Блокаторы лейкотриеновых рецепторов

Бронхоспазм, вызываемый лейкотриенами LTC₄, LTD₄, LTE₄ (ранее известными как медленно реагирующая субстанция анафилаксии), является результатом стимуляции специфических лейкотриеновых рецепторов бронхиол (LTD₄-рецепторы). Устраняют бронхоконстрикторное действие лейкот­риенов конкурентные блокаторы лейкотриеновых рецепторов. К ним относят: зафирлукаст, монтелукаст.

Зафирлукаст (Аколат) не только устраняет бронхоспазм, вызываемый лейкотриенами (LTC₄ LTD₄ LTE₄), но и оказывает противовоспа­лительное действие, уменьшая проницаемость сосудов, экссудацию и отек сли­зистой оболочки бронхов. Из кишечника всасывается медленно и неполно. t_1/2 -около 10 ч. Применяется внутрь натощак (за 1 ч до еды) или через 2 ч после пос­леднего приема пищи, 2 раза в сутки. Действие препарата развивается медленно, около суток, поэтому зафирлукаст применяется для профилактики приступов бронхиальной астмы, при длительном лечении. Применяют его также при аллергическом рините. Побочные эффекты: диспепсия, фарингит, гастрит, головная боль. Зафирлукаст ингибирует микросомальные ферменты пе­чени, поэтому удлиняет действие некоторых лекарственных средств.

Монтелукаст (Сингулер) является избирательным агонистом LTD₄-рецепторов. В отличие от зафирлукаста не ингибирует микросомальные ферменты пе­чени (не изменяет продолжительность действия других лекарственных веществ).

 

Препараты моноклональных антител к IgE

Омализумаб (ксолаир) – препарат рекомбинантных человеческих моноклональных антител к IgE. Омализумаб связывается с циркулирующими в крови IgE, уменьшает их количество и препятствует их фиксации на мембранах тучных клеток. При использовании препарата урежаются приступы бронхоспазма и восстанавливается чувствительность к ИГКС. Препарат вводят подкожно один раз в 2-4 недели.

Побочные эффекты: инфекции верхних дыхательных путей, покраснение, боль в месте инъекции, головная боль аллергические реакции.

 

Бронхолитические средства

(средства симптоматической терапии)

1) Адреномиметики:

а) β₂-адреномиметики: короткого действия (сальбутамол, фенотерол) и длительного действия (сальметерол, формотерол)

б) α, β-адреномиметики: эпинефрин, эфедрин

2) М-холиноблокаторы: ипратропий, тиотропий

3) Ксантины: теофиллин, аминофиллин.

4) Комбинированные препараты (дитэк, беродуал и др.)

 

Адреномиметики

Механизм действия. Стимуляция b₂ – адренорецепторов в бронхах приводит к активации аденилатциклазы, увеличению образования цАМФ, что препятствует раскрытию кальциевых каналов и входу ионов кальция внутрь клетки, освобождению кальция из внутриклеточных депо и снижению содержания Са². Конечным итогом снижения внутриклеточной концентрации ионов кальция становится расслабление гладких мышц бронхов и препятствие дегрануляции тучных клеток и торможение выброса БАВ, в том числе гистамина.

В качестве бронхолитиков чаще всего используют селективные агонисты β₂-адренорецепторов — фенотерол, сальбутамол, сальметерол, формотерол и др.

Высокая эффективность бронхолитического действия β₂-адреномиметиков связана с неравномерностью распределения β₂-адренореактивных структур в брон­хах. Плотность β₂-адренорецепторов тем выше, чем дистальнее бронх. Таким об­разом, максимальная плотность β₂-адренорецепторов наблюдается в мелких брон­хах и бронхиолах.

Кроме бронхолитического действия, β₂-адреномиметики препятствуют дегрануляции тучных клеток. Это объясняют снижением концентрации ионов Са²⁺ в тучных клетках (за счет повышения концентрации цАМФ в резуль­тате активации аденилатциклазы).

Сальбутамол (Вентодиск, Вентолин) и фенотерол (Беротек) действуют от 4 до 6 ч. Бронхолитическое действие начинается быстро (латентный период 2-5 мин) и достига­ет максимума через 40—60 мин. Основное показание к применению - купирование бронхоспазма.

Формотерол (Форадил) и сальметерол (Серевент, Сальметер) действуют продолжительно (около 12 ч) поэтому ос­новным показанием к их применению является профилактика бронхоспазма. Формотерол, кроме того, обладает корот­ким латентным периодом (1—2 мин). Однако использовать этот препарат для ку­пирования бронхоспазма нерационально, поскольку в виду большой продолжительности действия существует риск передозировки, когда утрачивается селективность, и возникают побочные эффекты, связанные с возбуждением β₁-рецепторов сердца.

Кроме бронхолитического действия все перечисленные препараты оказывают токолитическое действие (см. «Средства, влияющие на миометрий»).

По­бочные эффекты: снижение артериального давления, тахикардия, тремор, отек слизистой оболочки бронхов, потливость, тошнота, рвота.

 

В ряде ситуаций для купирования бронхоспазма в качестве средства скорой помощи может применяться эпинефрин - адреналин (стимулирует (β₁-, β₂-, α1-, α₂-адрено-рецепторы). Для того, чтобы бронхолитический эффект адреналина не сопровож­дался выраженным прессорным действием, препарат следует вводить подкожно в неболших дозах. Характерный набор свойств (прессорное действие в комбинации с бронхолитическим) делает адреналин средством выбора при анафилактическом шоке (при этом для достижения выраженного прессорного эффекта препарат вводят внутривенно).

Бронхолитическое действие оказывает симпатомиметик эфедрин. Однако из-за его способности вызывать лекарственную зависимость он используется не самостоятельно, а в составе комбинированных препаратов с бронхолитическим действием.

 

М-холиноблокаторы

Как бронхолитики М-холиноблокаторы уступают по эффективности β₂-адреномиметикам. Это связано с несколькими причинами. Во-первых, распределе­ние М-холинорецепторов в бронхиальном дереве таково, что чем дистальнее рас­положен бронх, тем меньше в нем М-холинорецепторов (таким образом, М-холиноблокаторы плохо устраняют спазм мелких бронхов и бронхиол). Во-вто­рых, снижение тонуса бронхов является результатом блокады М₃-холинорецепторов гладкомышечных клеток бронхов, в то же время на пресинаптической мем­бране холинергических синапсов находятся М₂-холинорецепторы, блокада которых приводит к усилению выделения ацетилхолина в синаптическую) щель. При повышении концентрации ацетилхолина в синаптической щели он конку­рентно вытесняет М-холиноблокаторы из связи с М₃-холинорецепторами на мембране гладкомышечных клеток, препятствуя его бронхолитическому действию.

Неселективные М-холиноблокаторы (атропин, метацин, платифиллин и пр.) уменьшают секрецию бронхиальных желез, что при бронхиальной астме нежелательно (снижение объема секреции мокроты делает ее более вязкой и трудноотделяемой, что усиливает бронхообструктивный синдром). Кроме того, неселективные М-холиноблокаторы оказывают другие серьезные нежелательные эффекты со стороны практически всех органов и систем: мидриаз, нарушение аккомодации, тахикардия, сухость слизистых, атония мочевого пузыря и кишечника, возбуждение ЦНС. Поэтому для лечения больных бронхиальной астмой неселективные М-холиноблокаторы в настоящее время не используют.

Вместе с тем, в ряде случаев могут быть полезными «селективные» М-холиноблокаторы, такие как Ипратропиум бромид и Тиотропия бромид. В частности, у больных с ваготоническим типом нервной деятельности, характеризующимся преобладанием парасимпатического тонуса (усилением холинергических влияний). Подобные нарушения могут носить первичный, или врожденный характер, а также развиваться вторично в ответ на воздействия факторов окружающей среды, заболеваний вирусной и бактериальной этиологии.

Ипратропиум бромид (атровент) – активный конкурентный антагонист ацетилхолина. Блокирует М₃-холинорецепторы на гладкомышечных клетках бронхиального дерева и подавляет бронхоконстрикцию. По сравнению с атропином, ипратропиум бромид более избирателен в отношении М-холинорецепторов, что проявляется более высокой (в 1,5 - 2 раза) бронхолитической активностью и меньшим подавлением секреции бронхиальных желез.

При ингаляци­онном применении практически не всасывается в системный кровоток. Бронхолитический эффект развивается через 30 мин после ингаляции и достигает максимума через 1,5—2 ч и продолжается 5—6 ч.

В связи с медленным развитием эффекта и меньшей бронхолитической активностью по сравнению с адреномиметиками, препарат не используют для купирования приступов бронхоспазма. Применяют для профилактики приступов бронхоспазма, особенно у больных при сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и прогрессирующем бронхите.

Побочные эффекты: сухость во рту, системных побочных (атропиноподобных) эффектов практически не вызывает.

Тиотропий (спирива) отличается от ипратропия тем, что не блокирует пресинаптические М₂-холинорецепторы, в связи с чем не вызывает усиления выброса аце­тилхолина из пресинаптических окончаний и оказывает более продолжительное действие (около 12 ч). Назначают с профилактической целью ингаляционно 1 раз в сутки больным с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Особые указания: препарат не используют в качестве средства неотложной помощи, не допускают попадания в глаза и вдыхают только через специальное устройство ХандиХалер.

 

Ксантины

 

Эффективным средством для купирования приступов бронхиаль­ной астмы является аминофиллин (эуфиллин), действующее начало которого — теофиллин оказывает миотропное спазмолитическое дей­ствие. Аминофиллин вводят внутримышечно или внутривенно при тяжелых приступах бронхоспазма, которые не удается купировать адреномиметиками.

Теофиллин (1,3-диметилксантйн) мало растворим в воде (1:180).

Аминофиллин (Эуфиллин) представляет собой смесь 80% теофиллина и 20% этилендиамина, что обусловливает более легкую растворимость этого веще­ства в воде.

Механизм бронхолитического действия метилксантинов связывают с блокадой аденозиновых α₁-рецепторов гладкомышечных клеток, а также с ингибированием фосфодиэстеразы цАМФ. Угнетение фосфодиэстеразы в гладкомышечных клетках бронхов приводит к накоплению в клет­ках цАМФ и снижению внутриклеточной концентрации Са²⁺, в результате в клет­ках уменьшается активность киназы легких цепей миозина и нарушается взаимо­действие актина и миозина. Это приводит к расслаблению гладких мышц бронхов (спазмолитическое действие). Аналогичным образом теофиллин действует на гладкие мышцы кровеносных сосудов, вызывая расширение сосудов.

Ингибирование фосфодиэстеразы в кардиомиоцитах приводит к накоплению в них цАМФ и повышению концентрации Са²⁺ (повышение силы сердечных со­кращений, тахикардия).

При действии на систему органов дыхания, кроме бронхолитического действия, отмечается также усиление мукоцилиарного клиренса, уменьшение легочного сосудистого сопротивления, стимуляция дыхательного центра и улучшение со­кращений дыхательных мышц (межреберных и диафрагмы). Кроме того, теофил­лин оказывает слабое антиагрегантное и диуретическое действие, несколько по­нижает агрегацию тромбоцитов.

При приеме внутрь быстро и полно всасывается из кишечника (биодоступ­ность выше 90%). Максимальная концентрация в крови достигается через 2 ч. Метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов. Скорость метаболизма и продолжительность действия неодинаковы у разных пациентов (в среднем - около 6 ч).

Побочные эффекты: беспокойство, нарушение сна, тре­мор, головная боль (по-видимому, связаны с блокадой аденозиновых рецепторов в ЦНС), тошнота, рвота, понос, тахикардия, аритмии. При внутривенном введении возможны боли в области сердца, снижение артериального давления.

В последнее время разработаны пероральные лекарственные формы теофиллина пролонгированного действия: Теотард, Теопэк, Эуфилонг и пр. При применении пролонгированных форм теофиллина максимальная концентрация достигается через 6 ч, а общая продолжительность действия увеличивается до 12 ч. К пролонгированным формам аминофиллина можно отнести ректальные суппозитории (применяются по 360 мг 2 раза в сутки). Пероральные и ректальные лекарственные формы теофиллина применяют для предупреждения приступов бронхоспазма. Дозы пролонгированных препаратов подбираются ин­дивидуально. Следует учитывать небольшую терапевтическую широту теофиллина. Терапевтические концентрации в крови превышают терапевтические всего в 2-4 раза. Поэтому обязательным условием длительного применения пролонгированных препаратов теофиллина является контроль концентрации теофиллина в крови больного.