Действие антагонистов кальция

	Нифедипин	Верапамил	Дилтиазем
Коронарное сопротивление	↓↓	↓	↓
Периферическое сопротивление	↓↓	↓	↓
АД	↓	↓	↓
Частота сокращений сердца	(↑)	↓	↓
Скорость атриовентрикулярной передачи	—	↓	↓
Сократимость	—	↓	(↓)

Среди всех факторов, определяющих выбор тактики лечения и перечисленных ранее, следует учитывать национальность и расу. К сожалению, в нашей стране таких исследований не проводилось. Но в зарубежной литературе расовый и национальный фактор успеха или неуспеха лечения изучается очень внимательно. Труднее всего лечить мексиканцев и индейцев. Среди негров заболеваемость, тяжесть и риск АГ особенно высоки. Причем β-адреноблокаторы, ингибиторы АСЕ и блокаторы рецепторов ангиотензина в виде монотерапии у них менее эффективны, чем антагонисты кальция и диуретики. Различия позволяет преодолеть комбинированная терапия, включающая диуретик в достаточной дозе. У негров при приеме ингибиторов АСЕ риск развития ангионевротического отека в 2-4 раза больше, чем у белых.

Ингибиторы АСЕ действуют за счет подавления системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Одновременно не наблюдается активации симпато-адреналовой системы. На фоне применения ингибиторов АСЕ отмечается повышение эластичности сосудов, они становятся податливыми, увеличивается почечный кровоток, нарастает скорость клубочковой фильтрации. Возможно восстановление нормальной структуры миокарда и стенок сосудов, улучшение состояние эндотелия. Чем выше исходная активность системы ренин-ангиотензин, тем выраженней реакция на блокаторы АСЕ. Максимальный терапевтический эффект ингибиторов АСЕ регистрируется на 3-4-й неделе регулярного приема. Первым клинически значимым препаратом группы ингибиторов АСЕ был каптоприл. Но из группы препаратов, рекомендуемых для лечения хронического заболевания, он перешел в группу лекарственных средств, используемых для лечения неотложных состояний. Признание получили такие препараты, как периндоприл, эналаприл, фозиноприл, трандолаприл. Два последних препарата имеют двойной путь элиминации и наиболее показаны пациентам со сниженной скоростью клубочковой фильтрации.

Блокаторы ангиотензиновых рецепторов — относительно новый класс гипотензивных препаратов. Их эффективность объясняется тем, что существенная доля тканевого ангиотензина образуется без участия АСЕ.

Антагонисты кальция. Важным патогенетическим механизмом АГ является увеличение периферического сосудистого сопротивления за счет повышения тонуса гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Гладкомышечные клетки сокращаются за счет усиленного поступления кальция внутрь клеток. Антагонисты кальция (блокаторы кальциевых каналов) препятствуют поступлению кальция в кардиомиоциты и в гладкомышечные клетки сосудистой стенки, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений, снижению сократимости миокарда, повышению его эластичности, расширению артерий. Производные фенилалкиламина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем) характеризуются кардиотропной и сосудотропной направленностью. Производные дигидропиридина (нифедипин) обладают высокой избирательностью по отношению к кальциевым каналам гладкомышечных клеток сосудов, но не имеют клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений, проводимость и сократимость миокарда (табл. 1).

Блокаторы кальциевых каналов I поколения (нифедипин, верапамил, дилтеазем) действуют в течение очень короткого промежутка времени, и для значимого клинического эффекта их необходимо принимать 3-4 раза в сутки. Их концентрация в плазме быстро достигает своего пика и точно так же быстро снижается. В результате возможна резкая вазодилятация со следовой компенсаторной гиперактивностью системы ренин-ангиотензин и симпато-адреналовой системы. Поэтому для антагонистов кальция I поколения характерен синдром отмены: повышение АД вслед за отменой препарата. На основании этого нифедипин, верапамил и дилтиазем рекомендуются только для лечения острого повышения АД.

Для длительного контроля АД и продолжительного лечения АГ рекомендуются:

• препараты с замедленным освобождением нифедипина, верапамила и дилтиазема;
• антагонисты кальция II поколения (производные дигидропиридина средней продолжительности действия — фелодипин, нифедипин длительного действия);
• антагонисты кальция III поколения (производные дигидропиридина продолжительного действия — амлодипин и лацидипин). Лацидипин элиминируется преимущественно печеночным путем, поэтому его назначают пациентам со сниженной скоростью клубочковой фильтрации.

Максимальный гипотензивный эффект блокаторов кальциевых каналов достигается через 3-4 недели регулярного приема.

Мочегонные препараты снижают скорость канальцевой реабсорбции натрия. Экскреция натрия приводит к выделению эквивалентного объема воды, уменьшению внутрисосудистого объема и сердечного выброса. За счет адаптивных рефлекторных механизмов (активация симпатической нервной системы, системы альдостерон-ренин-ангиотензин) компенсаторно возрастает периферическое сосудистое сопротивление. Но у пациентов, чувствительных к диуретикам, сопротивление периферического сосудистого русла увеличивается в меньшей степени, чем снижение выброса. Эта разница и обеспечивает снижение АД. Через 6-8 недель непрерывной терапии диуретический эффект снижается за счет высокой активности прессорных систем, сердечный выброс постепенно нормализуется. Но общее периферическое сопротивление снижается до показателей ниже исходных. Вполне вероятно, это обусловлено истощением внутриклеточных запасов натрия и кальция в гладкомышечных элементах сосудистой стенки.

Для лечения АГ применяют три основные группы диуретиков:

1. Петлевые;

2. Тиазидные и тиазидоподобные;

3. Калийсберегающие.

Петлевые диуретики обладают наиболее выраженным мочегонным эффектом. Они подавляют реабсорбцию натрия в восходящем сегменте петли Генле, где в норме происходит всасывание 25% ранее экскретированного натрия. Наряду с натрием выделяется большое количество солей калия, магния и кальция. Гипотензивный эффект у петлевых диуретиков короткого действия (фуросемид, буметанид) сравнительно слабый. Выделение натрия при однократном приеме выраженное, но краткосрочное. Затем натрий компенсаторно задерживается, суточный натрийурез значительно не увеличивается, и АД, как правило, существенно не снижается. Снижение АД при употреблении петлевых диуретиков длительного действия (торасемид, пиретанид) соответствует эффекту тиазидных и тиазидопобных диуретиков.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики (гидрохлоротиазид, хлорталидон, индапамид) действуют на уровне дистального канальца, где реабсорбируется 5-10% натрия. Их действие продолжительно, а натрийуретический, магнийуретический и калийуретический эффект ниже, чем у петлевых диуретиков. Максимальный эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков развивается через 2-4 недели регулярного приема. Оптимальным диуретическим гипотензивным препаратом считается индапамид. Гипотензивный эффект обусловлен умеренным снижением реабсорбции натрия в дистальных канальцах, ограничением поступления кальция к сократительному аппарату клеток, усилением синтеза брадикинина с последующей вазодилятацией. Пролонгированная форма индапамида обладает высокой гипотензивной эффективностью при минимальном влиянии на диурез, метаболической индифферентностью, отсутствием влияния на системы ренин-ангиотензин-альдостерон и симпато-адреналовую. Одновременно зафиксировано снижение агрегации тромбоцитов и улучшение функций эндотелия.

Калийсберегающие диуретики включают в себя следующие лекарственные средства:

1) конкурентный антагонист альдостерона — спиронолактон;

2) непрямые антагонисты альдостерона — триамтерен и амилорид.

Калийсберегающие диуретики подавляют канальцевую реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте собирательных трубочек (в точке приложения альдостерона), где реабсорбируется 3-5% выделившегося натрия. Поэтому мочегонный эффект по сравнению с другими группами диуретиков относительно слаб. Гипотензивный эффект низкий. Как монотерапия калийсберегающие диуретики используются редко. Назначение конкурентного препарата альдостерона, спиронолактона абсолютно показано только при лечении первичного или вторичного гиперальдостеронизма. В остальных случаях калийсберегающие диуретики назначают в комплексе с петлевыми, тиазидными и тиазидоподобными диуретиками для профилактики электролитных и метаболических расстройств.

Бета-адреноблокаторы уменьшают частоту и силу сокращений миокарда, снижают базальную и стимулированную катехоламинами секрецию ренина. Неселективные β-адреноблокаторы влияют и на β2-адренорецепторы, расположенные в стенке сосудов и ответственные за их расширение. Желательно использовать селективные β1-адреноблокаторы (бисопролол, небивалол), поскольку они по сравнению с неселективными β-блокаторами меньше влияют на функцию легких, периферическое кровообращение, жировой и углеводный обмен, но существенней снижают АД. У пациентов, чувствительных к β-адреноблокаторам, сопротивление сосудистого русла возрастает в меньшей степени, чем это соответствовало бы снижению сердечного выброса. При длительном употреблении β-адреноблокаторов повышение общего периферического сопротивления становится меньше или вообще исчезает. Максимальный гипотензивный эффект β-адреноблокаторов развивается через 3-4 недели регулярного приема. Однако при длительном приеме возможно развитие устойчивости к препаратам. Эффект объясняется компенсаторным увеличением числа β1-адренорецепторов на эффекторных клетках. Этим же механизмом объясняется и синдром отмены: повышение АД и тахиаритмии после резкой отмены β-адреноблокаторов.

Комбинированная терапия АГ. АГ является многоплановой патологией. Поддержание АД в нормальных пределах или повышение АД обусловлено действием целой группы факторов, каждый из которых сам по себе оказывается неоднозначным. Эффективный контроль АД при назначении одного препарата возможен не более чем в 30-50% случаев при АГ I-II ст. тяжести. Монотерапия практически неэффективна при наличии АГ III ст. тяжести, сахарного диабета, поражения органов-мишеней, сердечно-сосудистых осложнений. «Средние», «стандартные» дозы не приводят к контролю над АД. Встает вопрос, повышать ли дозу препарата до максимальной (но и с максимальной вероятностью побочных реакций) или к небольшой дозе уже назначенного препарата добавить второй. По рекомендациям зарубежных экспертов и Всероссийского научного общества кардиологов (2001) оптимальным является сочетание препаратов. Применяя комбинированную терапию, можно быстрее нормализовать давление. Но некоторые больные (с сахарным диабетом, вегетативными расстройствами, дети и пожилые) подвержены ортостатической гипотонии. За ними требуется особое наблюдение. Стоимость лечения снижается при использовании непатентованных препаратов.

Комбинированная гипотензивная терапия может быть назначена на старте лечения пациентам:

• со злокачественной гипертензией;
• с АГ II и III степени;
• при сочетании с сахарным диабетом;
• с протеинурией, хронической почечной недостаточностью;
• при поражении органов-мишеней.

Как отражение этой тенденции в терапии АГ предложены фиксированные сочетания препаратов и определены рациональные сочетания. Каждое из сочетаний имеет свои положительные и отрицательные последствия (табл. 2).

Таблица 2.