Дэпа, развивающиеся вследствие преимущественного повреждения клеток-предшественниц миелопоэза и/или эритропоэтинчувствительных клеток. Дэпа вследствие нарушения синтеза нуклеиновых кислот

Мегалобластические анемии. К ним относится большая группа наследственных врожденных и приобретенных анемий, развивающихся в результате нарушения синтеза ДНК и РНК в эритрокариоцитах. Во всех случаях ДЭПА наблюдается переключение нормобластического типа кроветворения на патологич – мегалобластический тип, когда в костном мозге и периферической крови, наряду с нормоцитами, появляются патологические формы эритроцитов – мегалобласты и мегалоциты.

Витамин-В₁₂-дефицитные анемии. Впервые эту анемию описал Аддисон (1849), а Бирмер (1873) назвал ее «прогрессирующей пернициозной» (гибельной, злокачественной) анемией. Главнымипричинамиэтой разновидности дизэритропоэтической анемии могут быть: 1) недостаточное поступление в организм витамина В₁₂ с продуктами питания; 2) нарушение усвоения витамина В₁₂ в организме.

Витамин В₁₂ - содержится в животных продуктах: мясе, печени, почках, сыре, яйцах, молоке, где он связан с белком. При кулинарной обработке и в процессе переваривания в желудке он освобождается от белка и, будучи в свободном состоянии, образует комплекс с гликопротеином желудка («внутренним фактором» Касла), который всасывается в кровь в подвздошной кишке. Цианкобаламин называют «внешним фактором». Суточная потребность в витамине В₁₂ составляет 2-5 мкг. В организме запасов витамина В₁₂ много – 3-5 мг, что может хватить на 3-4 года. Дефицит цианкобаламина вследствие нарушения и/или снижения его всасывания может быть результатом следующих причин: 1) Уменьшения или прекращения синтеза внутреннего фактора Касла (при гипоплазии или аплазии слизистой желудка в результате хронического гастрита, наследственных изменений синтеза гастромукопротеина или его дефицита вследствие резекции желудка и т.п.); 2) Нарушения всасывания комплекса цианкобаламин-гастромукопротеин в подвздошной кишке (повреждение клеток слизистой подвздошной и тощей кишки при энтеритах, резекциях, аномалиях рецепторов или клеток кишки, контактирующих с витамином В₁₂, опухолей, растущих из энтероцитов); 3) Повышенного расхода витамина В₁₂ (беременность, когда эмбриональный «мегалобластический» тип кроветворения у плода сменяется на нормобластический, вследствие чего увеличивается потребление цианкобаламина и фолиевой кислоты из орг-ма матери); 4) Конкурентного использования витамина В₁₂ в кишечнике паразитами и микроорг-мами (инвазия широкого лентеца – дифиллоботриоз, когда паразит поглощает витамин В₁₂, или множественные дивертикулы тонкого кишечника, когда его микрофлора накапливается в дивертикулах и утилизирует цианкобаламин); 5) Нарушение транспорта витамина, в силу наследственно обусловленного дефицита белка – транскобаламина; 6) Нарушение усвоения цианкобаламина костным мозгом (лейкозы, метастазы опухоли в костный мозг, лучевая болезнь и др.)

Патогенез. В₁₂ имеет две коферментные формы – метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в обеспечении нормобластического типа кроветворения, а 5-дезоксиаденозилкобаламин – в регуляции синтеза жирных кислот и образовании янтарной кислоты из метилмалоновой, необходимых для нормальной деятельности нервной системы.

Метилкобаламин необходим для образования тетрагидрофолиевой кислоты, которая требуется для синтеза 5,10-метилтетрагидрофолиевой кислоты (коферментная форма фолиевой кислоты), участвующей в образовании тимидинфосфата. Последний включается в ДНК эритрокариоцитов и других интенсивно делящихся клеток. Недостаток тимидинфосфата, сочетающийся с нарушением включения в ДНК уридина и оротовой кислоты, ведет к нарушению синтеза и структуры ДНК, а это вызывает расстройство процессов деления и созревания эритроцитов – они увеличиваются в размерах (мегалобласты и мегалоциты). Образующиеся в этих условиях клетки эритроидного ряда характеризуются укороченным сроком жизни, низкой митотической активностью, слабой резистентностью. Большая их часть (до 50 % против 10 % в норме) разрушается в костном мозге (неэффективный эритропоэз). К тому же, из одного эритробласта образуется 8 нормоцитов, в то время как из одного мегалобласта – только два мегалоцита. В связи с этим резко снижается количество эритроцитов в периферической крови.

Проявления. При окраске костного мозга находят, наряду с нормобластами и нормоцитами, мегалоциты и мегалобласты (размер клеток более 12-15 и 15-18 мкм, соответственно), содержащие большое количество Hb в сочетании с замедленной дифференцировкой ядра, много базофильных и мало оксифильных эритроцитов, вследствие чего картина окрашенного костного мозга получила наименование «синего костного мозга». Ядра мегалобластов имеют признаки дегенерации. Указанные изменения в клетках эритрона сочетаются с нарушениями дифференцировки костномозговых клеток миелоидного ряда – миелобластов, миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных лейкоцитов, размер которых также увеличен. Наблюдается полисегментированность ядер нейтрофилов. Обычно число мегакариоцитов нормальное, но в тяжелых случаях отмечается снижение их количества с качествен изменен в ядрах, напоминающие таковые в ядрах мегалобластов.

В периферической крови снижено количество эритроцитов (иногда менее 1,0´10¹²/л). Часть из них большого (до 10-12 мкм в поперечнике) размера – макроциты, иногда мегалобласты и мегалоциты, эритроциты с тельцами Жолли и кольцами Кебота, характерны анизоцитоз (с преобладанием макроцитоза), пойкилоцитоз, полихроматофилия, базофильная пунктуация цитоплазмы. ЦП выше единицы (иногда до 1,5-1,7) из-за высокой насыщенности эритроцитов гемоглобином, но общее его содержание в единице объема крови снижено. Количество ретикулоцитов уменьшено, как и число лейкоцитов и тромбоцитов, а содержание билирубина повышено вследствие усиленного гемолиза таких эритроцитов уже на стадии их созревания в костном мозге.

В₁₂-дефицитная анемия, как правило, сопровождается другими признаками В₁₂-авитаминоза: изменениями в ЖКТ (в связи с нарушением митотических процессов) – гунтеровский глоссит, полированный язык (атрофия его сосочков), стоматит, гастроэнтероколит; неврологической симптоматикой – поражение центральной и периферической нервной системы. Последнее связано с нарушениями в обмене высших жирных кислот в нейронах. Дело в том, что вторая метаболически активная форма витамина В₁₂ – 5-дезоксиаденозилкобаламин регулирует синтез жирных кислот, катализируя образование янтарной кислоты из метилмалоновой. Дефицит 5-дезоксиаденозилкобаламина обусловливает накопление избытка метилмалоновой кислоты, нарушающей метаболизм жирных кислот. Некоторые из них, в частности пропионовая кислота, накапливаются в избытке. У др. кислот изменяется молекулярная структура. Это ведет к нарушению образования миелина и повреждению нейронов головного и спинного мозга – появляются психич расстройства (бред, галлюцинации), развивается дегенерация задних и боковых рогов спинного мозга (фуникулярный миелоз), сп/м, черепно-мозговых и периферических нервов (шаткая походка, парестезии, онемение конечностей, болевые ощущения и т.п.).

Фолиево-дефицитная анемия. Фолиевая кислота(ФолКис) является сложн соединением. Она состоит из глютаминовой и парааминобензойной кислот и птеридинового кольца. Соединения ФолКис содержатся во многих, в тех же продуктах, что и В₁₂. Суточн потребность в ФолКис - 100-200 мкг. Имеются собственные запасы, и их хватает почти на полгода. Всасыв ФолКис - в верхнем отделе тонкой кишки. Метаболически активной формой ФолКис является тетрагидрофолиевая кислота. Она необходима для регуляц образован тимидинмонофосфата, входящ в структуру ДНК, синтеза глютаминовой кислоты, пуриновых и пиримидиновых оснований.

Причины. В целом они те же, как и при В₁₂-дефицитной анемии: 1) недостаток ФолКис с пищей; 2) нарушение усвоения и доставки фолиевой кислоты клеткам гемопоэтической ткани. Недостаточное поступление ФолКис с пищей возможно при голодании, приеме вегетарианской пищи, при избыточной кулинарной обработке продуктов. Дефицит ФолКис возможен при нарушении ее всасывания в тонком кишечнике (различные заболев, резекция и т.п.), а также при усиленном ее расходовании (беременность, хронические гемолитические анемии). Патогенез. Недостат-ть фолиевой кислоты ведет к нарушению синтеза и структуры ДНК эритрокариоцитов из-за отсутствия ее коферментной формы тетрагидрофолиевой кислоты. Последняя необходима для синтеза тимидинфосфата, а также включения в молекулу ДНК уридина и оротовой кислоты. Это сопровожд-ся переходом нормобластического типа кроветворения на мегалобластический со всеми вытекающими отсюда последствиями. Проявления данной разновидности ДЭПА в больш-ве своем такие же, как и при В₁₂-дефицитной анемии, однако при этом отсутствует желудочно-кишечная и неврологическая симптоматика (см. выше).