Результаты эксперимента и их обсуждение

Разработка новых молекулярных структур на основе дикаина

Несмотря на достижения современной анестезии, продолжаются поиски менее опасных средств для наркоза, разработка различных вариантов многокомпонентного избирательного наркоза, позволяющего значительно снизить дозы используемых средств, уменьшить их токсичность и побочные отрицательные влияния. В последнее время методы компьютерного моделирования все более входят в практику технологии создания новых синтетических лекарственных веществ. Этот подход позволяет установить стехиометрические особенности молекулы лекарственного соединения, измерить расстояние между отдельными атомами, определить потенциал биоактивности, комплементарность взаимодействия с биорецепторным участком. Получаемые таким образом данные позволяют более целенаправленно проводить синтезы биоактивных молекул с заданными на молекулярном уровне параметрами, что значительно экономит время, материалы и силы при аналоговом поиске лекарственных веществ.

Дикаин применяется для поверхностной анестезии. Под влиянием местных анестетиков в окончании нерва и в самом нерве прекращается электрохимический процесс, осуществляющий передвижение ионов через мембрану и распространение нервных импульсов. Область окончания чувствительных нервов находится под регулирующим влиянием системы медиаторных рецепторов, синергентное взаимодействие, которых обеспечивает более эффективное развитие торможения. Известно, что в присутствии противогистаминных средств (димедрол), м- холиноблокаторов (атропин) и адреналина усиливается местноанестезирующий эффект.

Дикаин относится к классу сложных эфиров п -аминобензойной кислоты (в-диметиламиноэтиловый эфир п -бутиламинобеизойной кислоты гидрохлорид) [8].

 

Анестезиофорной группой является диалкиламиноацетанилид. Расстояние между и атомами определяет двухточечный контакт молекулы дикаина с рецептором через диполь-дипольное и ионное взаимодействие. В структуру молекулы дикаина входит фрагмент биогенного вещества коламина (2-аминоэтанола), производные которого оказывают противогистаминный эффект. Дикаин активнее своих аналогов (анестезина и новокаина), но и токсичнее их в несколько раз. Его используют главным образом в глазной и оториноларингологической практике.

Нами предложены варианты новых структур для компьютерного дизайна молекулы дикаина с целью снижения его токсичности с сохранением или даже усилением анестезирующих свойств.

Введение в бензольное кольцо «облагораживающей» карбоксильной группы и замена диметиламиногруппы на более фармакоактивную диэтиланиногруппу позволит снизить токсичность соединения, облегчить гидролиз сложноэфирной связи с высвобождением антигистаминного фрагмента - диэтиламиноэтанола.

 

 

Алифатический радикал н -бутил в структуре дикаина усиливает фармакологический эффект. При замене его на адреналиновый фрагмент ожидается получить более яркое анестезирующее действие.

 

К настоящему времени известно, что биологические системы не делают различия между плоскими кольцами, поэтому при замене ароматической основы н -аминобензойной кислоты на никотиновую (или изоникотиновую) кислоту изменяется полярность молекулы, облегчается задача введения различных заместителей в ароматическое кольцо. К тому же, аминопроизводные никотиновой кислоты (кордиамин) являются стимуляторами центральной нервной системы.

 

 

Один из наиболее эффективных анестетиков, промедол, содержит в структуре вместо ароматического пиридинового кольца пиперидиновое, что является предпосылкой для модификации молекулы дикаина.

 

Заключение

Биоинформатика и компьютерное конструирование лекарств – бурно развивающиеся разделы современной биомедицинской науки, связанные с анализом информации о первичной и пространственной структуре белков и нуклеиновых кислот, взаимосвязей "структура-активность" физиологически активных веществ, молекулярных основ возникновения заболеваний и созданием новых лекарственных препаратов.

Рассматриваются основные направления биоинформатики и даются основы работы с пакетами прикладных программ:

• Работа с банками данных по нуклеиновым кислотам, белкам и низкомолекулярным лигандам.
• Анализ структуры и функции биологических макромолекул.
• Моделирование пространственной структуры биологических макромолекул и их взаимодействия с лигандами.
• Анализ взаимосвязей "структура-активность" и "структура-свойство" фармакологических веществ.
• Прогнозирование фармакологических свойств новых веществ.
• Путь создания лекарств «от геномов до прототипа лекарства».

Специалисты по биоинформатике занимают в настоящее время ведущие позиции в академической науке, поскольку исследования в данной области проводятся во многих ведущих университетах мира, а также в фармацевтических и биотехнологических фирмах.

Ученые, занимающиеся разработкой новых лекарственных средств во многих странах, пытаются усовершенствовать процесс синтеза новых лекарств при одновременном снижении затрат и материальных ресурсов.

Список используемой литературы

1. Поройков В.В. Компьютерное предсказание биологической активности веществ: пределы возможного. Химия в России, 1999, № 2, 8-12.

2. Кнунянц И. Л. Химическая энциклопедия. Издательство “Советская энциклопедия” Москва, 1988.

3. Кукес В. Г., Стародубцева А. К. Фармакология и фармакотерапия. - М.: ГЭОТАР - МЕД, 2004.

4. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия. - М.: Высшая школа, 1985

5. Харкевич Д. А. Фармакология, четвертое издание, Москва, 1993.

6. Солдотенков А. Т., Колядина Н. М., Шендрик И. В. Основы органической химии лекарственных веществ. - М.: МИН, 2003.

7. Аляутдин Р. Н. Фармакология. - учебник для вузов, Москва, 2004.

8. Ланса Л., Лейси Ч., Голдман. М. Фармакологический справочник, Москва, 2000 г.