Тема 5. Патобиохимия заболеваний щитовидной железы, нарушение обменных процессов В организме при гипертиреозе и гипотиреозе

Цель занятия. Овладение материалом темы необходимо для правильного понимания патологических биохимических процессов, происходящих в организме и приводящих к развитию различных клинических проявлений гипертиреозе и гипотиреозе. Полученные знания необходимы в профессиональной подготовке врача для клинической диагностики и лечения заболеваний щитовидной железы.

 

I. Внеаудиторная самостоятельная работа студентов

1. Цель самоподготовки. После самостоятельного изучения материала студент должен знать: биохимические показатели тиреоидных гормонов в норме и патологические биохимические процессы, происходящие в организме при развитии гипертиреоза и гипотиреоза, алгоритм диагностики заболеваний щитовидной железы, перечень основных лабораторных анализов.

 

2. Рекомендуемая литература:

А) обязательная: Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы).

1. Клиническая биохимия /Под редакцией В.А. Ткачука. – 2-е изд., испр. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. – 512с.
2. Биохимия: Учебник /Под ред. Е.С. Северина. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003. – 784с.
3. Справочник / под редакцией А.И. Карпищенко, С.-Петербург, Интермедика, 2001, 544 с.

Б) дополнительная:

1. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Терсенов О.А. Биохимические сдвиги и их оценка в диагностике патологических состояний. – М.: «Медицинская книга», 2002. – 320с.
2. Маршалл В.Дж. Клиническая биохимия / пер. с англ. – М.-СПб.: «Издательство БИНОМ» - «Невский диалект», 1999. –368 с.
3. Цыганенко А.Я., Жуков В.И., Мясоедов В.В., Завгородний И.В. Клиническая биохимия (Учебное пособие для студентов медицинских вузов). – Москва. «Триада-Х». – 2002. – 504 с.

 

3. Задание для самоподготовки:

А) знать этапы синтеза тиреоидных гормонов и принципы регуляции их секреции в организме;

Б) знать факторы, влияющие на результаты исследований, проводимых в лабораторных условиях при определении гормонов и антител при патологии щитовидной железы.

В) изучить материалы лекционного курса, основной и дополнительной литературы, уделив особое внимание следующим основным вопросам темы:

1. знать причины, приводящие к нарушению обмена гормонов щитовидной железы;

2. представлять патобиохимические процессы, наблюдающиеся в организме при развитии гипертиреоза и гипотиреоза;

3. уметь сопоставлять клиническую картину заболевания с патобиохимическими изменениями в организме человека;

4. знать принципы диагностики гипертиреоза и гипотиреоза, лабораторные тесты, необходимые для обследования больных;

5. иметь представление об «эутиреозе у больных с хронической патологией»;

6. на основании знания биохимических процессов правильно ориентироваться в выборе терапии при заболеваниях щитовидной железы.

4. Содержание практического занятия:

Щитовидная железа секретирует три гормона: тироксин (Т₄) и трийодтиронин (Т₃), которые яв­ляются йодированными производными тирозина, и кальцитонин, полипептидный гормон. Гормоны Т₄ и Т₃ вырабатываются фолликулярными клетками, а кальцитонин секретируется С-клетками, которые имеют иное эмбриональное происхождение. Кальцитонин функционально не связан с другими гормонами щитовидной железы и вовлечен в гомеостаз кальция; расстройства его секреции встречаются редко. Нарушения функции щитовидной железы, при которых возрастает или снижается секреция Т₄ и Т₃, встречаются часто.

Синтез и высвобождение тироксина стимулируются тропным гормоном гипофиза — тиреостимулирующим, или тиреотропным, гормоном (ТТГ). Секреция тропного гормона регулируется гормонами щитовидной железы (преимущественно Т₄) по механизму отрицательной обратной связи. Они модулируют ответ гипофиза на воздействие гормона гипоталамуса — тиреотропинрилизинг-гормона (ТРГ). Глюкокортикоиды, допамин и соматостатин подавляют секрецию ТТГ.

Основным продуктом щитовидной железы является Т₄. Т_З вырабатывается в 10 раз меньше (соотношение может возрастать при заболеваниях щитовидной железы), большая часть Т_З (примерно 80 %) образуется из Т₄ путем дейодирования в периферических тканях, в частности в печени и почках. Активность Т_З в 3-4 раза выше, чем активность Т₄. В процессе дейодирования может образовываться также обратный трийодтиронин (гТ_З), который не обладает физиологической активностью. Он образуется вместо Т_З при голодании и многих заболеваниях, не связанных со щитовидной же­лезой. Возможно, образование активного либо неактивного метаболита Т₄ играет важную роль в контролировании обмена энергии. Передняя доля гипофиза также принимает участие в превращении Т₄ в Т_З. Считается, что гипофиз определяет гормональный статус щитовидной железы, улавливая изменение концентрации Т_З, обусловленное дейодированием в клетках передней доли гипофиза.

Гормоны щитовидной железы необходимы для нормального роста и развития организма и многосторонне влияют на процессы метаболизма. Они действуют, проникая в клетки и связываясь со специфическими рецепторами в ядре, где стимулируют синтез различных видов мРНК, влияя, таким образом, на синтез полипептидов, в том числе гормонов и ферментов. Их главный и наиболее очевидный эффект на метаболизм заключается в стимуляции уровня основного обмена, но точная молекулярная основа этого действия неизвестна. Гормоны щитовидной железы также увеличивают чувствительность сердечно-сосудистой и нервной системы к катехоламинам.

Синтез гормонов щитовидной железы включает ряд катализируемых ферментами специфических реакций, начиная с захвата йода железой и достигая кульминации при йодировании остатков тирозина в белке тиреоглобулине все эти реакции стимулируются ТТГ. Редкие врожденные формы гипотиреоза обусловлены наследственной недостаточностью какого-либо одного из описанных ферментов.

Тиреоглобулин хранится в щитовидной железе в коллоидных фолликулах, которые представляют собой скопления тиреоглобулинсодержащего коллоида, окруженные фолликулярными клетками щитовидной железы. Высвобождение гормонов щитовидной железы (стимулируемое ТТГ) включает в себя пиноцитоз коллоида фолликулярными клетками, слияние с лизосомами с образованием фагоцитарных вакуолей и протеолиз. Таким образом, гормоны щитовидной железы попадают в кровоток. В результате протеолиза высвобождаются моно- и дийодтирозины; они обычно разрушаются в фолликулярных клетках щитовидной железы, а освободившийся йод сохраняется и повторно утилизируется. Небольшое коли­чество тиреоглобулина также достигает кровотока.

В норме концентрации Т₄ и Т₃ в плазме крови составляют 60-150 нмоль/л и 1,0-2,9 нмоль/л соответственно. Оба гормона интенсивно связываются с белками, примерно 99,98% Т₄ и 99,66% Т₃ связаны преимущественно со специфическим тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ) и, в меньшей степени, с преальбумином и альбумином. При нормальных концентрациях гормонов щитовидной железы ТСГ насыщен примерно на одну треть. Общепринятым является мнение, что только свободные, не связанные с белками, гормоны щитовидной железы обладают физиологической активностью. Хотя концентрация общего Т₄ в норме в 50 раз выше концентрации Т₃, различная степень связывания этих гормонов с белками приводит к тому, что концентрация свободного Т₄ всего в 2-3 раза выше концентрации свободного Т₃. В тканях большинство эффектов Т₄, вероятно, являются результатами его превращения в Т_З, так что по сути своей Т₄ является прогормоном.

Точная физиологическая функция ТСГ неизвестна; у лиц с генетически детерминированным дефицитом этого белка никакой клинической патологии не определяется. Однако было высказано предположение, что интенсивное связывание гормонов щитовидной железы с ТСГ создает буфер, который поддерживает на постоянном уровне концентрацию свободных гормонов, если возникает тенденция к ее изменению.

Лабораторные тесты функции щитовидной железы необходимы для постановки диагноза и наблюдения за течением заболевания щитовидной железы. Большинство лабораторий осуществляют стандартный "профиль" тестов функции щитовидной железы (обычно это ТТГ и свободный Т₄) и выполняют дополнительные тесты только в тех случаях, когда результаты стандартных тестов неоднозначны или того требует клиническая ситуация.

Определение концентраций свободного гормона вызывает большие технические трудности, поскольку связывание свободного гормона при проведении анализа (например антителами) вызовет нарушение равновесия между связанной и свободной формами гормона и высвобождение гормона из комплекса с белком.

Во время беременности, по причинам не вполне понятным, нормальные показатели свободного Т₄ у женщин в эутиреоидном состоянии уменьшают­ся по мере развития беременности. Наблюдается увеличение концентрации ТСГ, обусловленное повышением содержания эстрогенов, и общего Т₄, но эти изменения непропорциональны и вызывают снижение концентрации свободного Т₄. Тиреоидный статус клинически не изменяется.

Определение концентрации свободного Т₃ является чувствительным методом диагностики гипертиреоза. У пациентов с гипертиреозом обычно повышены концентрации и сТ₄, и сТ₃ (сТ₃ в значительно большей степени), но из этого правила существуют исключения. У небольшого числа пациентов с гипертиреозом концентрация сТ₃ повышена, но концентрация Т₄ не повышена (хотя находится обыч­но на верхней границе нормы); это состояние называется "Т₃-токсикоз".

Определение содержания ТТГ широко применяется как диагностический тест для гипотиреоза. При клинически выраженном заболевании концентрация ТТГ в плазме крови всегда повышена, нередко до очень высоких цифр. Меньшие увеличения наблюдаются в пограничных случаях, и в таких ситуациях определение содержания ТТГ является более чувствительным тестом, чем определение содержания Т₄. Применяющиеся в настоящее время анализы на ТТГ достаточно чувствительны, чтобы разграничить нормальные показатели (0,3-5,0 мЕ/л) и концентрации, характерные для выраженного гипертиреоза (< 0,1 мЕ/л), но низкие концентрации могут наблюдаться также у лиц с субклиническими формами заболевания и у эутиреоидных пациентов при заболеваниях других органов ("эутиреоз больных"). Причинами «эутиреоза больных» являются снижение превращения Т₄ в Т_З в периферических тканях; изменение концентрации связывающих белков (до такой степени, что могут возникнуть технические ограничения при определении концентрации свободных гормонов и невозможно будет получить достоверные результаты); повышение содержания в плазме свободных жирных кислот, которые вытесняют гормоны щитовидной железы с участков связывания; другие (нетиреоидные) воздействия на гипоталамо-гипофизарно-тиреоидную систему, например кортизола, который может подавлять секрецию ТТГ.

При проведении теста с введение ТРГ концентрация ТТГ определяется непосредственно до и через 20 мин и 60 мин после внутривенного введения пациенту 200 мкг ТРГ. Нормальной реакцией является повышение концентрации ТТГ на 1-20 мЕ/л через 20 мин с последующим снижением до исход­ного уровня через 60 мин. При заболевании гипоталамуса реакция на введение ТРГ обычно (но не всегда) отсрочена, концентрация ТТГ в плазме через 60 мин превышает ту, что была через 20 мин после введения ТРГ.

Симптоматика у пациентов с заболеванием щитовидной железы может быть связана с повышением ее активности (гипертиреоз, приводящий к развитию тиреотоксикоза) или понижением (гипотиреоз, ведущий к микседеме). У обеих категорий пациентов может наблюдаться увеличение железы (зоб), но у пациентов, имеющих зоб, может быть и эутиреоидное состояние. Гипер- и гипотиреоз часто являются результатом аутоиммунного заболевания, хотя существует множество других причин этих состояний. Определение специфических аутоантител при заболевании щитовидной железы может дать полезную для диагностики информацию. Вариантами лечения гипертиреоза является применение антитиреоидных препаратов, радиоактивного йода и оперативное вмешательство; пациенты с гипотиреозом нуждаются в гормональной заместительной терапии.

При заболеваниях щитовидной железы возникают биохимические расстройства, не связанные непосредственно с тиреоидными гормонами и не имеющие диагностического значения. Примерами являются гиперкальциемия и гиперфосфатемия в некоторых случаях тиреотоксикоза и гиперхолестеринемия и гипонатриемия при гипотиреозе.

В плазме крови пациентов с заболеваниями щитовидной железы определяется большое количество аутоантител к тиреоидным антигенам. Например, тиреоидстимулирующие иммуноглобулины являются патогенными при болезни Грейвса. Тесты для их определения еще не доступны для широкой практики, но, возможно, они будут полезны для постановки диагноза болезни Грейвса как причины тиреотоксикоза при отсутствии характерных глазных симптомов, а также для предсказания возможности рецидива болезни Грейвса после курса лечения антитиреоидными препаратами. Очевидно, что антипероксидазные антитела (ранее называвшиеся антимикросомальными), которые в высоких титрах присутствуют у большинства пациентов с тиреоидитом Хашимото и у части пациентов с болезнью Грейвса, также являются патогенными. Антитиреоглобулиновые антитела (которые также определяются часто, но, по-видимому, не патогенны) и антитела к гормонам щитовидной железы могут связываться с Т₄ и Т₃, завышая результаты определения концентраций этих гормонов. Результаты обычно искажены настолько, что их ошибочность очевидна для врача, и они редко приводят к диагностическим ошибкам. Определение тиреоидных аутоантител может быть полезным у пациентов с неоднозначными результатами биохимических тестов, поскольку высокий титр антител подтверждает заболевание щитовидной железы, но не является диагностическим признаком. У большинства пожилых пациентов с тиреоидными аутоантителами клинически и биохимически определяется эутиреоидное состояние.

Особенности в стоматологии. Гормональный статус гипофизарно-тиреоидной системы может быть исследован путем определения содержания гормонов (ТТГ, Т₄ и Т₃) в ротовой жидкости. Как показано в ряде работ проведение таких исследований с последующим расчетом интегрального тиреоидного индекса (определение чувствительности щитовидной железы к ТТГ) позволяет диагностировать субклинический гипотиреоз. Кроме того, забор материала для исследования у детей в перспективе лучше проводить неинвазивным способом, поскольку взятие крови у них провоцирует стрессовые ситуации и может искажать их гормональный статус. В свою очередь у больных с эндокринопатиями наблюдается значительно чаще встречаются стоматологические заболевания. Например, при гипотиреозе описано увеличение числа зубов, пораженных кариесом и преобладание хронических форм осложненного кариеса, что также коррелирует с длительностью эндокринного заболевания.