Неспецифическая защита организма

Помимо иммунокомпетентных клеток, в реакциях обнаружения и устранения чужеродных молекулярных и клеточных структур участвуют также клеточные и гуморальные факторы (конституциональные факторы) системы неспецифической защиты организма (см. рис. 16–1). К ним относят фагоцитирующие клетки, факторы системы комплемента, кинины, ИФН, лизоцим, белки острой фазы и некоторые другие.

Факторы неспецифической резистентности подразделяют на физические, химические и иммунобиологические. Основа первых — анатомические барьеры (кожа и слизистые оболочки). Они служат первой линией защиты против возбудителей инфекций. Строение, свойства, секреторные вещества физических и химических барьеров не позволяют микробам попасть во внутреннюю среду организма, часто убивая либо ингибируя их рост (табл. 16–1).

МЕХАНИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Кожа и слизистые оболочки эффективно защищают организм человека от патогенов. Необходимое условие проникновения многих возбудителей — микротравмы кожи и слизистых оболочек, либо укусы кровососущих насекомых.

Кожные покровы снабжены «неприступным» многослойным эпителием. Эта «линия обороны» подкреплена секретами кожных желёз и постоянным слущиванием отмерших слоёв эпидермиса. Нарушение целостности эпидермиса (например, при травмах или ожогах) — серьёзная предпосылка для микробных инвазий, особенно при контактах с инфицированными субстратами (почва, растительные остатки и т.д.). Следует помнить, что помимо барьерной роли кожа снабжена мощной системой иммунной защиты (лимфоциты, клетки системы мононуклеарных фагоцитов).

Слизистые оболочки могут иметь специальные анатомические структуры (например, реснички в мерцательном эпителии трахеи). Погружённые в слизь реснички формируют волны однонаправленных колебаний и перемещают слизь с заключённые в ней частицами вверх (к выходу их дыхательных путей) по поверхности эпителия (процесс мукоцилиарного транспорта).

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Механические барьерные свойства кожи дополняются секретами кожных желёз; последние проявляют прямую бактерицидную активность, либо снижают рН кожи до неблагоприятных значений за счёт секреции кислот (уксусной, молочной и др.).

СЛИЗИСТЫЕ ОБОЛОЧКИ
Слизистые оболочки имеют множество защитных факторов — от кислых значений рН желудка до секреции ферментов и АТ.

Слизь. Слизистые оболочки покрыты слоем слизи — организованной гелеобразной гликопротеиновой структуры, задерживающей и фиксирующей различные объекты, в том числе микроорганизмы. Слизь гидрофильна; через неё могут диффундировать многие образующиеся в организме вещества, в том числе бактерицидные (например, лизоцим и пероксидазы).

Лизоцим. В отделяемом слизистых оболочек содержится лизоцим — фермент, лизирующий клеточные стенки преимущественно грамположительных бактерий. Лизоцим присутствует и в других жидкостях организма (например, в слюне, слёзной жидкости).

Сурфактант. В нижних участках воздухоносных путей и дыхательном отделе лёгкого слизи нет, но поверхность эпителия покрыта слоем сурфактанта — поверхностно-активного вещества, способного фиксировать и уничтожать грамположительные бактерии.

Иммуноглобулины. На поверхность эпителия ЖКТ и респираторного тракта постоянно выделяются молекулы секреторного IgА.

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА. СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА. ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

ИММУНОБИОЛОГИЧЕСКАЯ ЗАЩИТА.

Если возбудитель преодолевает поверхностные физические и химические барьеры, его встречают факторы второй, иммунобиологической линии неспецифических защитных механизмов. Такие защитные механизмы принято делить на гуморальные и клеточные.
Комплекс конституциональных механизмов защиты тканей —эволюционно древняя форма организованной защиты — предшественник индуцированных (иммунных) реакций. Подтверждением этому является то, что значительная часть конституциональных компонентов защиты индуцибельна и находится в тканях в неактивной форме. Их активацию вызывают различные биологически активные вещества, большинство из которых являются медиаторами воспаления.
Ключевую роль в неспецифической защите внутренней среды организма играют комплемент и фагоцитирующие клетки. Их активность во многом дополняют различные БАВ (табл. 16–2).

СИСТЕМА КОМПЛЕМЕНТА

Система комплемента — группа по меньшей мере 26 сывороточных белков - компонентов комплемента (табл. 16–3). Компоненты системы комплемента участвуют в реакциях свёртывания крови, способствуют межклеточным взаимодействиям, необходимым для процессинга Аг, вызывают лизис бактерий и клеток, инфицированных вирусами. В норме компоненты системы находятся в неактивной форме. Активация комплемента приводит к поочередному (каскадному) появлению его активных компонентов в серии протеолитических реакций, стимулирующих защитные процессы.
Основные функции компонентов комплемента в защитных реакциях — стимуляция фагоцитоза, нарушение целостности клеточных стенок микроорганизмов мембраноповреждающим комплексом (особенно у видов, устойчивых к фагоцитозу, например гонококков) и индукция синтеза медиаторов воспалительного ответа (например, ИЛ1; табл. 16–4). Кроме того, система комплемента стимулирует воспалительные реакции (некоторые компоненты — хемоаттрактанты для фагоцитов), участвует в развитии иммунных (через активацию макрофагов) и анафилактических реакций. Активация компонентов комплемента может происходит по классическому и альтернативному путям.

ФАГОЦИТИРУЮЩИЕ КЛЕТКИ

Фагоциты выполняют не только защитные (поглощают и разрушают чужеродные агенты), но и дренажные функции (удаляют погибшие и деградировавшие структуры организма).
Фагоциты представлены клетками миелопоэтического ряда (полиморфноядерные лейкоциты) и макрофагально-моноцитарной системы (моноциты, тканевые макрофаги). Основные свойства фагоцитирующих клеток представлены в табл. 16–5.

Фагоциты непосредственно участвуют в осуществлении важных процессов:

• Инициации иммунных реакций. Поглощая чужеродные агенты, макрофаги «перерабатывают» их (процессинг) и «представляют» (презентация) иммунокомпетентным клеткам. При этом макрофаги выделяют цитокины, активирующие лимфоциты.
• Выполнении антителозависимого цитолиза. Это происходит благодаря экспрессии на поверхности фагоцита рецептора Fc-фрагмента IgG (CD16).

· ДРУГИЕ ФАКТОРЫ НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

· ИНТЕРФЕРОНЫ

Система интерферона (ИФН) — важнейший фактор неспецифической резистентности организма человека. Интерфероны выполняют антивирусную, противоопухолевую, иммуномодулирующую и радиопротективную функции. Различают три класса ИФН: a-ИФН (его синтезируют лейкоциты периферической крови; ранее он был известен как лейкоцитарный ИФН); b-ИФН (синтезируется фибробластами; ранее обозначался как фибробластный ИФН); g-ИФН (продукт стимулированных Т-лимфоцитов, NK-клеток и, возможно, макрофагов; ранее назывался как иммунный ИФН).

По способу образования различают ИФН типа I (образуется в ответ на обработку клеток вирусами, молекулами двухцепочечной РНК, полинуклеотидами и рядом низкомолекулярных природных и синтетических соединений) и ИФН типа II (продуцируется лимфоцитами и макрофагами, активированными различными индукторами; действует как цитокин). ИФН видоспецифичны. Каждый биологический вид, способный к их образованию, продуцирует свои уникальные продукты, похожие по структуре и свойствам, но не способные проявлять перекрёстный антивирусный эффект (то есть действовать в условиях организма другого вида).

Механизм антивирусного действия. ИФН блокирут процессы проникновения и/или репродукции вирусов. Блокада репродуктивных процессов при проникновении вируса в клетку обусловлена угнетением трансляции вирусной мРНК. При этом противовирусный эффект ИФН не направлен против конкретных вирусов, то есть ИФН не обладают вирусоспецифичностью.

ИФН I. Основной биологический эффект — подавление синтеза вирусных белков; способны воздействовать на другие этапы репродукции вирусных частиц, включая отпочковывание дочерних популяций. «Антивирусное состояние» клетки развивается в течение нескольких часов после введения интерферонов или индукции их синтеза. При этом интерфероны не влияют на ранние этапы репликативного цикла (адсорбцию, пенетрацию и «раздевание» вирусов) — противовирусное действие проявляется даже при заражении клеток инфекционными РНК. ИФН не проникают в клетки, а взаимодействуют со специфическими мембранными рецепторами (ганглиозиды или аналогичные структуры, содержащие олигосахара). По связыванию ИФН с рецептором и реализации его эффектов механизм активности напоминает действие некоторых гликопептидных гормонов. ИФН активирует гены, некоторые из которых кодируют образование продуктов с прямым антивирусным действием — протеинкиназы и олигоаденилат синтетазы.

ИФН II (b-ИФН) также способны проявлять антивирусный эффект. Он связан с несколькими механизмами. Во-первых, активация интерфероном NO-синтетазы приводит к повышению внутриклеточного содержания оксида азота, ингибирующего размножение вирусов. Во-вторых, ИФН активирует эффекторные функции NK-клеток, Т-лимфоцитов, моноцитов, тканевых макрофагов и гранулоцитов, проявляющих антителозависимую и антителонезависимую цитотоксичность. Кроме того, ИФН блокирует депротеинизацию («раздевание») вирусов, высвобождение зрелых вирусных частиц из клетки, а также нарушает метилирование вирусной РНК. В смешанных культурах ИФН-чувствительных и ИФН-резистентных клеток «антивирусное состояние» чувствительных клеток распространяется и на популяции резистентных клеток.

ЕСТЕСТВЕННЫЕ АТ

Естественные АТ («антигеннезависимые», «неспецифические» АТ) составляют до 7% общего количества иммуноглобулинов в сыворотке крови неиммунизированных людей и животных. Их происхождение связывают с ответом иммунной системы на Аг нормальной микрофлоры. В эту же группу входят АТ, длительно циркулирующие после выздоровления от инфекционного заболевания. Часть пула подобных АТ синтезируется параллельно с образованием специфических АТ. Эти АТ низкоспецифичны, но способны перекрёстно реагировать с широким спектром Аг. Вызывают агглютинацию микробов, их разрушение (в присутствии комплемента), нейтрализуют вирусы и токсины, стимулируют фагоцитарные реакции (через опсонизацию возбудителей).

ЕСТЕСТВЕННЫЕ КИЛЛЕРЫ

Помимо фагоцитирующих клеток, важную роль в быстром реагировании организма на чужеродные Аг играют естественные киллеры (NK-клетки). Эту популяцию составляют большие зернистые лимфоциты, элиминирующие ауто-, алло- и ксеногенные опухолевые клетки; клетки, инфицированные вирусами и бактериями, а также простейшими. NK-клетки не имеют основных маркёров лимфоцитов (поэтому их также называют нулевые лимфоциты), но экспрессируют дифференцировочные CD2, CD56 и CD16 (рецептор Fc-фрагмента АТ) Аг.

· ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ И РЕАКЦИИ

· Расстройства механизмов ИБН за индивидуальным и однородным составом организма проявляются разнообразными иммунопатологическими состояниями и реакциями (рис. 16–6).

 

 

 

Рис. 16–6. Типовые нарушения иммуногенной реактивности.

 

Иммунодефицитные состояния, патологическая толерантность, реакции «трансплантат против хозяина» являются следствием дефекта или нарушения деятельности одного или нескольких звеньев системы ИБН, обеспечивающих в норме эффективный иммунный ответ.

ЭТИОЛОГИЯ

Иммунопатологические состояния могут быть первичными или вторичными.

• Причиной первичных нарушений является наследуемый или врождённый дефект генетической программы иммунокомпетентных клеток, а также клеток, обеспечивающих неспецифическую защиту организма.

• Причиной вторичных нарушений являются расстройства, возникающие после рождения на разных этапах онтогенеза индивида. Они развиваются в результате повреждения клеток системы ИБН, имевших нормальную генетическую программу под влиянием факторов различной природы:

 Физической (например, высокой дозы рентгеновского излучения или свободных радикалов).
 Химической (в частности, цитостатических агентов или перекисных соединений).
 Биологической (например, значительного повышения уровня в крови глюкокортикоидов, повреждения клеток иммунной системы вирусами, бактериями, чужеродными клетками и АТ).

 

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез иммунопатологических состояний сложен и имеет несколько вариантов развития.

• Гипорегенераторный. Этот механизм (например, иммунодефицита и патологической толерантности) заключается в торможении пролиферации стволовых гемопоэтических и/или полипотентных, а также других пролиферирующих предшественников клеток иммунной системы. В результате в организме происходит делеция (удаление) какого либо клона клеток системы ИБН, а также выраженное в большей или меньшей мере уменьшение общего число иммуноцитов и других факторов системы ИБН.

• Дисрегуляторный. Данный механизм нарушений иммунитета обусловлен расстройствами дифференцировки антигенпредставляющих клеток и/или T и/или B-лимфоцитов, а также кооперации этих клеток.

Причины двух вышеназванных механизмов:
 Изменение соотношения количества и/или эффектов разных категорий иммунокомпетентных клеток (например, увеличение числа супрессоров или уменьшение количества хелперов и индукторов).
 Нарушение содержания БАВ (цитокинов различных классов, кортикостероидов, анаболических стероидов и др.) либо числа или чувствительности рецепторов к ним на мембранах иммуноцитов, приводящее к иммунодефициту и патологической толерантности.

• Деструктивный (цитолитический). Этот вариант патогенеза состоит в массированном разрушении иммуноцитов.

Причины:
 Дефект самих иммуноцитов (как следствие мембрано и/или энзимопатий).
 Действие на иммунокомпетентные клетки цитолитических агентов (например, АТ, мембраноатакующего комплекса комплемента, больших доз цитостатиков, глюкокортикоидов и др.). При массированном разрушении иммуноцитов развивается лейкопения и различные иммунопатологические состояния.