Генетические теории старения

Генетические теории рассматривают старение как запрограммированный процесс или как результат нарушения работы генетического аппарата.

Разновидности генетических теорий:

1) Генетическая теория ошибок - с возрастом происходит накопление продуктов метилирования ДНК (описано в 1973г. Ванюшиным), гистоновых и других белков. Цитозин метиллируется в обеих нитях ДНК, остатки 5-метилцитозина фланкируются остатками гуанина со стороны 3-конца.

Также с возрастом происходит накопление продуктов гликозилирования ДНК, гистоновых и других белков. Гликозилирование происходит D-глюкозой и D-галактозой по аминогруппам нуклеиновых кислот и белков, что ведёт к их структурной и функциональной перестройке. При гликозилировании возникают внутри- и межмолекулярные ковалентные сшивки.

Дефектные белки и ДНК нарушают процессы трансляции и транскрипции, что ведет к нарушению функционирования отдельных клеток и старению организма в целом.

Модификация ДНК и сопутствующих белков нарушает процессы репарации ошибок рекомбинации, что приводит к появлению мутаций.

2) Теория соматических мутаций – рассматривает старение как результат воздействия различных эндогенных и экзогенных повреждающих агентов на генетический материал клетки и накопления в геноме соматических клеток мутаций и хромосомных перестроек. Одно из причин накопления с возрастом повреждений ДНК может быть снижение эффективности систем её репарации.

В результате повреждения ДНК наблюдается нарушение синтез белка и функционирование клеток, развитие возрастной патологии, включая рак, и старение организма.

3) Теломеразная теория

В 1961г. Хейфлик и Мурхед показали, что фибробласт эмбриона человека способен делиться только ограниченное число раз (50-80). Этот феномен поучил название "предел Хейфлика". С увеличением возраста донора число делений фибробласта существенно уменьшалось, из чего было сделано заключение о существовании счётчика делении, ограничивающего общее их число.

В 1971г. Оловников, на основании данных о принципах синтеза ДНК, предложил гипотезу маргинотомии, объясняющую механизм работы такого счётчика. При каждом делении клетки её ДНК укорачивается, что ограничивает пролиферативный потенциал клеток и является "счётчиком" числа делений.

Концевые участки ДНК, которые подвергаются удалению, в последствии были изучены и названы теломерами.

Теломер - продолговатый фрагмент на концах хромосом, состоящий из тысяч повторений одной и той же последовательности нуклеотидных оснований (TTAGGG) на 3-конце ДНК.

При каждом делении соматической клетки (во время репликации ДНК) часть теломеры теряется (приблизительно по 200 пар оснований). Когда вся теломера «заканчивается», клетка гибнет. Полагают, что именно этот процесс лежит в основе клеточного старения – именно теломеры служат как бы «клеточным часовым механизмом», с помощью которого регулируется процесс старения.

Длина теломер у разных видов существенно отличается: у мыши общая их длина до 150 тыс. пар нуклеотидов, у человека - 7-15 тыс. пар нуклеотидов. Клетки больных синдромом преждевременного старения Хатчинсона-Гилфорда и синдромом Дауна имеют укороченные теломеры.

В 1985г. в половых клетках и клетках опухолей был открыт рибонукленновый фермент теломераза, который достраивал укороченные теломеры, добавляя к их концам TTAGGG-последовательность нуклеотидов. В результате восстановления теломеров эти клетки приобретают способность «бесконечного деления», которая обеспечивает их бессмертием. Если эпиталоном (пептид ала-глу-асп-глу) индуцировать синтез теломеразы в соматических клетках количество их делений увеличивается в несколько раз при отсутствии признаков озлокачествления.

 

Подтверждением генетических теорий являются следующие факты:

1. Каждый вид имеет определенную продолжительность жизни, которая только незначительно может быть увеличена под действием внешних факторов (у млекопитающих).

2. обнаружены отдельные гены или группы генов, которые влияют на процессы старения. Например, ген bcl-2 кодирует белки мембраны митохондрий, его функция проявляется в фенотипе бессмертия в тех клетках, где он экспрессируется. Белок гена bcl-2 блокирует апоптоз, что продлевает жизнь клеток, препятствует токсичному эффекту гидроксильных радикалов, защищая стареющие клетки от оксидативного (окислительного) стресса. Белок генар53 подавляет пролиферацию клеток. Он ограничивает бесконтрольный рост раковых клеток и выполняет функцию удаления старых нефункционирующих клеток. На продолжительность жизни влияют гены апо Е и ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). В основном гена контролирующие старения обнаружены на 1-й хромосоме.

3. У столетних, по сравнению с более молодыми возрастными группами, в 2 раза чаще встречаются некоторые аллели HLA-A, HLA-C и DR.

4. Существует положительная корреляция между продолжительностью жизни вида и скоростью репарации ДНК.

5. Существуют генетические мутации, которые определяют продолжительность жизни внутри одного вида (семьи долгожителей, наследственных заболевания преждевременного старения (прогерии), короткоживущие линии животных). Установлено, что дети, чьи родители умерли рано от неслучайных причин, в два раза чаще умирали от неслучайных причин. У монозиготных близнецов даты смерти различаются не более чем на 3 года в среднем, а у гетерозиготных близнецов различие достигает более 6 лет. Близнецы наследуют специфические гены, которые ограничивают продолжительность жизни, например, определяющие предрасположенность к ожирению или атеросклерозу.