Медиаторы ноцицептивной системы

НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА

 

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы». Они находятся в окончаниях древовидно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление).

 

Существуют эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения:

- брадикинин,

- гистамин,

- серотонин,

- ацетилхолин,

- аденозин,

- простагландины группы Е,

- лейкотриены,

- цитокины,

- ионы К⁺ и Н⁺.

 

Ноцицептивные импульсы распространяются по С- и А_δ-волокнам афферентных нервов и поступают к нейронам задних рогов спинного мозга. Здесь через систему вставочных нейронов возбуждение направляется по трем путям.

1. В передние рога спинного мозга на двигательные мотонейроны. Их возбуждение проявляется быстрым защитным двигательным рефлексом со стороны скелетных мышц.

2. В боковые рога спинного мозга на вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы, стимуляция которой приводит к функциональной адаптации внутренних органов (например, повышение АД).

3. В головной мозг по восходящим афферентным трактам к высшим структурам восприятия и оценки боли.

 

Передача болевого импульса от нейронов задних рогов спинного мозга в кору головного мозга возможна по двум путям проведения - специфическому и неспецифическому.

 

Специфический (неоспиноталамическии) путь — болевой импульс передается по быстропроводящим афферентным волокнам А_δ, на специфические ноцицептивные нейроны (ядра продолговатого мозга → вентральные ядра таламуса → задняя центральная извилина коры головного мозга (соматосенсорная кора).

Путь является малонейронным, быстрым, проводит пороговую эпикритическую боль (различимая по модальности — колющая, режущая, точно локализованная боль). Такая боль длится, пока действует повреждающий стимул.

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь — болевой импульс передается по медленнопроводящим немиелинизированным С-аффе-рентам на неспецифические ноцицептивные нейроны (от задних рогов спинного мозга через желатинозное вещество спинного мозга, гигантоклеточное ядро бульбарного отдела, ретикулярную формацию среднего мозга, гипоталамус, неспецифические ядра таламуса, лимбическую систему в верхнюю лобную, теменную извилины коры головного мозга).

Этот путь проводит протопатическую боль ( боль, которая сопровождается плохо локализованным, неприятным диффузным жгучим ощущением. Возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, слегка отсрочено вначале и продолжается уже после прекращения воздействия.

 

Общим нейромедиатором для специфического и неспецифического путей является глутаминовая кислота. В неспецифическом пути в передаче болевых импульсов участвуют также полипептиды — тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонингенсвязанный пептид, холецистокинин.

 

1 2

 

Неспецифические ядра

таламуса *

Лимбическая система *

* - места действия

Наркотических анальгетиков

Верхняя лобная, теменная извилина коры головного мозга *

АНТИНОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА

Активность нейроны задних рогов спинного мозга находится под контролем супраспинальной антиноцицептивной системы (так называемый контроль афферентного входа), которая представлена комплексом структур, оказывающих нисходящее тормозное влияние на передачу болевых стимулов с первичных афферентных волокон на вставочные нейроны.

Основные нейроны АНЦ-системы локализованы в околоводопроводном сером веществе среднего мозга. Их аксоны образуют нисходящие пути к продолговатому и спинному мозгу и восходящие пути к ретикулярной формации, таламусу, гипоталамусу, лимбической системе, базальным ганглиям и коре больших полушарий мозга.

Кора больших

Полушарий

Лимбическая система Таламус

 

Центральное

Серое

Полосатое тело вещество Гипоталамус

(Сильвиев

водопровод)

 

Ретикулярная

Формация

Иммунохимический анализ показал, что на нейронах околоводопроводного серого вещества, большого ядра шва и задних рогов спинного мозга находятся так называемые опиоидные рецепторы, специфические места связывания, с которыми взаимодействуют эндогенные анальгетические пептиды: энкефалины (содержат 5 аминокислот), динорфины (содержат 17 аминокислот) и эндорфины (содержат 31 аминокислоту).

ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Выделяют несколько подтипов опиоидных рецепторов, которые различаются по чувствительности к вышеперечисленным эндогенным лигандам и эффектам, вызываемым активацией этих рецепторов.

μ κ δ

μ – мю, κ - каппа, δ - дельта, σ – сигма, ε - эпсилон

 

Наиболее изученными являются μ -, κ - и δ - рецепторы

• μ - рецепторы активируются β-эндорфином, при их стимуляции возникают следующие фармакологические эффекты: анальгезия, седативный (успокаивающий) эффект, угнетение дыхательного центра, эйфория (положительные эмоции, повышенное настроение, ощущение душевного комфорта, не связанные с реальной действительностью), лекарственная зависимость, брадикардия, миоз, снижение моторики ЖКТ (увеличивают тонус гладкой мускулатуры).

 

· δ - рецепторы активируются мет-энкефалином и лей-энкефалином, при стимуляции этих рецепторов развивается анальгезия, угнетение дыхания, снижение моторики ЖКТ, центральное гипотензивное действие.

 

• κ – рецепторы активируются динорфинами А и В, стимуляция этих рецепторов вызывает угнетение проведения болевых импульсов на уровне спинного мозга (спинальная анальгезия), седативный эффект, миоз, дисфорию (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта), возможно развитие физической зависимости, небольшое снижение моторики ЖКТ.

 

Нисходящие тормозные пути антиноцицептивной системы образованы аксонами норадренергических и серотонинергических и пуринергических нейронов. В развитии анальгетического действия определенную роль также играют каннабиноидные рецепторы.

 

 

 

Тип опиоидных рецепторов	Эндогенные лиганды	Локализация в ЦНС опиоидных рецепторов	Эффекты связанные со стимуляцией центральных и периферических опиоидных рецепторов
μ (мю)	β-эндорфин	Неостриатум, кора головного мозга, таламус, прилежащем ядре, гипокамп, миндалевидное тело, поверхностный слой серого вещества задних рогов спинного мозга, большое ядро шва, околоводопроводное серое вещество	- анальгезия, - седативный эффект, - угнетение дыхательного центра, - эйфория, - лекарственная зависимость, - брадикардия, - миоз, - снижение моторики ЖКТ.
δ (дельта)	мет-энкефалин лей-энкефалин	Обонятельная луковица, кора головного мозга, неостриатум, прилежащем ядре, таламус, гипоталамус, ствол головного мозга, поверхностный слой серого вещества задних рогов спинного мозга.	- анальгезия, - угнетение дыхания, - снижение моторики ЖКТ.
κ (каппа)	динорфин А динорфин В	Кора головного мозга, прилежащем ядре, перегородка, межножковое ядро	- спинальная анальгезия), - седативный эффект, - миоз, - дисфорию (отрицательные эмоции, ощущение дискомфорта), - возможно развитие физической зависимости, - небольшое снижение моторики ЖКТ.

Таким образом, в организме функционирует сложная нейрогуморальная антиноцицептивная система. В случае ее недостаточности (при чрезмерно выраженном или длительном повреждающем воздействии) болевые ощущения приходится подавлять с помощью болеутоляющих средств.

Анальгетики - препараты, которые при резорбтивном действии избирательно подавляют болевую чувствительность. Они не выключают сознание и не угнетают другие виды чувствительности. Исходя из фармакодинамики соответствующих препаратов, их подразделяют на следующие группы.

I. Средства преимущественно центрального действия

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

Эталонным препаратом наркотических анальгетиков является морфин. Действие морфина на организм связано с возбуждением опиоидных рецепторов, расположенных как в ЦНС, так и в периферических тканях.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

(на примере морфина)

Угнетающие эффекты	Стимулирующие эффекты
Центральные
1. Подавление боли (анальгезия) 2. Седативный и снотворный эффект 3. Угнетение центра дыхания 4. Угнетение рвотного центра 5. Угнетение кашлевого центра 6. Угнетение центра терморегуляции 7. Снижение секреции гонадотропных гормонов	1. Эйфория 2. Стимуляция центров глазодвигательных нервов (миоз) 3. Повышение продукции пролактина и антидиуретического гормонов 4. Стимуляция рецепторов пусковой (триггерной) зоны рвотного центра 5. Стимуляция центра блуждающего нерва (брадикардия)
Периферические
1. Угнетение моторики желудка и пропульсивной перистальтики кишечника 2. Угнетение секреции желез желудка, поджелудочной железы, кишечника	1. Повышение тонуса сфинктеров ЖКТ 2. Повышение тонуса мышц кишечника 3. Повышение тонуса сфинктера Одди (повышение давления в желчном пузыре / протоке и протоке поджелудочной железы) 4. Повышение тонуса сфинктеров мочеточников и мочевого пузыря 5. Стимуляция выделения гистамина

 

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

 

1. Состояния, сопровождающиеся острой болью (травмы, ожоги, обморожения, инфаркт миокарда,

2. Перитонит (после постановки диагноза и решения вопроса об операции),

3. Почечная колика (промедол), печеночная колика (бупренорфин, пентазоцин).

При спазмах гладкой мускулатуры наркотические анальгетики комбинируют с М-холиноблокаторами и миотропными спазмолитиками.

4. Для премедикации при предоперационной подготовке больных, испытывающих сильную боль.

3. Боли в послеоперационном периоде.

4. Обезболивание родов (промедол и пентазоцин).

5. Нейролептаналгезия (фентанил + дроперидол, ТАЛАМОНАЛ):

- для потенцированного наркоза,

- при проведении нетравматических операций,

- при нейрохирургических операциях (когда необходимо сохранение сознания для контакта с больным),

- при инфаркте миокарда.

 

Для нейролептаналгезии фентанил вводят совместно с нейролептиком дроперидолом в соотношении доз 1:50 (выпускается комбинированный препарат ТАЛАМОНАЛ). Фентанил практически полностью устраняет боль. Дроперидол уменьшает тревогу, страх, создает психический покой, оказывает противорвотное, противошоковое действие, расслабляет скелетные мышцы.

 

6. Атаралгезия (фентанил + произв. бензодиазепина).

7. Отек легких (морфин, промедол)

8. Запущенные формы злокачественных опухолей (бупренорфин, буторфанол, налбуфин, пентазоцин).

 

Прологированные формы наркотических анальгетиков:

ДЮРОГЕЗИК - фентанила в форме накожного пластыря (трансдермальная терапевтическая система, обеспечивающая обезболивание в течение 72 ч);

МСТ КОНТИНУС, ДОЛТАРД - препараты морфина, в таблетках с контролируемым высвобождением активного вещества в течение 12 ч;

ДНС КОНТИНУС - препарат дигидрокодеина тартрата, в таблетках с контролируемым высвобождением активного вещества в течение 12 ч;

ТРАМАЛ РЕТАРД, ТРАМУНДИН РЕТАРД - препараты трамадола.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

1. Тошнота, рвота.

2. Угнетение дыхания.

3. Брадикардия.

4. Колики, обстипация.

5. Артериальная гипотония.

6. При повторном применении - привыкание, лекарственная зависимость.

7. Задержка мочеиспускания.

 

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

 

1. Детский возраст до 1 года (морфин — детям до 3 лет).

2. Сильное истощение.

3. Дыхательная недостаточность.

4. Черепно-мозговая травма (риск отека мозга).

5. Паралитические, спастические и обструктивные заболеваниях ЖКТ.

6. Гипертрофия предстательной железы

7. Внутричерепная гипертензия.

8. Беременность.

9. Фентанил противопоказан:

- при операциях кесарева сечения (до экстракции плода) и других акушерских манипуляциях,

- выраженной гипертензии в малом круге кровообращения,

- пневмонии,

- ателектазе,

- инфаркте легких,

- бронхиальной астме,

- паркинсонизме (усиливает ригидность мышц).

10. Буторфанол и пентазоцин не назначают пациентам с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью.

 

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

 

Показатели	Морфин	Промедол	Фентанил	Пентазоцин	Трамадол
Доза, мг/кг		20 - 40	0,1		50 - 100
Длительность действия, ч.	4 -5	3 -4	0.5	2 - 3	3 - 5
Эйфория	+ + +	+ +	+	+ Возможна дисфория	+
Угнетение дыхания	+ + +	+ +	+ + + +	+	+
Гемодинамика	↓ ЧСС	-	↓ ЧСС	↑ ДМК ↑ЧСС	↑ ЧСС
Спазмогенное действие	+ + + +	+ +	+ + +	+	+
Тошнота, рвота, %	35 - 40	2 - 35	редко	2 - 6
Абстиненция	+ + +	+ + +	+ +	+ +	+

 

 

 

ОСТРОЕ ОТРАВЛЕНИЕ МОРФИНОМ

При введении в вену средняя терапевтическая доза морфина составляет 10 мг, средняя токсическая доза — 30 мг, средняя летальная доза — 120 мг. Введение морфина под кожу при шоке может не сопровождаться анальгезией, так как нарушается всасывание из подкожной клетчатки.

Неопытный врач повторяет инъекции морфина, чем вызывает интоксикацию после проведения мероприятий, направленных на ликвидацию артериальной гипотензии.

Симптомы отравления морфином

- эйфория,

- утрата болевых реакций,

- гипотермия,

- рост внутричерепного давления,

- отек мозга,

- клонико-тонические судороги,

- ступор, переходящий в кому.

Спинальные сухожильные рефлексы сохраняются (в отличие от отравления снотворными средствами).

- аритмия,

- артериальная гипотензия,

- отек легких,

- миоз (при сильной гипоксии зрачки расширяются),

- рвота,

- задержка мочеиспускания и дефекации,

- гипогликемия,

- повышается потливость.

- Дыхание поверхностное, редкое (2 — 4 в минуту), затем периодическое. Нарушения дыхания усугубляются из-за бронхоспазма. Смерть наступает от паралича дыхательного центра.

 

Омнопон

Омнопон примерно в 2 раза слабее морфина по анальгетическому эффекту. Его введение нередко сопровождается рвотой. Реже вызывает развитие спазмов гладкой мускулатуры из-за содержания в нем алколоидов папаверина, тебаина и наркотина, обладающих миотропным спазмолитическим действием.

Промедол

По анальгетическому эффекту в 2-4 раза слабее морфина. Но при этом он меньше угнетает дыхательный центр, возбуждает рвотный и блуждающий нервы, оказывает умеренное спазмолитическое действие на гладкую мускулатуру бронхов и мочеточников и в меньшей степени повышает тонус кишечника и желчевыводящих путей. Повышает тонус и усиливает сокращения мускулатуры матки.

Фентанил

анальгетический эффект превосходит эффект морфина в 100 – 400 раз, действует 20-30 мин. Фентанил применяют вместе с дроперидолом для нейролептаналгезии. Он входит в состав препарата «таламонал». Фентанил применяют в сочетании с транквилизаторами (атаралгезия)

Однако следует учитывать, что фентанил может угнетать дыхание. При его быстром введении в вену могут наблюдаться ригидность мышц грудной клетки, бронхоспазм, брадикардия.

НОЦИЦЕПТИВНАЯ СИСТЕМА

 

Болевые ощущения воспринимаются специальными рецепторами, которые получили название «ноцицепторы». Они находятся в окончаниях древовидно-разветвленных афферентных волокон, расположенных в коже, мышцах, суставных капсулах, надкостнице, внутренних органах и т.д. Повреждающими (ноцицептивными) раздражителями могут быть механические, термические и химические воздействия. Причиной боли нередко является патологический процесс (например, воспаление).

 

Существуют эндогенные вещества, которые, воздействуя на ноцицепторы, способны вызывать болевые ощущения:

- брадикинин,

- гистамин,

- серотонин,

- ацетилхолин,

- аденозин,

- простагландины группы Е,

- лейкотриены,

- цитокины,

- ионы К⁺ и Н⁺.

 

Ноцицептивные импульсы распространяются по С- и А_δ-волокнам афферентных нервов и поступают к нейронам задних рогов спинного мозга. Здесь через систему вставочных нейронов возбуждение направляется по трем путям.

1. В передние рога спинного мозга на двигательные мотонейроны. Их возбуждение проявляется быстрым защитным двигательным рефлексом со стороны скелетных мышц.

2. В боковые рога спинного мозга на вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы, стимуляция которой приводит к функциональной адаптации внутренних органов (например, повышение АД).

3. В головной мозг по восходящим афферентным трактам к высшим структурам восприятия и оценки боли.

 

Передача болевого импульса от нейронов задних рогов спинного мозга в кору головного мозга возможна по двум путям проведения - специфическому и неспецифическому.

 

Специфический (неоспиноталамическии) путь — болевой импульс передается по быстропроводящим афферентным волокнам А_δ, на специфические ноцицептивные нейроны (ядра продолговатого мозга → вентральные ядра таламуса → задняя центральная извилина коры головного мозга (соматосенсорная кора).

Путь является малонейронным, быстрым, проводит пороговую эпикритическую боль (различимая по модальности — колющая, режущая, точно локализованная боль). Такая боль длится, пока действует повреждающий стимул.

Неспецифический (палеоспиноталамический) путь — болевой импульс передается по медленнопроводящим немиелинизированным С-аффе-рентам на неспецифические ноцицептивные нейроны (от задних рогов спинного мозга через желатинозное вещество спинного мозга, гигантоклеточное ядро бульбарного отдела, ретикулярную формацию среднего мозга, гипоталамус, неспецифические ядра таламуса, лимбическую систему в верхнюю лобную, теменную извилины коры головного мозга).

Этот путь проводит протопатическую боль ( боль, которая сопровождается плохо локализованным, неприятным диффузным жгучим ощущением. Возникает от небольших по силе, но длительно повторяющихся раздражений, слегка отсрочено вначале и продолжается уже после прекращения воздействия.

 

Общим нейромедиатором для специфического и неспецифического путей является глутаминовая кислота. В неспецифическом пути в передаче болевых импульсов участвуют также полипептиды — тахикинины (субстанция Р, нейрокинин А), кальцитонингенсвязанный пептид, холецистокинин.

 

МЕДИАТОРЫ НОЦИЦЕПТИВНОЙ СИСТЕМЫ

Специфический путь Неспецифический путь

 

- глутаминовая кислота -глутаминовая кислота

- тахикинины (субстанция Р,

нейрокинин А)

- кальцитонингенсвязанный пептид

- холецистокинин

Ноцицепторы (баро-, термо-, хеморецепторы)

Функциональная адаптация внутренних органов

Двигательный рефлекс со стороны скелетной мускулатуры

Афференты (А_А, А_δ, С)

Задние корешки спинного мозга

Нейроны задних рогов спинного мозга

	Передние рога спинного мозга (двигательные мотонейроны)		Боковые рога спинного мозга (вегетативные нейроны симпатического отдела нервной системы)

1 2