Заглавная страница Избранные статьи Случайная статья Познавательные статьи Новые добавления Обратная связь КАТЕГОРИИ: АрхеологияБиология Генетика География Информатика История Логика Маркетинг Математика Менеджмент Механика Педагогика Религия Социология Технологии Физика Философия Финансы Химия Экология ТОП 10 на сайте Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрацииТехника нижней прямой подачи мяча. Франко-прусская война (причины и последствия) Организация работы процедурного кабинета Смысловое и механическое запоминание, их место и роль в усвоении знаний Коммуникативные барьеры и пути их преодоления Обработка изделий медицинского назначения многократного применения Образцы текста публицистического стиля Четыре типа изменения баланса Задачи с ответами для Всероссийской олимпиады по праву Мы поможем в написании ваших работ! ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?
Влияние общества на человека
Приготовление дезинфицирующих растворов различной концентрации Практические работы по географии для 6 класса Организация работы процедурного кабинета Изменения в неживой природе осенью Уборка процедурного кабинета Сольфеджио. Все правила по сольфеджио Балочные системы. Определение реакций опор и моментов защемления |
Возможная роль тонического торможения в эпилептогенезе
Существуют данные о том, что внеклеточная концентрация ГАМК повышается при эпилептогенезе (Cleton et al. 2000). Такое повышение внесинаптической концентрации агониста может приводить к увеличению тонической ГАМКергической проводимости как в интернейронах, так и в пирамидных клетках. Гиппокамп является важной структурой, играющей роль в парциальной эпилепсии височной доли (von Oertzen et al. 2002). В настоящее время механизмы инициации, поддержания и распространения эпилептиформной активности в этой структуре мозга не до конца ясны. Тоническое торможение, связанное с ростом внеклеточной концентрации ГАМК в эпилептическом гиппокампе, может подавлять возбудимость пирамидных клеток и снижать их способность генерировать потенциалы действия. С другой стороны, оно может снижать активность интернейронов, которые образуют тормозные ГАМКергические синапсы на возбуждающих клетках. Таким образом, тоническое торможение может обладать как эпилептогенным, так и антиэпилептогенным эффектом. В целом, роль тонического торможения в эпилептогенезе остается не достаточно ясной. В частности, некоторые формы ГАМКА рецептор опосредованной тонической проводимости могут не играть принципиальной роли в эпилепсии. Подобная ситуация описана на мышах, у которых отсутствовала α6 субъединица ГАМКА рецепторов (Brickley et al. 2001). Считается, что ГАМКА рецепторы, содержащие α6 и δ субъединицы находятся вне синаптической щели в гранулярных клетках мозжечка (Nusser et al. 1998b). Они обладают более высокой аффинностью к ГАМК и не десенситизируются. Было показано, что тонический ток в мозжечке связан с данным типом рецепторов (Brickley et al. 2001). Неожиданным оказалось то, что мыши, у которых отсутствовала α6 субъединица ГАМКА рецепторов, не были склонны к судорогам (Jones et al. 1997). Одной из причин этому может быть то, что ГАМКергическое тоническое торможение в гранулярных клетках мозжечка компенсировалось у мышей-мутантов повышенной калиевой проводимостью, опосредованной TASK-1 каналами (Brickley et al. 2001). Другим возможным объяснением отсутствия судорог у нокаутных мышей является то, что α6 субъединица ГАМКА рецепторов отсутствует в областях мозга, чувствительных к эпилептогенезу. Например, она не экспрессируется в достаточном количестве в гиппокампе (Sperk et al. 1997).
В данной работе мы показали наличие двух форм ГАМКергического тонического торможения в гиппокампе. Одна существует при нормальных условиях в интернейронах, но не пирамидных клетках. При блокаде uptake ГАМК появляется другая форма постоянного ГАМКергического тока как в интернейронах, так и в пирамидных клетках. Возможно, что вторая форма тонического тока опосредована низкоаффинными ионотропными ГАМКергическими рецепторами, которые активируются, когда внеклеточная концентрация ГАМК достигает определенного уровня (например, при эпилептогенезе). Таким образом, возникая в пирамидных клетках, эта форма торможения может представлять собой антиэпилептический механизм. Важно отметить, что новый антиэпилептический препарат – тиагабин селективно блокирует GAT1, транспортер ГАМК (Dalby 2000). Блокада транспортера снижает uptake ГАМК и ведет к увеличению внеклеточной концентрации эндогенного агониста. Однако, накопление внеклеточной ГАМК может увеличивать и тоническое торможение в интернейронах, что будет в свою очередь снижать торможение пирамидных клеток (Рис. 3.2.6а). Таким образом, действие тиагабина на тоническое торможение в интернейронах может снижать терапевтический эффект этого вещества. С этой точки зрения, преимущество имеет использование антагонистов ионотропных ГАМКергических рецепторов, которые участвуют в тоническом торможении интернейронов. В этом случае, повышение возбудимости тормозных клеток будет увеличивать торможение возбуждающих. Для проверки этой гипотезы, мы воспользовались тем, что пикротоксин является более эффективным блокатором тонической проводимости в интернейронах, чем
Рис. 3.2.6 Селективные антагонисты ионотропных ГАМКергических рецепторов могут обладать антиэпилептическим действием а, Схематическая иллюстрация эффектов блокаторов обратного захвата (uptake) ГАМК и специфического блокатора ГАМКергических рецепторов, опосредующих тонический ток в интернейронах. Блокаторы uptake обладают как анти- (голубая стрелка), так и проэпилептическим (красная стрелка) эффектами, увеличивая тоническое торможение в пирамидных клетках (ПК) и в интернейронах (ИН), соответственно. Антагонисты рецепторов, опосредующих тоническое торможение в интернейронах, оказывают только антиэпилептическое действие.
б, Снижение ГАМКергического тонического торможения в интернейронах увеличивает ГАМКергическую синаптическую передачу в пирамидных клетках. Низкая концентрация пикротоксина (1 µМ) значительно снижала тоническое торможение в интернейронах (см. Рис. 3.2.2),оказывая незначительный эффект на амплитуду спонтанных ТПСТ как в интернейронах, так и в пирамидных клетках (амплитуда сТПСТ в присутствии 1 µМ пикротоксина была 91 ± 5 % от ее значения до аппликации антагониста; n=7; p=0,09 и 94 ± 7 %; n=4; p=0,48 в интернейронах и пирамидных клетках, соответственно; б1). б2, Аппликация 1 µМ пикротоксина незначительно снижала частоту сТПСТ в интернейронах (возможно, небольшие сТПСТ не были обнаружены, поскольку пикротоксин снизил их амплитуду до уровня шума) и значительно повышала частоту сТПСТ в пирамидных клетках (значение также может быть недооцененным). Частота спонтанных ТПСТ в присутствии 1 µМ пикротоксина была 92 ± 7 % по сравнению с частотой до аппликации антагониста в интернейронах (n=7; p=0,27) и 120 ± 10 % в пирамидных клетках (n=4; p=0,04). *: p<0,05
спонтанных ТПСТ. Мы апплицировали низкую концентрацию пикротоксина (1 µМ), которая значительно подавляла тонический ток в интернейронах (Рис 3.2.2), но не была достаточной, чтобы подавить спонтанные ТПСТ (Рис. 3.2.6б). Оказалось, что использование данной концентрации антагониста приводит к повышению частоты спонтанных ТПСТ в пирамидных клетках (Рис. 3.2.6б). Таким образом, блокада тонического тока в интернейронах, ведет к повышению торможения пирамидных клеток. К сожалению, пикротоксин имеет небольшой интервал между IC50 для ГАМКергического тонического тока и IC50 для сТПСТ, что не позволило нам использовать его в более высоких концентрациях. Таким образом, нахождение препарата, специфически подавляющего тоническое торможение интернейронов, может быть важным шагом в поиске терапевтических антиэпилептогенных средств. Заключение Таким образом, в данном разделе работы было показано: 1.В интернейронах str.radiatum, но не пирамидных клетках поля СА1 гиппокампа, при нормальных условиях помимо фазического торможения (ГАМКергических ТПСТ) существует пикротоксин-чувствительный ГАМКергический тонический ток. 2. Увеличение внеклеточной концентрации ГАМК при блокаде ее обратного захвата приводит к возникновению тонического тока как в интернейронах, так и в пирамидных клетках. 3. ГАМКергический тонический ток в интернейронах при нормальных условиях фармакологически отличается от ГАМКергического тонического тока, связанного с повышением внеклеточной концентрации ГАМК. 4. Повышение температуры приводит к увеличению частоты спонтанных ТПСТ (фазических токов). При этом сохраняется клеточная специфичность тонической проводимости для интернейронов, но не пирамидных клеток. Результаты, полученные в данном разделе работы, являются первым детальным описанием тонического торможения в различных нейронах гиппокампа. Показана клеточная специфичность (интернейрон/пирамидная клетка) и фармакологическое различие типов тонического тока. Эти данные могут быть использованы для селективного изменения возбудимости определенных групп клеток и поиска эффективных антиэпилептических препаратов.
|
||||||
Последнее изменение этой страницы: 2019-04-27; просмотров: 118; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы! infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 52.14.85.76 (0.007 с.) |