Средства, влияющие на функции органов дыхания

Противокашлевые средства

Это средства, подавляющие или ослабляющие кашлевой рефлекс.

В зависимости от точки приложения действия различают:

1) ЛС центрального действия:

а) наркотические (опиоидные) средства: кодеин, морфин и др.

б) ненаркотические (неопиоидные) средства: бутамират (синекод), глауцин (глаувент) и др.

2) ЛС периферического действия: преноксдиазин (либексин), леводропропизин (левопронт) и др.

 

Противокашлевые препараты центрального действия угнетают центральные звенья кашлевого рефлекса, локализованные в продолговатом мозге (кашлевой центр). Наибольшей силой обладают опиоидные анальгетики – морфин и кодеин. Однако эти препараты угнетают дыхательный центр и крайне опасны в отношении развития лекарственной зависимости. Поэтому их применение ограничено. Так, морфин применяют только при кашле, угрожающем жизни, например, в раннем послеоперационном периоде после операции на легких, при легочном кровотечении, острой левожелудочковой недостаточности.

Кодеин — алкалоид опия, по структуре является метилморфином, обладает выраженным противокашлевым действием, обусловленным прямым угнетением нейронов кашлевого центра. Слабое анальгетическое действие кодеина связы­вают с его превращением в организме в морфин.

Кодеин и кодеинсодержащие препараты применяют при кашле, изнуряющем больного, мучительном для него, например, при плеврите туберкулезной этиологии, кашле при онкопатологии органов дыхания и пр.

В отличие от морфина кодеин в терапевтических дозах практически не угнетает дыхательный центр. При систематическом использовании кодеина возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической), появление запоров.

Кодеин выпускается в виде основания и в виде кодеина фосфата. Кодеин применяется также в составе комбинированных препаратов: входит в состав мик­стуры Бехтерева (настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин и отхаркивающие средства натрия гидрокарбонат и терпингидрат), «Кодтермопсис», таблеток «Пенталгин» и «Седалгин» и др.

К противокашлевым непиоидным противокашлевым средствам центрального действия относят глауцин (глаувент), бутамират (синекод).

Глауцин - препарат растительного происхождения, избирательно угнетает активность нейронов кашлевого центра. Не угнетает дыхательный центр. Не вы­зывает привыкание, лекарственную зависимость и констипацию, характерные для препаратов наркотического типа действия.

Бутамират (синекод) снижает возбудимость кашлевого центра. Оказывает противовоспалительное и слабое бронходилатирующее действие.

Препараты назначают внутрь при мучительном сухом кашле различной этиологии, для подавления кашля в пред- и послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах и бронхоскопии, при коклюше.

К противокашлевым средствам периферического действия относят преноксдиазин (либексин) и леводропропизин (левопронт) которые подавляют кашель за счет снижения чувствительности рецепторов дыхательных путей, действуя, таким образом, на периферическое звено кашлевого рефлекса. Препараты не оказывают существенного влияния на ЦНС, не вызывают лекарственной зависимости.

 

Отхаркивающие средства

При кашле с очень вязкой, с трудом отделяемой мокротой на­значают лекарственные препараты, которые уменьшают вязкость мокроты и облегчают ее отделение. Такие препараты получили на­звание отхаркивающих средств.

По механизму действия эти средства делят на:

1) ЛС, стимулирующие секрецию бронхиальных желез:

а) рефлекторного действия – настой травы термопсиса, препараты корня солодки, алтея и др.

б) прямого (резорбтивного) действия – калия йодид;

2) Муколитические ЛС:

а) неферментные – ацетилцистеин, бромгексин, амброксол (амбробене), карбоцистеин и их производные;

б) ферментные – трипсин, химотрипсин и др

 

 

Рис. 3.9.1.2. Действие отхаркивающих средств рефлекторного типа.

 

Отхаркивающие средства прямого действия

К отхаркивающим препаратам прямого (резорбтивного) действия относятся йодиды (натрия и калия), гидрокарбонат натрия, эфирные масла (мяты, эвкалипта, фенхеля, аниса и др.).

Механизм действия: всосавшись в кровь после приема внутрь, активно выделяются бронхиальными железами и при этом стимулируют секрецию желез, способствуя разжижению и отделению мокроты.

В последние годы препараты этой группы используются все реже.

Недостатки йодидов: индивидуальная непереносимость, значительное увеличение объема мокроты. Использование этих препаратов в педиатрии должно быть ограничено, так как отхаркивающий эффект йодидов наблюдается лишь при назначении их в дозах, близких к непереносимым.

Йодиды противопоказаны беременным и кормящим, так как, проникая через плаценту или с молоком матери к грудному ребенку они повышают уровень йодидов в плазме крови, угнетают секрецию тиролиберина и ТТГ – у плода или затем у ребенка развивается гипотиреоз.

Бронхолитические средства

(средства симптоматической терапии)

1) Адреномиметики:

а) β₂-адреномиметики: короткого действия (сальбутамол, фенотерол) и длительного действия (сальметерол, формотерол)

б) α, β-адреномиметики: эпинефрин, эфедрин

2) М-холиноблокаторы: ипратропий, тиотропий

3) Ксантины: теофиллин, аминофиллин.

4) Комбинированные препараты (дитэк, беродуал и др.)

 

Адреномиметики

Механизм действия. Стимуляция b₂ – адренорецепторов в бронхах приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, что препятствует раскрытию кальциевых каналов и входу ионов кальция внутрь клетки, освобождению кальция из внутриклеточных депо и снижению содержания Са². Конечным итогом снижения внутриклеточной концентрации ионов кальция становится расслабление гладких мышц бронхов и препятствие дегрануляции тучных клеток и торможение выброса БАВ, в том числе гистамина.

В качестве бронхолитиков чаще всего используют селективные агонисты β₂-адренорецепторов — фенотерол, сальбутамол, сальметерол, формотерол и др.

Высокая эффективность бронхолитического действия β₂-адреномиметиков связана с неравномерностью распределения β₂-адренореактивных структур в брон­хах. Плотность β₂-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх. Таким об­разом, максимальная плотность β₂-адренорецепторов наблюдается в мелких брон­хах и бронхиолах.

Кроме бронхолитического действия, β₂-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это объясняют снижением концентрации ионов Са²⁺ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в резуль­тате активации аденилатциклазы).

Сальбутамол (Вентодиск, Вентолин) и фенотерол (Беротек) действуют от 4 до 6 ч. Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достига­ет максимума через 40—60 мин. Основное показание к применению - купирование бронхоспазма.

Формотерол (Форадил) и сальметерол (Серевент, Сальметер) действуют продолжительно (около 12 ч) поэтому ос­новным показанием к их применению является профилактика бронхоспазма. Формотерол, кроме того, обладает корот­ким латентным периодом (1—2 мин). Однако использовать этот препарат для ку­пирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки, когда утрачивается селективность, и возникают побочные эффекты, связанные с возбуждением β₁-рецепторов сердца.

Кроме бронхолитического действия все перечисленные препараты оказывают токолитическое действие (см. «Средства, влияющие на миометрий»).

По­бочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.

 

В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи может применяться эпинефрин - адреналин (стимулирует (β₁-, β₂-, α1-, α₂-адрено-рецепторы). Для того, чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровож­дался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно в неболших дозах. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средством выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).

Бронхолитическое действие оказывает симпатомиметик эфедрин. Однако из-за его способности вызывать лекарственную зависимость он используется не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.

 

М-холиноблокаторы

Как бронхолитики М-холиноблокаторы уступают по эффективности β₂-адреномиметикам. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, распределе­ние М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее рас­положен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы плохо устраняют спазм мелких бронхов и бронхиол). Во-вто­рых, снижение тонуса бронхов является результатом блокады М₃-холинорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мем­бране холинергических синапсов находятся М₂-холинорецепторы, блокада которых приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическую) щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конку­рентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М₃-холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию.

Неселективные М-холиноблокаторы (атропин, метацин, платифиллин и пр.) уменьшают секрецию бронхиальных желез, что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции мокроты делает ее более вязкой и трудноотделяемой, что усиливает бронхообструктивный синдром). Кроме того, неселективные М-холиноблокаторы оказывают другие серьезные нежелательные эффекты со стороны практически всех органов и систем: мидриаз, нарушение аккомодации, тахикардия, сухость слизистых, атония мочевого пузыря и кишечника, возбуждение ЦНС. Поэтому для лечения больных бронхиальной астмой неселективные М-холиноблокаторы в настоящее время не используют.

Вместе с тем, в ряде случаев могут быть полезными «селективные» М-холиноблокаторы, такие как Ипратропиум бромид и Тиотропия бромид. В частности, у больных с ваготоническим типом нервной деятельности, характеризующимся преобладанием парасимпатического тонуса (усилением холинергических влияний). Подобные нарушения могут носить первичный, или врожденный характер, а также развиваться вторично в ответ на воздействия факторов окружающей среды, заболеваний вирусной и бактериальной этиологии.

Ипратропиум бромид (атровент) – активный конкурентный антагонист ацетилхолина. Блокирует М₃-холинорецепторы на гладкомышечных клетках бронхиального дерева и подавляет бронхоконстрикцию. По сравнению с атропином, ипратропиум бромид более избирателен в отношении М-холинорецепторов, что проявляется более высокой (в 1,5 - 2 раза) бронхолитической активностью и меньшим подавлением секреции бронхиальных желез.

При ингаляци­онном применении практически не всасывается в системный кровоток. Бронхолитический эффект развивается через 30 мин после ингаляции и достигает максимума через 1,5—2 ч и продолжается 5—6 ч.

В связи с медленным развитием эффекта и меньшей бронхолитической активностью по сравнению с адреномиметиками, препарат не используют для купирования приступов бронхоспазма. Применяют для профилактики приступов бронхоспазма, особенно у больных при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и прогрессирующем бронхите.

Побочные эффекты: сухость во рту, системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.

Тиотропий (спирива) отличается от ипратропия тем, что не блокирует пресинаптические М₂-холинорецепторы, в связи с чем не вызывает усиления выброса аце­тилхолина из пресинаптических окончаний и оказывает более продолжительное действие (около 12 ч). Назначают с профилактической целью ингаляционно 1 раз в сутки больным с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Особые указания: препарат не используют в качестве средства неотложной помощи, не допускают попадания в глаза и вдыхают только через специальное устройство ХандиХалер.

 

Ксантины

 

Эффективным средством для купирования приступов бронхиаль­ной астмы является аминофиллин (эуфиллин), действующее начало которого — теофиллин оказывает миотропное спазмолитическое дей­ствие. Аминофиллин вводят внутримышечно или внутривенно при тяжелых приступах бронхоспазма, которые не удается купировать адреномиметиками.

Теофиллин (1,3-диметилксантйн) мало растворим в воде (1:180).

Аминофиллин (Эуфиллин) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого веще­ства в воде.

Механизм бронхолитического действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых α₁-рецепторов гладкомышечных клеток, а также с ингибированием фосфодиэстеразы цАМФ. Угнетение фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов приводит к накоплению в клет­ках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са²⁺, в результате в клет­ках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимо­действие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц бронхов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов.

Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са²⁺ (повышение силы сердечных со­кращений, тахикардия).

При действии на систему органов дыхания, кроме бронхолитического действия, отмечается также усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение со­кращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофил­лин оказывает слабое антиагрегантное и диуретическое действие, несколько по­нижает агрегацию тромбоцитов.

При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступ­ность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем - около 6 ч).

Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тре­мор, головная боль (по-видимому, связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тошнота, рвота, понос, тахикардия, аритмии. При внутривенном введении возможны боли в области сердца, снижение артериального давления.

В последнее время разработаны пероральные лекарственные формы теофиллина пролонгированного действия: Теотард, Теопэк, Эуфилонг и пр. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяются по 360 мг 2 раза в сутки). Пероральные и ректальные лекарственные формы теофиллина применяют для предупреждения приступов бронхоспазма. Дозы пролонгированных препаратов подбираются ин­дивидуально. Следует учитывать небольшую терапевтическую широту теофиллина. Терапевтические концентрации в крови превышают терапевтические всего в 2-4 раза. Поэтому обязательным условием длительного применения пролонгированных препаратов теофиллина является контроль концентрации теофиллина в крови больного.

 

 

Препараты сурфактанта

Это лекарственные средства, временно замещающие природный сурфактант при нарушениях его обра­зования.

Эндогенный сурфактант - поверхностно-активное вещество, синтезирующееся в особых альвеолярных клетках и в виде тонкого слоя, выстилающее легкие изнутри. Сурфактант не позволяет альвеолам спадаться, регулирует реологические свойства бронхолегочного секрета и облегчает отделение мокроты. Нарушение биосинтеза сурфактанта у недоношенных новорожденных является причиной развития респираторного дистресс-синдромома (РДС), который проявляется интерстицинальным отеком легких и множественными ателектазами. При этом возникает острая дыхательная недостаточность.

Основное показание к применению препаратов сурфактанта – респираторный дистресс-синдром у недоношенных новорожденных.

Куросурф - сурфактант, содержащий фосфолипидные фракции (фосфатидилхолин) и низкомолекулярные гидрофобные протеины (1%), выделенные из легочной ткани свиней. Применяют при РДС, связанном с дефицитом сурфактанта у новорожденных (недоношенных) детей (с массой тела не менее 700 г). Применение препарата рассчитано на восстановление адекват­ного дыхания; допускается только в клинических условиях (учитывая необходи­мость искусственной вентиляции легких и мониторирования).

Экзосурф — препарат, действующим веществом которого является кольфосцерил пальмитат. Экзосурф обладает свойствами сурфактанта и облегчает растяжимость легких. Применяет­ся, подобно куросурфу, при респираторном дистресс-синдроме у новорожденных.

Препараты сурфактанта инстиллируют через эндотрахеальную трубку в дыхательные пути недоношенного ребенка с низкой массой тела немедленно после рождения, иногда ещё до завершения родов, до первого вдоха ребенка (т.е. после прорезывания головки). Одной инстилляции бывает достаточно для поддержания дыхания в течение 3-5 дней, иногда вводят препарат вторично (после вдыхания кислорода, чтобы инстилляция жидкости не привела к временной гипоксии).

Способностью стимулировать синтез сурфактанта обладают следующие ЛС: глюкокортикоиды, этимизол, эуфиллин, амброксол, бромгексин, тироксин и трийодиронин.

Средства, влияющие на функции органов дыхания

 

Группы лекарственных средств, влияющих на функции органов дыхания:

· Средства, применяемые при кашле (противокашлевые и отхаркивающие)

· Средства, применяемые при бронхиальной астме

· Препараты сурфактанта

 

3.9.1. Лекарственные средства, применяемые при кашле:

· Противокашлевые средства

· Отхаркивающие средства

Кашель – рефлекторная, защитно–приспособительная реакция организма, направленная на выведение из дыхательных путей инородных веществ и/или патологически измененного трахеобронхиального секрета. Раздражение чувствительных окончаний n.vagus, расположенных в органах дыхания, приводит к передаче нервных импульсов в кашлевой центр продолговатого мозга. В результате возбуждения кашлевого центра формируется ответная реакция – глубокий вдох, а затем синхронное сокращение мышц гортани, бронхов, грудной клетки, живота и диафрагмы при закрытой голосовой щели с последующим ее открытием и коротким, форсированным толчкообразным выдохом.

Следует отметить, что в физиологических условиях кашель играет лишь вспомогательную роль в процессах очищения дыхательных путей, так как основными механизмами санации являются мукоцилиарный клиренс и перистальтика мелких бронхов.

Мукоцилиарный клиренс обеспечивается адекватной работой мерцательного эпителия слизистых, реснички которого постоянными колебательными движениями «выталкивают» слизь из воздухоносных путей в проксимальном направлении. При этом скорость выведения трахеобронхиальной слизи из нижних дыхательных путей зависит не только от функциональной активности мерцательного эпителия, но и от реологических свойств самого секрета. Так, если в нормальных условиях трахеобронхиальная слизь характеризуется низкой вязкостью и хорошей текучестью, то при развитии воспалительных процессов отмечается значительное ухудшение ее реологических параметров и, как следствие, – затрудненное выведение. Причиной этого является изменение качественного состава слизи при воспалении (увеличение концентрации нейтральных и кислых гликопротеинов и др.). В результате уменьшения содержания в составе слизи воды и увеличения концентрации муцинов, слизь становится вязкой, что значительно ухудшает ее текучесть. Одновременно отмечается гиперпродукция слизи. Кроме этого в результате воспаления развиваются функциональные или структурные нарушения мерцательного эпителия, что приводит к снижению мукоцилиарной активности. Все это обуславливает неадекватный мукоцилиарный клиренс и способствует накоплению мокроты. В этих условиях кашель становится единственным эффективным механизмом санации трахеобронхиального дерева.

Наиболее частыми причинами кашля являются патологические процессы в трахеобронхиальном дереве. Однако в ряде случаев кашель может быть связан с заболеваниями других органов и систем (центральной нервной системы, органов средостения и др.). В ряде случаев кашель может отмечаться при невротических реакциях, психоэмоциональном напряжении и стрессе. Кроме этого при заболеваниях сердца, пищевода, ЛОР–органов в результате раздражения периферических рецепторов n.vagus может возникать рефлекторный кашель.

Кашель, возникающий в результате гиперпродукции вязкой мокроты, называют продуктивным. При таком кашле необходимо применять средства, облегчающие отделение мокроты – отхаркивающие средства.

При сильном непродуктивном (то есть без продукции мокроты), изнуряющем кашле, который не выполняет защитных функций, а значительно ухудшает качество жизни больных, применяют противокашлевые средства, подавляющие или ослабляющие кашлевой рефлекс путем угнетения кашлевого центра продолговатого мозга или периферических рецепторов.

 

Противокашлевые средства

Это средства, подавляющие или ослабляющие кашлевой рефлекс.

В зависимости от точки приложения действия различают:

1) ЛС центрального действия:

а) наркотические (опиоидные) средства: кодеин, морфин и др.

б) ненаркотические (неопиоидные) средства: бутамират (синекод), глауцин (глаувент) и др.

2) ЛС периферического действия: преноксдиазин (либексин), леводропропизин (левопронт) и др.

 

Противокашлевые препараты центрального действия угнетают центральные звенья кашлевого рефлекса, локализованные в продолговатом мозге (кашлевой центр). Наибольшей силой обладают опиоидные анальгетики – морфин и кодеин. Однако эти препараты угнетают дыхательный центр и крайне опасны в отношении развития лекарственной зависимости. Поэтому их применение ограничено. Так, морфин применяют только при кашле, угрожающем жизни, например, в раннем послеоперационном периоде после операции на легких, при легочном кровотечении, острой левожелудочковой недостаточности.

Кодеин — алкалоид опия, по структуре является метилморфином, обладает выраженным противокашлевым действием, обусловленным прямым угнетением нейронов кашлевого центра. Слабое анальгетическое действие кодеина связы­вают с его превращением в организме в морфин.

Кодеин и кодеинсодержащие препараты применяют при кашле, изнуряющем больного, мучительном для него, например, при плеврите туберкулезной этиологии, кашле при онкопатологии органов дыхания и пр.

В отличие от морфина кодеин в терапевтических дозах практически не угнетает дыхательный центр. При систематическом использовании кодеина возможно развитие лекарственной зависимости (психической и физической), появление запоров.

Кодеин выпускается в виде основания и в виде кодеина фосфата. Кодеин применяется также в составе комбинированных препаратов: входит в состав мик­стуры Бехтерева (настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин и отхаркивающие средства натрия гидрокарбонат и терпингидрат), «Кодтермопсис», таблеток «Пенталгин» и «Седалгин» и др.

К противокашлевым непиоидным противокашлевым средствам центрального действия относят глауцин (глаувент), бутамират (синекод).

Глауцин - препарат растительного происхождения, избирательно угнетает активность нейронов кашлевого центра. Не угнетает дыхательный центр. Не вы­зывает привыкание, лекарственную зависимость и констипацию, характерные для препаратов наркотического типа действия.

Бутамират (синекод) снижает возбудимость кашлевого центра. Оказывает противовоспалительное и слабое бронходилатирующее действие.

Препараты назначают внутрь при мучительном сухом кашле различной этиологии, для подавления кашля в пред- и послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах и бронхоскопии, при коклюше.

К противокашлевым средствам периферического действия относят преноксдиазин (либексин) и леводропропизин (левопронт) которые подавляют кашель за счет снижения чувствительности рецепторов дыхательных путей, действуя, таким образом, на периферическое звено кашлевого рефлекса. Препараты не оказывают существенного влияния на ЦНС, не вызывают лекарственной зависимости.

 

Отхаркивающие средства

При кашле с очень вязкой, с трудом отделяемой мокротой на­значают лекарственные препараты, которые уменьшают вязкость мокроты и облегчают ее отделение. Такие препараты получили на­звание отхаркивающих средств.

По механизму действия эти средства делят на:

1) ЛС, стимулирующие секрецию бронхиальных желез:

а) рефлекторного действия – настой травы термопсиса, препараты корня солодки, алтея и др.

б) прямого (резорбтивного) действия – калия йодид;

2) Муколитические ЛС:

а) неферментные – ацетилцистеин, бромгексин, амброксол (амбробене), карбоцистеин и их производные;

б) ферментные – трипсин, химотрипсин и др