Біохімічні причини спадкових ензимопатій

Причинами первинних, або спадкових, ензимопатій є зміни в генетичному коді синтезу ферментів, зокрема, аномальна структура ДНК, порушення транскрипції, змінена структура РНК, порушення трансляції. Причинами метаболічних розладів можуть бути також генетично зумовлені порушення співвідношення природних активаторів та інгібіторів ферментів. Таким чином, спадкові ензимопатії є результатом мутацій, що призводять до змін активності відповідних ферментів: в одних випадках активність фермента може бути відсутня, в інших – знижена або (рідше) підвищена.

Механізм порушень активності ферментів при спадкових ензимопатіях такий:

· зменшене утворення продукту реакції;

· накопичення субстрату;

· посилене утворення інших метаболітів.

Так, відсутність або істотне зниження активності фермента спричиняє метаболічний блок – переривання або сповільнення нормального перебігу певної ділянки обміну речовин. Унаслідок цього відбувається накопичення невикористаного субстрату та його попередників, які у випадку їх токсичності можуть призвести до патологічних проявів та викликати вторинний метаболічний блок. Окрім того, результатом метаболічного блока є зменшення утворення продуктів ферментативної реакції, які часто є джерелом для синтезу біологічно активних сполук. Так, наприклад, тирозин використовується для синтезу тиреоїдних гормонів, катехоламінів, меланіну. При фенілкетонурії (дефект фенілаланінгідроксилази) спостерігається недостатнє утворення тирозину, а отже, знижується синтез важливих для організму сполук.

На рис. 2а наведено схему гіпотетичного метаболічного шляху, в якому продукт D синтезується із субстрату А шляхом послідовних реакцій, що каталізуються ферментами a, b і c. При цьому утворюються проміжні продукти В і С. Якщо перетворення А у В, що каталізується ферментом а, є швидкість-лімітуючою реакцією, то концентрації інтермедіатів В і С будуть у нормі низькими. Утворення продукту Е із С, що каталізується ферментом с’, є в нормі другорядним метаболічним шляхом, у результаті якого утворюється лише незначна кількість продукту Е (рис. 2а).

 

Рисунок 2 – Наслідки дефектів синтезу ферментів

(за В. Дж. Маршаллом)

 

За відсутності ферменту с продукт D не синтезується (рис. 2б). Якщо перетворення С у D заблоковано, концентрація проміжного продукту С та, можливо, інших попередників може збільшитися (рис. 2в). Посилене утворення метаболіту Е може спостерігатися внаслідок збільшення концентрації метаболіту С та блокування перетворення інтермедіату С у продукт D (рис. 2г).

У випадку, коли накопичений неперетворений субстрат є нетоксичним, а продукт ферментативної реакції не використовується для синтезу біологічно важливих сполук, ферментопатія може мати безсимптомний перебіг.

Залежно від ступеня клінічного прояву спадкові аномалії поділяють на три групи:

1. Безсимптомні. В осіб із такими аномаліями не спостерігається ніяких функціональних розладів. Такі захворювання не мають клінічних проявів і можуть бути виявлені випадково під час звичайного лабораторного обстеження. До цієї групи можна віднести доброякісну фруктозурію, пентозурію, ниркову глюкозурію, деякі аміноацидурії та ін.

2. Відносно безсимптомні. Аномалії цієї групи також не дають ніяких суб’єктивних проявів, однак при дії провокуючих факторів можуть мати клінічний прояв. Так, наприклад, прихований дефіцит ХЕ виявляєтья при використанні міорелаксантів як анестезуючих засобів (сколін); дефіцит Г6ФДГ – при лікуванні протималярійними та іншими лікарськими препаратами (примахін, сульфаніламіди), вживанні в їжу кінських бобів (бобів фава).

3. Клінічні. До цієї групи ферментопатій належать усі аномалії, що супроводжуються вираженими клінічними ознаками (фенілкетонурія, галактоземія, глікогенози, мукополісахаридози, порфірії та ін.).

Частіше первинні ензимопатії класифікують за видом порушення обміну речовин.

3.2

Найпоширенішою групою серед рідкісних захворювань є вроджені вади метаболізму. Більшість метаболічних порушень є результатом вродженої недостатності визначеного ферменту, викликаної генетичним блоком. Зниження або відсутність функціональної активності того чи іншого ферменту зумовлюють збої біохімічних реакцій в організмі, що призводять до накопичення одних проміжних продуктів, утворення нових метаболітів та дефіциту інших – кінцевих продуктів, і тим самим спричинюють розвиток патологічного процесу. Основні клінічні ознаки метаболічних порушень спадкового характеру вже починають яскраво проявлятися з неонатального періоду (після народження дитини). Однак, спотворення метаболічних процесів розпочинається ще внутрішньоутробно, і результати порушеного метаболізму плода, впливаючи на стан здоров’я вагітної, зумовлюють особливості акушерського анамнезу, перебіг даної вагітності. Наявність у вагітної багаторазового блювання, ознак порушення функції печінки, гемолізу, тромбоцитопенії, багатовіддя, а також несприятливого перебігу попередніх вагітностей - спонтанний аборт або мертвонародження, можуть бути першими важливими ознаками розвитку патологічного процесу.

Метаболічні хвороби не мають специфічних клінічних проявів, а тому їх часто сплутують з перебігом інших захворювань – гепатит, неврологічні порушення, вроджені вади серця та ін. В одних випадках перші прояви спадкових порушень обміну речовин вже розпочинаються з моменту народження дитини у вигляді таких розладів – здуття живота, зниження апетиту, відмова від годування, коліки, часті, рідкі випорожнення, відсутня позитивна динаміка маси), тривалої жовтяниці, збільшення розмірів печінки, селезінки, неврологічні симптоми (синдрому, пригнічення, порушення м’язового тонусу). В неонатальному періоді вже можна звернути увагу на дизморфічні риси обличчя немовляти, специфічність зовнішнього вигляду (синдром Гурлер, Рефсума, Цельвегера, Сміта-Лемлі-Опитца, хвороба Тея-Сакса), а також на ранню появу інтоксикаційного синдрому, внаслідок накопичення проміжних продуктів обміну, метаболітів.
4.1

Для практичної медицини особливий інтерес становить використання як терапевтичних засобів очищених препаратів ферментів, коферментів, а також інгібіторів і активаторів, що регулюють їх активність. Серед ферментів для клініки найбільше значення мають гідролітичні, особливо протеолітичні ензими. Останні відіграють ключову роль у найважливіших біологічних процесах: обміні білків, захисних реакціях організму (згортання крові, фібриноліз), імунологічних реакціях, регуляції судинного тонусу, диференціації, метаболізмі сполучної тканини та ін. Ці функції протеолітичних ферментів реалізуються за допомогою обмеженого протеолізу.

Так, для лікування ряду захворювань травного тракту як засоби замісної терапії застосовують деякі протеїнази: пепсин, трипсин, хімотрипсин і їх суміші (абомін, хімопсин). Крім протеїназ, ряд інших ферментів, зокрема, РНКаза, ДНКаза, гіалуронідаза, колагенази, еластази, окремо або в суміші з протеїназами використовуються при опіках, для обробки ран, вогнищ запалення, усунення набряків, гематом, келоїдних рубців, кавернозних процесів при туберкульозі легенів та ін. Протеїнази розщеплюють в основному некротичні маси денатурованих білків і практично не діють на нативні. Ензиматичний лізис є методом вибіркового видалення нежиттєздатних тканин. Така спрямована дія протеїназ пояснюється тим, що у живих тканинах містяться специфічні інгібітори, що гальмують дію ферментів. У зв’язку з цим високоочищені кристалічні препарати протеїназ використовуються як ефективні протизапальні засоби.

Ферменти застосовуються також для лікування серцево-судинних захворювань, розчинення згустків крові. Для лікування інфаркту міокарда розроблено препарат іммобілізованої стрептокінази. Калікреїни – ферменти кінінової системи, використовуються для зниження кров’яного тиску.

Важливим для ензимотерапії є застосування інгібіторів ферментів. Так, природні інгібітори протеїназ (α₁-антитрипсин, α₂-макроглобулін) знайшли застосування в терапії гострого панкреатиту, артритів, алергічних захворювань, при яких відмічається активація протеолізу й фібринолізу, що супроводжується утворенням вазоактивних кінінів.

Останнім часом отримало визнання застосування в онкологічній клініці ферментів бактеріальної природи як лікарських засобів. Широко використовується L-аспарагіназа (випускається в промислових кількостях) і L-глутаміназа для лікування гострих і хронічних форм лейкозу і лімфогранулематозів. Більше десяти описаних у літературі бактеріальних ферментів випробувані в основному на тваринах із пухлинами або на вирощених у культурі ракових клітинах людини та тварин.

4.2

(за Є. С. Северіним та ін.)

Група за фармако-логічною дією	Біохімічний (фізіологіч-ний) ефект	Фермент(и)-мішень	Основні препарати	Показан-ня до за-стосуван-ня
Нестеро-їдні проти-запальні	Інгібітори синтезу проста-гландинів	Циклоокси-геназа (проста-гландин-синтаза)	Ацетил-саліци-лова кислота, індоме-тацин, вольта-рен, те-ноксикам та ін.	Підви-щення темпера-тури тіла, міалгія, артрал-гія, нев-ралгія, ревма-тизм та ін.
Спазмо-літичні	Інгібітори метаболіз-му цикліч-них нук-леотидів	Фосфодіес-тераза цАМФ	Ксанти-нол (комп-ламін), пенток-сифілін (трентал), теобромін та ін.	Пору-шення перифе-ричного крово-обігу, ангіопа-тії, рети-нопатії

 

Продовження табл. 6

Гіпотен-зивні (анти-гіпер-тензив-ні)	Інгібітори синтезу ангіотен-зину ІІ	Карбокси-дипепти-дилпеп-тидаза	Капто-прил, ена-лоприл, квінаприл	Гіперто-нічна хвороба (есенці-альна, ниркова форми)
Інгібітори синтезу катехол-амінів	Дофамін-β-моноок-сигеназа	Метилдо-фа (допе-гит)	Гіперто-нічна хвороба ІІА і ІІБ стадій
Антиаг-регацій-ні, анти-тромбо-тичні	Інгібітори синтезу тромбок-сану	Тромбок-сансинте-таза	Дазокси-бен, пірмагрел	Коагуло-патії (гі-перкоа-гуляція), тромбо-емболіч-ні ура-ження
Антилі-підеміч-ні, анти-діабетич-ні	Обмежен-ня всмок-тування глюкози з кишечника	α-Глюко-зидаза	Акарбоза	Діабет, ожиріння
1. Анти-депре-санти	Інгібітори окисню-вального дезаміну-вання ней-ромедіато-рів – моно-амінів	Моноамі-нооксида-зи типів А і В	1. Нуре-дал, інка-зан (мет-раліндол)	Депресив-ні стани; в’ялість, апатія психічно-го поход-ження
2. Психо-стимуля-тори	2. Індопан

Продовження табл. 6

Антидіа-бетичні	Пригнічен-ня віднов-лення глю-кози (га-лактози) у сорбітол (галактітол)	Альдозо-редуктаза	Сорбініл, толрес-тат, алрес-татин	Діабетич-на ката-ракта, діабетич-ні нейро-патії
Ті, що діють на перифе-ричні хо-лінергіч-ні проце-си	Накопи-чення аце-тилхоліну в холінер-гічних ре-цепторах	Холінес-тераза	Оксазил, прозерин, фосфакол та ін.	Міасте-нія, нев-рити, ато-нія ки-шечника й сечово-го міхура, глаукома
Хіміо-терапев-тичні	Пригнічен-ня актив-ності фер-ментів, що інактиву-ють β-лактаміди	β-Лакта-мази	Клавула-нова кис-лота, сальбак-там	Інфекцій-ні захво-рювання (застосо-вуються з β-лактам-ними ан-біотиками)
Проти-пухлинні	Інгібітори синтезу полінук-леотидів	РНК-полі-мераза, ДНК-по-лімераза і тиміди-латсинта-за, дигід-рофолат-редуктаза	5-Фтор-урацил, метотрек-сат та ін.	Злоякісні пухлини, лейкоз, лімфогра-нулематоз

 

5.1

В якості лікарських засобів знаходять широке застосування препарати, що роблять направлений вплив на ферментативні процеси організму. Отримано ряд препаратів протеолітичної дії (трипсин, хімотрипсин та ін), спеціальні фібринолітичні препарати (фібринолізин, стрептоліаза та ін), препарати, деполімеризує РНК і ДНК (рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза), препарати, що зменшують в'язкість гіалуронової кислоти (лідаза, ронидаза) та ін
Ці препарати стали часто використовувати при лікуванні захворювань, що супроводжуються гнійно-некротичними процесами, при тромбозах і тромбоемболіях, порушеннях процесів травлення та ін
Ферментні препарати знаходять також застосування при лікуванні онкологічних захворювань
Нові перспективи успішного застосування ферментних препаратів відкриває розробка нових лікарських форм, так званих іммобілізованих ферментів.
Поряд з ферментами, в якості лікарських засобів успішно використовуються коферментні препарати.
Одночасно став розширюватися коло лікарських засобів, дія яких пов'язана з інактивування ферментів. До них відносяться інгібітори протеолітичних ферментів, широко застосовуються при лікуванні гострих панкреатитів та інших захворювань; вибірково діють інгібітори фібринолізу, застосовувані як антігеморрагіческіх засобів, та ін
До числа інгібіторів ферментів відноситься також велика група антихолінестеразних препаратів, інгібітори моноаміноксидази, застосовувані як психотропні засоби, інгібітори карбоангідрази, використовувані як діуретиків. Ефективність алопуринолу (див.). при гіперурикемії пов'язана з інгібуванням їм ферменту ксантиноксидази. Дія тетурама (див.) при лікуванні алкоголізму пов'язано з пригніченням їм ферменту ацетальдегідоксідази.
Важливу групу лікарських речовин становлять реактіватори ферментів, що відновлюють інактивовану функцію ферментів