Причины повышения уровня тироксина в сыворотке крови

 

1. Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса): • гипертиреоз, обусловленный выработкой антител к рТТГ (↑↑Т4, ↓↓ТТГ, ↑↑↑ AT рТТГ)

2. Эндогенный гипертиреоз: • Болезнь Мак-Кьюна-Олбрайта • Соматические активирующие мутации рТТГ • Функциональная автономия щитовидной железы • Многоузловой токсический зоб

3. ТТГ-зависимый гипертиреоз: • ТТГ-продуцирующая аденома гипофиза (↑ Т4, ↑↑↑ТТГ) • Резистентность к тиреоидным гормонам (↑ Т4, ТТГ↑ или в пределах нормы)

4. Тиреотоксикоз без гипертиреоза (↑Т4, ↓ТТГ) • Хронический аутоиммунный тиреоидит • Подострый тиреоидит (безболевой тиреоидит) • Передозировка препаратов тиреоидных гормонов

5. Повышение уровня β-ХГЧ: • Беременность • Внематочная беременность • Пузырный занос

6. Повышение тироксин-связывающего глобулина (↑Т4, ТТГ – в пределах нормы): • Терапия оральными контрацептивами • Беременность

 

Болезнь Грейвса (болезнь Базедова, диффузный токсический зоб) – системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору тиреотропного гормона (АТ-рТТГ), клинически проявляется поражением щитовидной железы с развитием синдрома тиреотоксикоза в сочетании с экстратиреоидной патологией (офтальмопатия, поражение сердечно-сосудистой системы, сопровождающееся тахикардией и др.). Болезнь Грейвса является мультифакториальным заболеванием, при котором генетические особенности иммунного реагирования реализуются на фоне действия факторов окружающей среды. Наряду с этнически ассоциированной генетической предрасположенностью в патогенезе БГ определенное значение придается психосоциальным и средовым факторам.

В России в качестве синонима термина «болезнь Грейвса» традиционно используется термин «диффузный токсический зоб», хотя это не всегда так: с одной стороны, увеличения железы может не быть, с другой – он может быть не диффузным. Одновременное сочетание всех компонентов системного аутоиммунного процесса встречается не всегда и не является обязательным для постановки диагноза. В большинстве случаев наибольшее клиническое значение при болезни Грейвса имеет поражение ЩЖ.

Болезнь Грейвса впервые была описана в 1786 году К. Парри. Первое эффективное лечение – тиреоидэктомия была разработана и в дальнейшем усовершенствована Т.Кохером, за что он был удостоен Нобелевской премии в области медицины и физиологии в 1904 году. В 1941 году Хертц и Робертс (Массачусетский госпиталь) и Гамильтон с Лоуренсом (Университет в Беркли, Калифорния) впервые использовали ¹³¹I для лечения гипертиреоза. В 1951 году Т.Аствуд впервые показал эффективность тионамидов при гипертиреозе. В США и Англии частота новых случаев БГ варьирует от 30 до 200 случаев на 100 тысяч населения в год. Лица женского пола заболевают БГ в 10–20 раз чаще.

Диагностика

 

Клиническая картина.

Клиническая картина БГ определяется синдромом тиреотоксикоза, для которого характерны: похудение (часто на фоне повышенного аппетита), потливость, тахикардия и ощущение сердцебиения, внутреннее беспокойство, нервозность, дрожание рук, иногда и всего тела, общая и мышечная слабость, быстрая утомляемость. Классическая триада: зоб, тахикардия и экзофтальм, описанная еще К. Базедовым, встречается примерно у 50% пациентов.

В ряде случаев при БГ на первое место могут выходить проявления эндокринной офтальмопатии (выраженный экзофтальм, иногда имеющий несимметричный характер, диплопия при взгляде в одну из сторон или вверх, слезотечение, ощущение «песка в глазах», отечность век). Наличие у пациента выраженной офтальмопатии позволяет практически безошибочно установить этиологический диагноз, поскольку среди заболеваний, протекающих с тиреотоксикозом, эндокринная офтальмопатия сочетается только с БГ.

Лабораторная диагностика.

При наличии характерной клинической картины и подозрении на б.Грейвса показано:

• определение уровня ТТГ высокочувствительным методом (функциональная чувствительность не менее 0,01 мЕд/л),

а затем в случае пониженного уровня ТТГ:

 

• определение уровня свободных Т₄ и Т₃: и если хотя бы один из них повышен следует диагностировать манифестный тиреотоксикоз, если они оба (Т₄ и Т₃) в норме – субклинический тиреотоксикоз.

 

Таким образом, повышение уровня свободного тироксина (Т₄) и/или св.Т₃ снижение уровня ТТГ подтверждают наличие тиретоксикоза.

Кроме того, характерной чертой БГ, является увеличение соотношения общего Т₃ к свободному Т₃, вследствие повышенного синтеза Т₃ щитовидной железой и стимуляции периферической конверсии Т₄ в Т₃.

 

Патогномоничным методом, позволяющим подтвердить БГ, является:

• определение повышенного уровня АТ-рТТГ.

 

Этот метод позволяет дифференцировать БГ от заболеваний, протекающих с деструктивным тиреотоксикозом (тиреотоксическая фаза аутоиммунного тиреоидита, безболевой тиреоидит), не требующих тиреостатической терапии, и от редких неаутоиммунных причин тиреотоксикоза. Доступные тест-системы для определения АТ-рТТГ различаются по своей чувствительности и специфичности, поэтому врач должен быть знаком с методом, используемым в его больнице (лаборатории).

 

3.3 Методы определения антител к рецептору ТТГ

Для определения АТ-рТТГ у детей (как и у взрослых), используется радиорецепторный или биологический метод. В связи со значительным усовершенствованием этих методов за последние два десятилетия, клиницисту необходимо понимать различия между радиорецепторным и биологическим методами.

1. Радиорецепторный анализ основан на подавлении антителами к рТТГ сыворотки пациента связывания радиоактивного ТТГ с его рецептором. Такие антитела получили название TBII (TSH Binding Inhibitory Immunoglobulins - иммуноглобулины, подавляющие связывание ТТГ) или просто АТ-рТТГ (TRAbs).

2. Методы второго поколения с использованием специальных цилиндров или иммуноферментный анализ (ELISA) обладают большей чувствительностью и специфичностью. Эти методы у детей с нелеченным или недавно диагностированным тиреотоксикозом (как и у взрослых), позволяют выявить АТ-рТТГ у 95% пациентов с болезнью Грейвса, тогда как методы первого поколения (жидкофазный анализ) только у 80%.

При использовании методов первого поколения процент ингибирования менее 10% считается нормальным, 10-15% - промежуточным. В методах второго поколения вытеснение меченного ТТГ из связи с рецептором, калибруется по стандартной кривой, использующей референсные стандарты АТ-рТТГ, при этом единицей измерения является Ед/л. Уровень АТ-рТТГ >1,0 Ед/л считается повышенным. Методы с использованием свиного рецептора ТТГ или рекомбинантного человеческого рецептора ТТГ обладают эквивалентной чувствительностью и специфичностью, тем не менее, необходимо знать, что результаты при использовании различных методик не взаимозаменяемы в количественном отношении.

3. В последние несколько лет замена меченого бычьего ТТГ на меченый М22 с использованием человеческих моноклональных стимулирующих АТ-рТТГ способствовало созданию метода третьего поколения, чувствительность и специфичность которого несколько выше. Так, АТ-рТТГ обнаруживаются у более 99% пациентов с БГ, не получающих лечение. Еще одним плюсом этого метода является его автоматизация и быстрота выполнения.

Исследование уровня АТ-рТТГ с применением биометода необходимо для диагностики БГ в том случае, когда TRAb определяются на верхней границе нормы или отрицательны. В отличие от TRAb, к которым относятся все типы АТ-рТТГ вне зависимости от их активности, методы, определяющие TSI не должны использоваться при подозрении на наличие блокирующих АТ-рТТГ.

 

Следует помнить, что иногда у пациентов, с исходно нормальным уровнем АТ-рТТГ, через несколько недель после постановки диагноза уровень АТ-рТТГ повышается.

• Повышение уровня антител к тиреопероксидазе (АТ-ТПО) или антител к тиреоглобулину (АТ-ТГ) тоже указывает на наличие аутоиммунного поражения щитовидной железы, хотя их специфичность и чувствительность при БГ гораздо ниже и не превышает 70%. Следует помнить о том, что классические антитела (АТ-ТПО и АТ-ТГ) могут обнаруживаться и у здоровых людей без каких–либо заболеваний ЩЖ.

 

3.4 Инструментальные методы диагностики.

 

УЗИ щитовидной железы является простым и достаточно информативным методом, позволяющим с высокой точностью определить объем щитовидной железы, ее эхогенность, наличие узлов и особенности кровотока.

Проведение УЗИ щитовидной железы при б.Грейвса примерно в 80% случаев обнаруживает:

• диффузное увеличение ЩЖ, характерное для большинства аутоиммунных заболеваниий щитовидной железы;

• снижение эхогенности щитовидной железы;

• усиление кровотока в щитовидной железе.

 

Диффузное усиление захвата ¹²³I железой при сцинтиграфии и/или значительное усиление кровотока при УЗИ щитовидной железы позволяет отличить истинный гипертиреоз (усиленный захват изотопа) от деструктивного тиреоидита, когда в результате разрушения фолликулов щитовидной железы избыток Т₄ выходит в кровяное русло (низкий захват изотопа и гетерогенная эхогенность).

Использование сцинтиграфии необходимо только в случае дифференциальной диагностики, при пограничном уровне АТ-рТТГ или когда требуется быстро установить диагноз. Однако, учитывая достаточно высокую стоимость и нежелательность облучения ребенка (в случае сцинтиграфии), этот метод для диагностики БГ в детской практике должен использоваться во вторую очередь.

 

Лечение