА/см², экспозиции 12-20 минут.

Учитывая довольно большое количество побочных эффектов и возможность токсического действия даже при лечении низкими дозами, пеницилламин в последние годы назначают реже, в основном, в случаях отсутствия эффекта от других терапевтических средств.

 

5. Пенициллин (С)

В клинической практике пенициллин применяется для лечения локализованной склеродермии в течение нескольких десятилетий, хотя публикации по эффективности его применения немногочисленны [19, 20].

- бензилпенициллина натриевая соль 300000-500000 ЕД 3-4 раза в сутки или 1 млн ЕД 2 раза в сутки внутримышечно, на курс 15-40 млн ЕД.

Или

- ксантинола никотинат 75-150 мг перорально 2-3 раза в сутки в течение 4-6 недель

Или

- ксантинола никотинат, раствор для инъекций 15% (300 мг) 2 мл внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно, на курс 15-20 инъекций.

Или

- алклометазона дипропионат, крем, мазь наружно 1 раз в виде аппликаций или окклюзионных повязок

Или

- метилпреднизолона ацепонат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок

Или

- бетаметазон, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок

или

- клобетазола пропионат, крем, мазь наружно 1 раз в сутки в виде аппликаций или окклюзионных повязок

Или

- депротеинизированный гемолизат из крови телят, 5% мазь наружно 2-3 раза в сутки в течение 1-2 месяцев.

Немедикаментозная терапия

Физиотерапевтическое лечение

1. Ультрафиолетовая терапия дальнего длинноволнового диапазона (УФА-1 терапия, длина волны 340-400 нм) (А)

УФА-1 терапия - один из эффективных методов лечения бляшечной, генерализованной и линейной склеродермии, а также экстрагенитального склероатрофического лихена при неглубоком поражении кожи и подлежащих тканей [26, 27].

- облучения УФА-1 светом начинают с дозы 5-20 Дж/см², последующие разовые дозы повышают на 5-15 Дж/см² до максимальной разовой дозы 20-60 Дж/см². Процедуры проводят с режимом 3-5 раз в неделю, курс составляет 20-60 процедур.

2. ПУВА-терапия (B)

ПУВА-терапия как с пероральным, так и с наружным применением фотосенсибилизатора, позволяет значительно улучшить состояние кожи в очагах склеродермии у больных бляшечной, линейной и генерализованной формами заболевания, а также экстрагенитальным склероатрофическим лихеном [28-31]. 

Или

- метоксален 0,6 мг на кг массы тела перорально однократно за 1,5-2 часа до облучения длинноволновым ультрафиолетовым светом (длина волны 320-400 нм).

Облучения начинают с дозы 0,25-0,5 Дж/см², последующие разовые дозы увеличивают через каждые 2-3 сеанса на 0,25-0,5 Дж/см² до максимальной дозы 3-6 Дж/см². Процедуры проводят 2-4 раза в неделю, курс лечения составляет 20-60 процедур. 

 

Примечание. В инструкциях по медицинскому применению Амми большой плодов фурокумарины и метоксалена локализованная склеродермия не включена в показания к применению препаратов.

 

2.2. ПУВА-терапия с наружным применением фотосенсибилизатора

- изопимпинеллин/бергаптен/ксантотоксин 0,3% спиртовой раствор наружно однократно на очаги поражения за 15-30 минут до облучения длинноволновым ультрафиолетовым светом (длина волны 320-400 нм).

Облучения начинают с дозы 0,1-0,3 Дж/см², последующие разовые дозы увеличивают через каждые 2-3 сеанса на 0,1-0,2 Дж/см² до максимального значения 3,5-5 Дж/см². Процедуры проводят 2-4 раза в неделю, курс составляет 20-60 процедур.

Примечание. В инструкции по медицинскому применению раствора изопимпинеллина/бергаптена/ксантотоксина локализованная склеродермия не включена в показания к применению препарата.

 

Хирургическое лечение.

Хирургическое лечение проводят в отдельных случаях при наличии сгибательных контрактур или косметических дефектов (при локализованной склеродермии по типу «удар саблей», прогрессирующей гемиатрофии Парри-Ромберга). Хирургические вмешательства осуществляют в неактивную стадию заболевания (при отсутствии признаков активности склеродермии в течение нескольких лет).

Особые ситуации

Лечение беременных

Лечение беременных проводится по строго обоснованным показаниям с учётом соотношения пользы и потенциального риска для матери и плода.

Проведение ПУВА-терапии при беременности и лактации противопоказано.

Лечение детей

Локализованная склеродермия, возникшая в детском возрасте, нередко протекает длительно на протяжении нескольких лет: у 30% пациентов активность заболевания сохраняется после достижения совершеннолетия [33]. Более, чем у 20% больных ювенильной локализованной склеродермией могут наблюдаться различные внекожные симптомы (суставные, неврологические, сосудистые, офтальмологические, респираторные и др.) [34].

При ювенильной склеродермии существует риск развития ряда осложнений, приводящих к инвалидизации больных: уменьшение длины и объёма конечностей, формирование контрактур, деформаций лица. В связи с этим лечение локализованной склеродермии у детей необходимо начинать как можно раньше, проводя более активную терапию. Так, больным тяжёлыми формами заболевания в качестве первой линии терапии рекомендуется назначать метотрексат в виде монотерапии или в комбинации с глюкокортикостероидными препаратами системного действия. Такое лечение позволяет достичь длительной ремиссии заболевания (2 года и более) у 74% больных [35]. 

УФА-1 терапия назначается детям только при тяжёлых формах заболевания (линейной, генерализованной, пансклеротической) в случаях отсутствия эффекта от применения других лечебных средств.

Применение ПУВА-терапии в детском возрасте противопоказано.

Требования к результатам лечения

- уменьшение активности течения склеродермии;

- предотвращение появления новых и увеличения существующих очагов поражения (прекращение прогрессирования заболевания);

- регресс или уменьшение симптомов заболевания;

- уменьшение площади поражения;

- предотвращение развития осложнений;

- повышение качества жизни больных.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Peterson L.S., Nelson A.M., Su W.P. et al. The epidemiology of morphea (localized scleroderma) in Olmsted County 1960-1993. J Rheumatol 1997; 24(1): 73-80.

1. Кубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В. Дерматовенерология в Российской Федерации. Итоги 2014 г. Успехи, достижения. Основные пути развития. Вестник дерматол венерол 2015; 4:13-26.
2. Zulian F., Martini G., Vallongo C. et al. Methotrexate treatment in juvenile localized scleroderma: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2011; 63(7):1998-2006.
3. Seyger M.M., van den Hoogen F.H., de Boo T., de Jong E.M. Low-dose methotrexate in the treatment of widespread morphea. J Am Acad Dermatol 1998; 39(2 Pt 1):220-225.
4. Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F. et al. Pulsed high-dose corticosteroids combined with low-dose methotrexate in severe localized scleroderma. Arch Dermatol 2005;141(7):847-52
5. Torok K.S., Arkachaisri T. Methotrexate and corticosteroids in the treatment of localized scleroderma: a standardized prospective longitudinal single-center study. J Rheumatol 2012; 39(2):286-294.

Ананьева К.А., Вербенко Е.В. Новый метод лечения различных форм склеродермии электрофорезом с лидазой. Методики по диагностике, лечению и профилактике заболеваний, разработанные и усовершенствованные в МОНИКИ. М., 1970: 148-149.

1. Curley R.K., Macfarlane A.W., Evans S., Woodrow J.C. The treatment of linear morphoea with D-penicillamine. Clin Exp Dermatol 1987; 12(1):56-57.

РОССИЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГОВ И КОСМЕТОЛОГОВ

ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ