Дія вірусів на заражену клітину

 

Цитолітичний (цитоцидний) - руйнівний ефект, при якому клітина випробовує множинні ураження і часто руйнується.

Трансформуючий ефект, при якому клітина набуває здатність до необмеженого ділення.

Персистентна інфекція, що займає проміжне місце між цитолітичною і трансформуючою дією. Заражені клітини продовжують рости і ділитися, одночасно продукуючи вірус.

У ранні періоди розвитку вірусології в заражених вірусами клітинах були виявлені включення, місце локалізації яких (ядро або цитоплазма (рис. 8). Деякі включення, наприклад тільця Негри в цитоплазмі нейронів, заражених вірусом сказу, завжди супроводжують цю інфекцію і є діагностичним ознаком захворювання тварин. Внутрішньоклітинні включення можуть бути різної природи: включення в цитоплазмі клітин, заражених вірусом осповакцини (тельця Гварниери), - місце збірки або накопичення віріонів; ядерні включення при аденовірусній інфекції - скупчення зрілих віріонів або вірусних білків.

Продуктивна вірусна інфекція, як правило, супроводжується пригніченням синтезу клітинних білків, РНК і ДНК, порушенням структури клітинної мембрани. Багато вірусів викликають ушкодження клітинних хромосом (герпес, кір) або різке припинення мітозів (реовіруси).

Реакцією у відповідь клітин на вірусну інфекцію є синтез інтерферонів - білків, що пригнічують розвиток внутрішньоклітинного вірусу. Інтерферони нині відносять до класу індуцибельних білків клітин хребетних; як цитокіни в організмі, вони виконують контрольно-регуляторні функції, спрямовані на збереження клітинного гомеостазу.

Окрім противірусної дії інтерферонам властиві протипухлинні і радіопротекторні ефекти, а останнім часом виявлена і їх антибактеріальна і антитоксична активність широкого спектру специфічності.

Інтерферони синтезуються клітинами різних типів: лейкоцитами (γ-інтерферони), фібробластами (β-інтерферони) і лімфоцитами (α-інтерферони) різних видів тварин. Інтерферони видоспецифічні; кожен біологічний вид, здатний до їх утворення, продукує свої унікальні продукти, дуже схожі по структурі і властивостям, але не здатні проявляти антивірусну дію в умовах організму іншого виду.

Інтерферон має дуже високу противірусну активність: в стійкий проти вірусного зараження стан клітину можуть привести менш ніж 50 молекул інтерферону, і механізм його дії полягає в пригніченні трансляції з ранніх вірусних іРНК. З початку, у присутності вірусної РНК, протеїназа аутофосфорилюєтся, а потім фосфорилює 2 чинник елонгації, порушуючи збірку білкової молекули.

2'-5'-олигоаденілат активується у присутності двониткової РНК, і дві молекули ферменту утворюють аденін-тринуклеотід з унікальними 2'-5'-фосфодиефірними зв'язками, що активує латентну ендонуклеазу, що руйнує вірусні іРНК.

Механізм антивірусної дії ɣ-інтерферонів дещо відмінний: індукція нитроксид синтетази призводить до підвищення внутрішньоклітинного вмісту окислу азоту, що інгібірує реплікативний цикл вірусів.

В деяких випадках інтерферони блокують депротеїнізацію інфекційних вірусних часток, або вивільнення дозрілих вірусів.

Окрім РНК або ДНК- вірусів індукторами інтерферонів можуть бути бактеріальні ендотоксини з Staphilococcus, Brucella abortus і Listeria monocytogenes, мікоплазми, синтетичні полімери, лектини багатьох рослин (квасолі, сої, сочевиці) та ін.

Природні і рекомбінантні інтерферони застосовуються в багатьох областях медицини і ветеринарія хоча відома низька ефективність рекомбінантних інтерферонів при терапії багатьох захворювань з порушеннями імунного гомеостазу, особливо інфекційних. На жаль, рекомбінантні інтерферони до того ж можуть викликати деякі побічні ефекти (лихоманка, гіпотонія, тахікардія, порушення функцій печінки). Мабуть, перспективнішим є використання природних інтерферонів, позбавлених багатьох перерахованих недоліків.

 

Ендогенні віруси

Особливу категорію складають так звані. ендогені віруси. Їх геном у вигляді двониткової ДНК, відповідної геному ретровірусів, постійно знаходиться у складі клітинної хромосоми і функціонує як набір клітинних генів. Ендогені віруси можуть бути повноцінними, і тоді їх експресія приводить до утворення вірусу, здатного заражати інші клітини (наприклад, вірус раку молочних залоз мишей). В більшості випадків, проте, ендогенні віруси мають дефектний геном, в якому деякі вірусні гени відсутні або неактивні.

Ендогенні ретровіруси є слідами древніх вірусних інфекцій в ДНК. Ретровіруси (такі як ВІЛ і Т-лімфотропний вірус людини, що викликає лейкоз і лімфому) вбудовують власний код в геном зараженого організму. Зазвичай після цього клітина починає продукувати нові копії вірусу, але в цьому процесі можливі збої: копіювання вбудованої вірусної послідовності пригнічується клітиною хазяїна, але послідовність залишається в структурі хромосоми. Якщо цей процес стався в стовбуровій статевій клітині, то таку послідовність наслідуватимуть нащадки інфікованої особини. Ретровіруси вбудовуються в геном випадковим чином вірогідність незалежної вбудови однакових вірусів на однакові позиції дуже мала. Тобто генетичний код одного і того ж ретровірусу може бути присутнім у двох тварин на одній і тій же позиції в ДНК тільки у тому разі, якщо ці тварини пішли від загального предка.

На думку різних дослідників від 1 до 50 % людського генома займають ендогенні ретровіруси, усього таких послідовностей в ДНК кожної людини близько 30 000. Деякі з цих ретровірусів зустрічаються тільки у людини. Інші послідовності зустрічаються тільки у шимпанзе і у людини (тим самим підтверджується походження людини і шимпанзе від одного предка). Також є послідовності, що зустрічаються у горил, шимпанзе і людини, у орангутанов, горил, шимпанзе і людини і так далі. Розподіл ендогенних ретровірусів в точності відповідає філогенетичному дереву.

Також можна навести приклад з родини котячих. У малих кішок (точніше - у таких тварин, як очеретяний кіт, європейська лісова кішка степова кішка і домашня кішка) знайдена загальна ретровірусна вставка. Ні у яких інших хижаків цей ретроген не виявлений.

Одним з прикладів ендогенних вірусів є віруси, які віднесені до групи дельта-ретровірусів.

 

Дельта-ретровіруси віднесені до Надцарства Віруси (неклітинні), царства Віруси, група ssRNA-RT, родин а Retroviridae, род Deltaretrovirus. До цього роду належать віруси

Т-лімфотропний вірус приматів;

Т-лімфотропний вірус людини;

Вірус лейкозу великої рогатої худоби.

 

Віруси роду дельта-ретровирус - це РНК-віруси, які реплікуються в клітинах хазяїна за допомогою ферменту зворотної транскриптази для того, щоб утворити ДНК зі свого РНК-геному. Потім ДНК включається в геном хазяїна за допомогою ферменту інтегрази. Після цього вірус реплікується як частина ДНК клітини хазяїна. Дельта-ретровіруси - це оболонкові віруси, які відносяться до родини ретровірусів. Вірус сам зберігає свою нуклеїнову кислоту у формі +мРНК (включаючи 5 '- кэп і 3 '- полі(А) усередині віріона) генома і служить засобом доставки цього генома в клітини, в які він, як облігатний паразит, і починає інфекцію. Як тільки він опиняється в клітині хазяїна, нитки РНК в цитозолі піддаються зворотній транскрипції і включаються в геном хазяїна. До тих пір, поки вірус не інфікував хазяїна, його важко виявити.

Віріони ретровірусів складаються з часток, оточених оболонкою, приблизно 100 нм в діаметрі. Віріони також містять дві ідентичні одиннитчасті молекули РНК завдовжки в 7-10 килобаз. Хоча віріони різних ретровірусів не мають однакової морфології або біології усі компоненти віріона дуже схожі з іншими представниками роду. 5 '- кінець молекули РНК включає чотири області, такі як R, U5, PB і L.

R -область - це коротка повторювана послідовність в кожному кінці генома під час зворотної транскрипції для того щоб забезпечити правильний конец-в-конец перенесення в зростаючий ланцюг.

U5 -область, з іншого боку, - це коротка послідовність між областями R і PB.

Область PB складається з 18 підстав, комплементу 3 '- кінцю тРНК-ого зразка. L -область - нетрансльована провідна область, яка дає сигнал для пакування геномній РНК. 3 '- кінець включає три області, серед яких PP (полиуриновая), U3 і R.

Область PP - це зразок для плюс-нити синтезу ДНК під час зворотної транскрипції.

Область U3 - це послідовність між областями PP і R, яка має сигнал, який провірус може використовувати при транскрипції. Нарешті, область R -це завершуюча повторювана послідовність на 3 '- кінці.

Гени, які кодують вірусні білки, позначаються як gag (протеаза) (PR), білків pol (полімераза) і білків env (білки злиття, що забезпечують взаємодію вірусу з клітинною поверхнею).

Білки gag (продукти гену gag)- це основні компоненти вірусного капсиду, у кількості 2000-4000 копій на віріон.

Протеаза выражается по-різному у різних вірусів. Вона функціонує при протеолітичних розщеплюваннях під час дозрівання віріонів для того, щоб отримати зрілі білки gag і pol.

Білки pol відповідальні за синтез вірусної ДНК і інтеграцію в ДНК хазяїна після інфекції.

Нарешті білки env грають роль в злитті і входженні віріона в клітину хазяїна.

Після того, як дельта-ретровирусы включили свої власні геноми в лінію вос-производства, їх геноми передаються наступним поколінням. Ці ендогенні ретровіруси, що відрізняються від екзогенних, тепер складають до 5-8 % генома людини. Більшість включень мають невідому функцію і часто називаються як 'даремна ДНК'.

Після того, як дельта-ретровіруси включили свої власні геноми в лінію відтворення, їх геноми передаються наступним поколінням. Ці ендогенні ретровіруси, що відрізняються від екзогенних, тепер складають до 5-8 % генома людини. Більшість включень мають невідому функцію і часто називаються як 'даремна ДНК'.

 

Роль у біології хазяїна

Ендогенні дельта-ретровіруси грають важливі ролі у біології хазяїна, приймая участь в управлінні генною транскрипцією клітинним поділом під час плацентарного розвитку в ході відтворення ембріона, стійкістю екзогенної ретровірусної інфекції. Ендогенні дельта-ретровіруси також отримали спеціальну увагу при дослідженні зв'язаних з імунологією патологічних станів, при таких аутоіммунних хворобах, як розсіяний склероз, хоча ще не доведено, що ендогенні дельта-ретровіруси є основною причиною хвороб.