Установлено, что препараты этой группы нарушают процесс внутрицентральной передачи боли на различных уровнях.

Опиоиды связываются в ЦНС со специфическими тормозными опиатными рецепторами.

Опиатные рецепторы: пресинаптические (преимущественно)

постсинаптические

внесинаптические

 

ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ОПИАТНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

 

мю- (мю1 и мю2)

дельта-

каппа-

сигма-

Эндогенными лигандами (медиаторами) этих рецепторов являются особые пептиды (опиоидные пептиды).

 

ПО ХАРАКТЕРУ ДЕЙСТВИЯ НА ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

средства делятся на:

 

АГОНИСТЫ

Активируют все типы рецепторов.

 

ЧАСТИЧНЫЕ АГОНИСТЫ

Активируют преимущественно мю-рецепторы (мю-1 больше, чем мю-2).

 

АГОНИСТЫ-АНТАГОНИСТЫ

Активируют каппа- и сигма- рецепторы и блокирующие мю- и дельта- рецепторы.

 

АНТАГОНИСТЫ

Блокируют все типы опиатных рецепторов.

 

АНАЛГЕЗИРУЮЩЕЕ ДЕЙСТВИЕ

АГОНИСТОВ связано с их действием на мю1-, дельта- и каппа- рецепторы.

ЧАСТИЧНЫХ АГОНИСТОВ на мю1- рецепторы.

АГОНИСТОВ-АНТАГОНИСТОВ на каппа- рецепторы.

 

Морфин мю, дельта, каппа – агонист

Фентанил мю – агонист

Промедол преимущественный мю-агонист

Пентазоцин преимущественный каппа-агонист

Бупренорфин мю-агонист, каппа-антагонист

Трамадол парциальный мю-агонист

Налоксон мю-, дельта-, каппа- антагонист

Налтрексон мю-, дельта-, каппа- антагонист

 

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ НАРКОТИЧЕСКИХ АНАЛЬГЕТИКОВ

 

Центральные эффекты

Анальгезия

Угнетение дыхания

Подавление кашлевого рефлекса

Седативный эффект

Снотворный эффект

Эйфория

Тошнота и рвота

Ригидность мышц туловища

Повышение спинальных рефлексов (коленного и др.)

Миоз

Периферические эффекты

Обстипационный

Брадикардия и артериальная гипотензия

Повышение тонуса гладкой мускулатуры билиарного тракта и сфинктера Одди

Повышение тонуса гладкой мускулатуры мочеточников, мочевого пузыря и сфинктера уретры, уменьшение мочеотделения

Снижение тонуса гладкой мускулатуры матки

Гипотермия

Исключения:

Промедол расслабляет гладкую мускулатуру мочеточников, ЖКТ и шейки матки, а тонус и сократительную активность миометрия повышает.

Расширяет зрачки.

Пентазоцин, кодеин, трамадол, промедол практически не угнетают дыхание.

Кодеин, этилморфин имеют наиболее выраженный противокашлевой эффект.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ

 

АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

На клеточном уровне

Гиперполяризация мембраны воспринимающей клетки

за счёт активации калиевых каналов и усиления выхода калия,

уменьшения поступления ионов кальция в клетку и

торможения аденилатциклазы.

Взаимодействие опиоидных анальгетиков (и эндогенных опиоидных пептидов)

с пресинаптическими опиатными рецепторами приводит

к торможению высвобождения «болевых» медиаторов из пресинаптических окончаний

(наибольшее значение имеет пептид из 11 аминокислот – вещество Р).

Активация постсинаптических опиатных рецепторов

сопровождается снижением возбудимости нервных клеток, воспринимающих болевые импульсы.

Важный компонент в механизме действия:

феномен «растормаживания» подкорковых противоболевых систем и

усиление нисходящих тормозных влияний к нейронам спинного мозга (участвующим в передаче боли).

На системном уровне

Относительно малое повышение болевого порога и

низкая эффективность препаратов при надпороговых раздражениях,

(например при разрезе кожи) - требуются большие дозы.

Глубокое угнетение процесса суммации подпороговых болевых раздражений

на всех уровнях проведения боли,

что собственно и составляет физиологическую основу опиоидной аналгезии.

Преимущественная эффективность при хронических болях,

исходящих из внутренних органов с относительно редкими болевыми интерорецепторами,

то есть в условиях, где процесс суммации раздражений особенно важен для их проведения.

Наличие противотревожного и эйфоризирующего действия,

которое подавляет ожидание боли, сглаживает восприятие и оценку болевых ощущений.

 

ВЛИЯНИЕ НА ПСИХИЧЕСКУЮ СФЕРУ

Характерно в основном для агонистов.

Основная причина развития зависимости.

Выделяют 3 последовательно сменяющие друг друга фазы действия их на ЦНС:

1) Фаза морфинной эйфории.

Проявляется: приглушение отрицательных эмоций, тревоги

переключение внимания на мысли приятной окраски

спутанность мышления

У наркомана выражена слабо, меньше длится

У больных, впервые получающих морфин редко – 8%,промедол –22%

Сопровождается сложными изменениями в медиаторном обмене мозга:

Сенсибилизация дофаминовых рецепторов

Ускорение обмена медиаторов в некоторых структурах мозга

2) Фаза морфинного сна.

Больше выражена у ненаркомана.

Проявляется: сон с приятными фантастическими видениями.

3) Фаза морфинной абстиненции.

У ненаркомана – скрытая или отсутствует.

У наркомана носит тяжелый характер.

Проявляется: обострение болевой чувствительности

возобновление отрицательных эмоций

вегетативные сдвиги (нарушение сердечного ритма, тошнота)

Сопровождается активацией М-холинергических и адренергических структур мозга

Резкой сенсибилизацией дофаминовых рецепторов.

Нейролептики, в-адренолитики, центральные М-холинолитики сглаживают симптомы абстиненции.

Агонисты-антагонисты

Эйфории практически не вызывают, фаза сна выражена хорошо, фаза абстиненции сглажена – зависимость возникает медленнее.

ВЛИЯНИЕ НА ДЫХАНИЕ

При введении опиатных анальгетиков угнетение дыхания имеет место всегда (в разной степени).

Проявляется: в уменьшении частоты и глубины дыхания

Снижается чувствительность дыхательного центра к углекислоте,в связи с гиповентиляцией – накопление СО2 в альвеолярном воздухе и крови, возникает дыхательный ацидоз Это приводит к расширению сосудов мозга и повышению внутричерепного давления.

У бодрствующих больных угнетение дыхания невелико.

При погружении в сон, в бессознательном состоянии – угнетение дыхания резко увеличивается.

По времени пик угнетающего действия морфина на дыхание проявляется

на 7-10 минуте после в/в инъекции,на 30-й после в/м на 60-90-й после п/к в терапевт.дозах

Активность дыхательного центра и минутный объём вентиляции восстанавливаются через 4-5 часов.

Опиоидные анальгетики хорошо проникают через плацентарный барьер – угнетают дыхание плода.

Угнетение дыхания находит лишь одно полезное применение: при резко выраженной одышке (отёк лёгких), когда воздух гоняется в «мёртвом» долёгочном пространстве и резко расстраивается газообмен.

 

ПРОТИВОКАШЛЕВОЕ ДЕЙСТВИЕ

Практически все наркотические анальгетики угнетают противокашлевой центр.

Это ухудшает дренаж дыхательных путей и вредно в послеоперационном периоде (пневмонии).

Противокашлевое действие находит специальное применение (при сухом мучительном кашле).

 

ВЛИЯНИЕ НА ФУНКЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ

Морфин: Небольшое преходящее снижение АД, Урежение ЧСС.

Один из препаратов выбора при инфаркте миокарда.

Фенилпиперидины: Способствуют развитию гипотензии у людей со сниженным объемом

циркулирующей крови, сердечно-сосудистой недостаточностью.

Фентанил вызывает выраженную брадикардию (механизм сосудорасширяющего действия – способность высвобождать гистамин из депо тучных клеток).

Агонисты-антагонисты повышают АД и давление в лёгочной артерии. Увеличивают ЧСС.

Бупренорфин, трамадол мало влияют на показатели гемодинамики.

 

СПАЗМОГЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ

Опиоидные анальгетики повышают тонус гладкомышечных органов (в наибольшей степени морфин).

Сокращение сфинктеров ЖКТ, желче- мочевыводящих путей. Сужение бронхов.

В результате спазма начального отдела 12-перстной кишки эвакуация содержимого желудка растягивается на 8-12 часов.

Развивается обстипационный эффект.

Спазм желчевыводящих путей.

Морфин вызывает спазм сфинктера Одди (свыше 2 часов)

и повышение давления в общем желчном протоке.

Спазм мочевыводящих путей.

Уменьшение диуреза (отчасти связано с повышенной секрецией антидиуретического гормона гипофиза).