Методы синтеза гетероциклических соединений

Методы синтеза гетероциклических соединений

Введение

Определение. Ароматичность.

Гетероциклическими называются соединения, циклы которых построены из атомов разных элементов. Гетероатомами называются атомы, входящие в состав цикла помимо атомов углерода. Чаще всего ими являются атомы азота, серы, кислорода (N, S, O). Например:

Гетероциклические соединения делятся на ароматические и алифатические, химические свойства которых сильно отличаются. В связи с тем, что структурные формулы ароматических гетероциклов часто пишут с использованием кратных связей, необходимо уметь отличать их от алифатических. Например, пятичленные гетероциклы с одним гетероатомомизображают в виде циклов с двойными связями.

Однако известно, что соединения с двойными связями легко окисляются, восстанавливаются, присоединяют электрофильные, радикальные и нуклеофильные частицы, полимеризуются, а рассматриваемым гетероциклам, наоборот, не смотря на их ненасыщенность, в большей степени характерны реакции замещения, чем присоединения. Они значительно устойчивее к окислению и восстановлению, чем непредельные соединения, и по свойствам больше похожи на бензол, чем на алкены. В связи с этим фуран, пиррол и тиофен относят к ароматическим соединениям и их более правильно изображать в виде цикла с кружком внутри, который является символом ароматичности.

Для отнесения малознакомых гетероциклов к ароматическим или алифатическим соединениям по «классическим» структурным формулам, необходимо знать признаки «ароматичности»: арены – циклические соединения, плоские, имеют циклическую систему перекрывающихся p-орбиталей, в которой имеется определенное число электронов (4n+2) – 2, 6, 10, 14 и т.д.

Действительно, приведенные гетероциклы имеют все признаки ароматичности, если учесть, что гетероатом имеет sp²-валентное состояние.

Азолы, формулы которых приведены ниже, где Z – атом серы, кислорода или группа NH, также являются ароматическими системами.

Принято считать, что в азолах атом азота пиридиновый. Второй гетероатом (N,O,S) имеет электронную пару на p-орбитали, расположенной перпендикулярно к плоскости кольца. Тогда азолы имеют все признаки ароматичности:

- плоскую циклическую структуру, в которой циклическая система перекрывающихся p-орбиталей содержит 6 p-электронов.

- пиррольный азот - sp²-валентное состояние:

N* - 1s²2(sp²)³2p² , по ячейкам:

- пиридиновый азот - sp²-валентное состояние:

N* - 1s²2(sp²)⁴2p¹ , по ячейкам:

 

Аналогичным образом доказывается ароматичность других гетероциклических структур.

Важно уметь сравнивать ароматичность гетероциклов с ароматичностью бензола, что позволяет определить, насколько химические свойства гетероциклов сходны со свойствами бензола.

Чем равномернее распределены электроны по системе, тем в большей степени связи в гетероцикле приближаются к бензольным (полуторным), тем выше ароматичность и тем ярче выражена устойчивость соединения к окислителям и восстановителям, тем в меньшей степени идут реакции присоединения и полимеризации и в большей - реакции замещения. Распределение электронного облака гетероцикла зависит от гетероатома: чем выше его электроотрицательность, тем больше требуется усилий на обобществление его электронной пары, тем менее равномерно распределено электронное облако по молекуле. Электроотрицательность гетероатомов уменьшается в ряду: O>N>S>C. При этом атом серы имеет валентные электроны на 3p-орбиталях и свободные 3d-орбитали, которых нет у кислорода, азота и углерода. Это позволяет атому серы компенсировать свою электроотрицательность за счет индукционного эффекта и, в то же время, достаточно легко отдавать свои 3p-электроны на создание общего электронного облака. Следовательно, наиболее легко обобществляются электроны атомов углерода и серы, затем азота и хуже всего у атома кислорода, и ароматичность гетероциклов уменьшается в ряду: бензол (150) > тиофен (130) > пиррол (110) > фуран (80)

Азолы более ароматичны, чем пиррол и фуран. Объясняется это большей делокализацией электронной пары атомов серы, пиррольного азота или кислорода под влиянием пиридинового азота, электроотрицательность у которого выше, чем у атома углерода.

Синтез тиазола

а) Из тиоамидов и a-галогенкарбонильных соединений (метод Ганча). Реакцию ведут в органическом растворителе в присутствии основания или при нагревании. Считается, что в первую очередь алкилируется тиольная группа, что приводит к образованию моноимина вещества, напоминающего 1,4-дикарбонильное соединение. Далее классическая схема замыкания пятичленного цикла.

При соответствующих заместителях в исходных соединениях этим методом получают 2-аминотиазол (полупродукт в производстве норсульфазола, нитазола), тиамин (витамин В₁) или его тиазольный фрагмент:

-б) Из a-аминотиоспиртов. В производстве лейкогена тиозолидиновый цикл получают конденсацией цистеина с альдегидом:

Вероятно, сначала образуется азометин, а затем тиоспирт присоединяется по двойной связи.

5. Синтез пиридазина (1,2-диазина) и его производных:

- Из 1,4-дикарбонильных соединений и гидразина:

Наиболее часто используют 4-кетоэфиры. Продукты циклизации легко окисляются в соответствующие ароматические соединения (можно использовать метод бромирования - дегидробромирование).

- Из непредельных или ароматических дикарбонильных соединений (в производствах азафена, сульфапиридазина, апрессина):

Образующиеся продукты существуют в виде 3-гидроксипиридазинон-6.

Выход целевого продукта в приведенных реакциях до 90%.

6. Синтезы пиримидина (1,3-диазина) и его производных

Существует множество методов синтеза производных пиримидина. Здесь приведем лишь некоторые, применяемые в производствах лекарств.

Методы получения пурина

А) Синтез гипоксантина из формиламиномалонамидамидина хлоргидрата и формамида:

Б) Синтез пуринового кольца в производствах теофиллина, теобромина и кофеина из диаминоурацила (синтез имидазольного кольца, как в случае бензимидазола):

Методы получения птеридина

А) Синтез птеридина в производстве фолиевой кислоты (синтез пиразинового кольца из 1,2-дикарбонильного соединения и 1,2-диамина):

Б) Синтез бензоптеридина в производстве рибофлавина:

Сначала реагирует вторичный амин, а затем по мере восстановления азогруппы – первичный. Реакция идет в спиртах (бутанол или бутанол-бутилацетатная смесь) в присутствии органических кислот с отгонкой воды.

Вместо аллоксана можно брать барбитуровую кислоту. Окисление барбитуровой кислоты и восстановление азосоединение идет одновременно с замыканием цикла:

После отщепления воды и протонирования азогруппы образуется электрофил, который атакует барбитуровую кислоту. После электрофильного замещения протона отщепляется анилин с образованием двойной связи.

Методы синтеза гетероциклических соединений

Введение

Определение. Ароматичность.

Гетероциклическими называются соединения, циклы которых построены из атомов разных элементов. Гетероатомами называются атомы, входящие в состав цикла помимо атомов углерода. Чаще всего ими являются атомы азота, серы, кислорода (N, S, O). Например:

Гетероциклические соединения делятся на ароматические и алифатические, химические свойства которых сильно отличаются. В связи с тем, что структурные формулы ароматических гетероциклов часто пишут с использованием кратных связей, необходимо уметь отличать их от алифатических. Например, пятичленные гетероциклы с одним гетероатомомизображают в виде циклов с двойными связями.

Однако известно, что соединения с двойными связями легко окисляются, восстанавливаются, присоединяют электрофильные, радикальные и нуклеофильные частицы, полимеризуются, а рассматриваемым гетероциклам, наоборот, не смотря на их ненасыщенность, в большей степени характерны реакции замещения, чем присоединения. Они значительно устойчивее к окислению и восстановлению, чем непредельные соединения, и по свойствам больше похожи на бензол, чем на алкены. В связи с этим фуран, пиррол и тиофен относят к ароматическим соединениям и их более правильно изображать в виде цикла с кружком внутри, который является символом ароматичности.

Для отнесения малознакомых гетероциклов к ароматическим или алифатическим соединениям по «классическим» структурным формулам, необходимо знать признаки «ароматичности»: арены – циклические соединения, плоские, имеют циклическую систему перекрывающихся p-орбиталей, в которой имеется определенное число электронов (4n+2) – 2, 6, 10, 14 и т.д.

Действительно, приведенные гетероциклы имеют все признаки ароматичности, если учесть, что гетероатом имеет sp²-валентное состояние.

Азолы, формулы которых приведены ниже, где Z – атом серы, кислорода или группа NH, также являются ароматическими системами.

Принято считать, что в азолах атом азота пиридиновый. Второй гетероатом (N,O,S) имеет электронную пару на p-орбитали, расположенной перпендикулярно к плоскости кольца. Тогда азолы имеют все признаки ароматичности:

- плоскую циклическую структуру, в которой циклическая система перекрывающихся p-орбиталей содержит 6 p-электронов.

- пиррольный азот - sp²-валентное состояние:

N* - 1s²2(sp²)³2p² , по ячейкам:

- пиридиновый азот - sp²-валентное состояние:

N* - 1s²2(sp²)⁴2p¹ , по ячейкам:

 

Аналогичным образом доказывается ароматичность других гетероциклических структур.

Важно уметь сравнивать ароматичность гетероциклов с ароматичностью бензола, что позволяет определить, насколько химические свойства гетероциклов сходны со свойствами бензола.

Чем равномернее распределены электроны по системе, тем в большей степени связи в гетероцикле приближаются к бензольным (полуторным), тем выше ароматичность и тем ярче выражена устойчивость соединения к окислителям и восстановителям, тем в меньшей степени идут реакции присоединения и полимеризации и в большей - реакции замещения. Распределение электронного облака гетероцикла зависит от гетероатома: чем выше его электроотрицательность, тем больше требуется усилий на обобществление его электронной пары, тем менее равномерно распределено электронное облако по молекуле. Электроотрицательность гетероатомов уменьшается в ряду: O>N>S>C. При этом атом серы имеет валентные электроны на 3p-орбиталях и свободные 3d-орбитали, которых нет у кислорода, азота и углерода. Это позволяет атому серы компенсировать свою электроотрицательность за счет индукционного эффекта и, в то же время, достаточно легко отдавать свои 3p-электроны на создание общего электронного облака. Следовательно, наиболее легко обобществляются электроны атомов углерода и серы, затем азота и хуже всего у атома кислорода, и ароматичность гетероциклов уменьшается в ряду: бензол (150) > тиофен (130) > пиррол (110) > фуран (80)

Азолы более ароматичны, чем пиррол и фуран. Объясняется это большей делокализацией электронной пары атомов серы, пиррольного азота или кислорода под влиянием пиридинового азота, электроотрицательность у которого выше, чем у атома углерода.