Синтез гетероциклических соединений по «схеме в»

Схема В предполагает образование С – С и С – Х связей при циклизации соединений. При этом связь С – С образуется в результате альдольной, кротоновой и сложноэфирной конденсаций, а также при С алкилировании ароматических и алифатических соединений. Если арены С – алкилируются практически все, то среди алифатических соединений С – алкилируются в основном 1,3-дикарбонильные соединения и им аналогичные соединения с активированной С – Н связью, такие как, МЭ, АУЭ, ЭЭЦУК и некоторые другие. В связи с этим при синтезе гетероциклов по рассматриваемой схеме чаще всего используются эти соединения, а также альдегиды, кетоны и сложные эфиры с a-С – Н связью.

1. Синтез пятичленных гетероциклических соединений с одним гетероатомом из 1,3-дикарбонильных соединений (чаще всего АУЭ) и a-галоген-, амино-, меркаптокарбонильных соединений (с интезы Кнорра, Ганча, Фейста-Бенари ).

В случае амино- и меркаптокарбонильных (чаще всего эфиры меркаптоуксусной кислоты) соединений реакция идет через стадию альдольной конденсации с последующим образованием иминов или тиоацеталей и ароматизацией.

Выход целевых продуктов реакций с участием a-галогенкарбо-нильных соединений по этому механизму небольшой (тиофена около 50%, фурана – 10%). В связи с этим её проводят в таких условиях, чтобы она начиналась не с альдольной конденсации, а с С-алкилирования 1,3-дикарбонильного соединения.

В результате образуется 1,4-дикарбонильное соединение, которое, как показано ранее, циклизуется с образованием фурана, пиррола (в присутствии аммиака) или тиофена (в присутствии сульфидов фосфора).

2. Синтез производных тиофена н уклеофильным присоединением меркаптогруппы по тройной связи с последующей сложноэфирной конденсацией Кляйзена, как и в случае схемы А, более предпочтителен и позволяет получать тиофен с выходом до 94%:

Только в данном случае используется не 1,3-бутадиин, а эфир ацетилендикарбоновой кислоты.

3. Синтез производных индола (бензо[b]пиррола).

Практически все синтезы производных индола включают реакции N- и С-алкилирования или/и ацилирования ароматических аминов. Реагентами могут быть ацетилен, окись этилена, a-галогенкарбонильные соединения и др.

а) Синтезы индола из ариламинов и ацетилена ( метод Чичибабина), окиси этилена, a-галогенкарбонильных соединений (альдегидов, кетонов, кислот, хлорангидридов кислот и др.).

Если взять хлорацетилхлорид (синтез a-индоксила в производстве ортофена), то сначала идет ацилирование амина, а затем алкилирование бензольного кольца:

б) Метод Э.Фишера включает алкилирование и образование азометина.Циклизация идет с высоким выходом, но образуется смесь изомеров (катализатор – кислота протонная или Льюиса):

Этот метод применяют в синтезе серотонина (а) и индометацина (б):