Гипергликемические состояния

Уровень глюкозы в крови является важнейшим фактором гомеостаза. Он поддерживается на определенном уровне (3,33 – 5,55 ммоль/л) функцией кишечника, печени, почек, поджелудочной железы, надпочечников, жировой ткани и других органов.

Выделяют несколько типов регуляции углеводного обмена: субстратную, нервную, почечную, гормональную.

Субстратная регуляция. Основным фактором, определяющим метаболизм глюкозы, является уровень гликемии. Пограничная концентрация глюкозы, при которой продукция ее в печени равна потреблению периферическими тканями, составляет 5,5-5,8 ммоль/л. При уровне, мсньшем этого, печень поставляет глюкозу в кровь; при большем уровне, наоборот, доминирует синттез гликогена в печени и мышцах.

Нервная регуляция. Возбуждение симпатических нервных волокон приводит к освобождению адреналина из надпочечников, который стимулирует расщепление гликогена в процессе гликогенолиза. Поэтому при раздражении симпатической нервной системы наблюдается гипергликемяческий эффект. Наоборот, раздражение парасимпатических нервных волокон сопровождается усилением выделения инсулина поджелудочной железой, поступлением глюкозы в клетку и гипогликемическим эффектом.

Почечная регуляция. В клубочках почек глюкоза фильтруется, затем в проксимальных канальцах реабсорбируется энергозависимым механизмом. Величина канальцевой реабсорбции относительно постоянна, с возрастом имеется тенденция к снижению. При превышении в сыворотке уровня 8,8 - 9,9 ммоль/л глюкоза выделяется с мочой. Показатель гликемии, при котором появляется глюкозурия, называется почечным порогом. На выделение глюкозы с мочой влияет скорость клубочковой фильтрации, которая в норме составляет примерно 13 мл/мин. При снижении фильтрации при почечной недостаточности или уменьшении кровоснабжения почек глюкоза будет отсутствовать в моче даже при гликемии, значительно превышающей почечный порог, так как фильтруется меньше глюкозы и вся она успевает реабсорбироваться в проксимальных канальцах почек. В случае нефропатий с нарушением реабсорбции глюкоза может появиться в моче даже при нормогликемии. Поэтому по уровню глюкозы в моче нельзя ставить диагноз сахарный диабет.

Гормональная регуляция. На стабильность уровня глюкозы в крови влияет широкий спектр гормонов, при этом практически только инсулин вызывает гипогликемический эффект. Контринсулярным действием с повышением уровня глюкозы крови обладают глюкагон, адреналин, глюкокортикоиды, СТГ, АКТГ, ТТГ.

1. Инсулин - полипептид, состоит из двух цепей. А-цепь содержит 21 аминокислоту, В-цепь - 30 аминокислот. Цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулин схож у разных видов млекопитающих: А-цепь идентична у человека, свиньи, собаки, кашалота; В-цепь идентична у быка, свиньи и козы. Фактически инсулин человека и свиньи отличаются только тем, что на карбоксильном конце В-цепи у свиньи находится аминокислота аланин, а у человека треонин. Поэтому коммерческий «человеческий инсулин» производится путем замены аланина на треонин в инсулине свиньи.

Инсулин синтезируется в виде неактивной полипептидной цепи проинсулина, таким он сохраняется в гранулах β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Активация проинсулина заключается в частичном протеолизе пептида по Аrg31 и Аrg63. В результате в эквимолярном количестве образуются инсулин и С-пептид (соnnеcting рерtidе).

Инсулин в крови находится в свободном и связанном с белками состоянии. Деградация инсулина происходит в печени (до 80%), почках и жировой ткани. С-пептид также подвергается деградации в печени, но значительно медленнее. Базальная концентрация инсулина, определяемая радиоиммунологически, составляет у здоровых 15-20 мк*Ед/мл. После пероральной нагрузки глюкозой уровень его через 1 ч повышается в 5-10 раз по сравнению с исходным. Скорость секреции инсулина натощак составляет 0,5-1,0 Ед/ч, после приема пищи увеличивается до 2,5-5 Ед/ч. У здоровых людей наблюдаются две фазы секреции инсулина - ранний пик (через 3-10 мин после углеводной нагрузки) поздний пик (через 20 мин). Раннее выделение инсулина сдерживает резкий подъем глюкозы при ее всасывании.

Секреция инсулина стимулируется, помимо гипергликемии, глюкагоном, а также полипектидными гормонами кишечника, включая желудочно-кишечный инсулинотропный полипетидный гормон (ЖИП), аминокислотами, свободными жирными кислотами, раздражением вагуса.

Метаболическое действие инсулина комплексное, оно включает прямые эффекты на обмет липидов, белков и особенно в связи с сахарным диабетом – на обмен D-глюкозы. Инсулин усиливает мембранный транспорт глюкозы, аминокислот и К⁺, активирует многие внутриклеточные ферменты. В то же время полипептидная молекула инсулина не способна проникать через клеточную мембрану, поэтому все эффекты инсулина осуществляются через специальные рецепторы на поверхности клеточной мембраны. Инсулиновый рецептор комплексный, он состоит из а- и β-субъединиц, соединенных дисульфидньими мостиками.

Высокие концентрации инсулина в крови обладают анаболическим, а низкие - катаболическим действием на обмен веществ.

К инсулину может развиваться резистентность, острая резистентность связана с инфекциями или воспалением. Резистентность может определяться появлением в кровотоке антител к инсулину (IgG) и тканевой нечувствительностью, что часто наблюдается при ожирении. Афинность (сродство рецепторов к инсулину) и/или число рецепторов зависит от ряда факторов; это сульфонилмочевинные препараты, рН, цАМФ, физическая активность, характер и состав пищи, антитела и другие гормоны.

2. Глюкагон - в основном его эффекты противоположны действию инсулина. Глюкагон стимулирует гликогенолиз в печени и глюконеогенез и способствует липолизу и кетогенезу.

3. Адреналин в печени стимулирует гликогенолиз и глюконеогенез, в скелетной мускулатуре - гликогенолиз и липолиз, в жировой ткани усиливает липолиз. Гиперпродукция адреналина наблюдается при феохромоцитоме, при этом в крови может быть транзиторная гипергликемия.

4. Глюкокортикоиды усиливают глюконеогенез, тормозят транспорт глюкозы, ингибируют гликолиз и пентозофосфатный цикл, снижают синтез белка, потенциируют действие глюкагона, катехоламинов, соматотропного гормона. Избыточной продукцией глюкокортикоида гидрокортизона характеризуется синдром Иценко - Кушинга, при котором гипергликемия возникает из-за избыточного образования глюкозы из белков и других субстратов.

5. Гормоны щитовидной железы усиливают скорость утилизации глюкозы, ускоряют ее всасывание в кишечнике, активируют инсулиназу, повышают основной обмен, в том числе окисление глюкозы. Тиреотропный гормон оказывает метаболические эффекты через стимуляцию щитовидной железы.

6. Соматотропный гормон обладает метаболическим эффектом, оказывает гипергликемическое действие, в жировой ткани - липолитический эффект.

7. Адренокортикотропный гормон прямо и через стимуляцию освобождения глюкокортикоидов вызывает выраженный гипергликемический эффект.

Гипергликемия - повышение уровня глюкозы в крови выше 6,0 ммоль/л натощак. В норме концентрация глюкозы в крови натощак составляет 3,33 - 5,55 ммоль/л. Гипергликемические состояния у человека встречаются чаще, чем гипогликемии. Различают следующие типы гипергликемий:

1. Физиологические гипергликемии. Это быстро обратимые состояния. Нормализация уровня глюкозы в крови происходит без каких-либо внешних корригирующих воздействий. К ним относятся:

1. Алиментарная гипергликемия. Обусловлена приемом пищи, содержащей углеводы. У практически здоровых людей пик концентрации глюкозы в крови достигается примерно к концу первого часа после начала приема пищи и возвращается к верхней границе нормы к концу второго часа после еды. Активация секреции инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы начинается рефлекторно, сразу после попадания пищи в полость рта и достигает максимума при продвижении пищи в двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник. Инсулин обеспечивает трансмембранный перенос молекул глюкозы из крови в цитоплазму клеток. Таким образом обеспечивается доступность углеводов пищи клеткам организма и ограничиваются потери глюкозы с мочой.

2. Нейрогенная гипергликемия. Развивается в ответ на психологический стресс и обусловлена выбросом в кровь большого количества катехоламинов. Под влиянием повышенной концентрации катехоламинов в крови происходит активация аденилатциклазы. В цитоплазме гепатоцитов и скелетных мышц аденилатциклаза повышает уровень циклической АМФ. В дальнейшем цАМФ активирует протеинкиназу фосфорилазы «b», которая переводит неактивную фосфорилазу «b» в активную фосфорилазу «а». В процессе гликогенолиза фосфорилаза «а » регулирует скорость распада гликогена в печени и мышцах. Таким образом, гиперконцентрации катехоламинов в крови при психоэмоциональных и двигательных нагрузках и перегрузках приводят к повышенной активности фосфорилазы «а» и ускоряют распад гликогена в печени и скелетных мышцах.

2. Патологические гипергликемии. Их развитие может быть обусловлено:

1) нейроэндокринными расстройствами, в основе которых лежат нарушения оптимального соотношения между уровнями гормонов гипо- и гипергликемического действия в крови. Например, при заболеваниях гипофиза, опухолях коры надпочечника, при феохромоцитоме, гиперфункции щитовидной железы; при недостаточной продукции инсулина;

2) органическими поражениями центральной нервной системы, расстройствами мозгового кровообращения различной этиологии;

3) существенными нарушениями функции печени воспалительного или дегенеративного характера;

4) судорожными состояниями, когда происходит расщепление гликогена мышц и образование лактата, из которого в печени синтезируется глюкоза;

5) действием некоторых видов наркотических веществ (морфин, эфир), возбуждающих симпатическую нервную систему и тем самым способствующих развитию гипергликемии.

Наиболее часто встречается гипергликемия при недостаточности инсулина - инсулинзависимая гипергликемия, которая лежит в основе сахарного диабета.

Сахарный диабет

Сахарный диабет - это группа метаболических (обменных) заболеваний, характеризующихся гипергликемией, которая является результатом дефектов секреции инсулина и/или действия инсулина или обоих этих факторов. Хроническая гипергликемия при диабете сочетается с повреждением, дисфункцией и недостаточностью различных органов, особенно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов.

Патогенез сахарного диабета складывается из нескольких звеньев: от аутоиммунного повреждения β-клеток поджелудочной железы с последующим дефицитом инсулина до нарушений, провоцирующих резистентность к действию инсулина. Основой нарушения метаболизма углеводов, жиров и белков при диабете является недостаточность влияния инсулина в тканях-мишенях. Нарушение секреции инсулина и дефекты его действия часто сосуществуют у одного и того же больного, и порой не ясно, какое нарушение является первичной причиной гипергликемии.

Симптомы выраженной гипергликемия включают полиурию, полидипсию, снижение массы, иногда с полифагией, и снижение остроты зрения. Ухудшение роста и восприимчивость к инфекциям также могут сопровождать хроническую гипергликемию. Острые, угрожающие жизни осложнения диабета - гипергликемия с кетоацидозом, а также гиперосмолярный синдром без кетоза.

Хроничеекие осложнения диабета включают ретинопатию с возможным развитием слепоты; нефропатию, ведущую к почечной недостаточности; периферическую нейропатию с риском образования язв на нижних конечностях и ампутации, а также сустава Шарко; автономную нейропатию, вызывающую гастроинтестинальные, урогенитальные, сердечно-сосудистые симптомы и половую дисфункцию. Среди больных диабетом высока частота атеросклеротических поражений сосудов сердца, периферических и церебральных сосудов. Часто у больных обнаруживается гипертония, нарушения метаболизма липопротеидов и парадонтоз. Эмоциональное и социальное влияние диабета и потребности лечения могут вызвать существенную психосоциальную дисфункцию у больных и членов их семей.

Выделяют две патогенетические категории сахарного диабета: I-ю и II-ю. Сахарный диабет I-ой категории (или I-го типа) типа обусловлен абсолютным дефицитом секреции инсулина. При диабете II-ой категории (II-го типа) имеется одновременно резистентность к инсулину и неадекватного компенсаторного инсулинсекреторного ответа.

Диабет I типа (деструкция β-клеток, обычно ведущая к абсолютному дефициту инсулина). В пределах этой категории выделяют две формы: иммуноопосредованный диабет и идиопатический диабет.

Иммуноопосредованный диабет. Эта форма диабета обозначается также терминами: инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД), диабет I типа, диабет с ювенильным началом. Является результатом аутоиммунной деструкции β-клеток поджелудочной железы.

Маркеры иммунной деструкции β-клеток включают аутоантитела к островковым клеткам (IСАs), аутоантитела к инсулину (IААs), аутоантитела к декарбоксилазе глютаминовой кислоты (GAD₆₅) и аутоантитела к тирозин-фосфатазам LА-2 и LА2b.

Этиопатогенез. Под влиянием вирусов и химических агентов, на фоне инсулитов (воспаления островков поджелудочной железы) на поверхности β-клеток экспрессируется антиген. Макрофаги опознают этот антиген как чужеродный, происходит активация Т-клеточного иммунного ответа. Т-клеточная реакция, направленная против экзогенных антигенов, может затрагивать клеточные антигены островков и тем самым вызывать повреждения β-леток. К поверхностным и цитоплазматическим антигенам β-клеток появляются аутоантитела. Аутоиммунная деструкция протекает скрытно, с момента запуска этих реакций до клинической манифестации (гибель 80-90% β-клеток) проходит определенный период. Клинически возникновение сахарного диабета I типа является конечным этапом процесса повреждения островковых клеток. Иммуноопосредованный диабет обычно начинается в детском и подростковом возрасте, но может развиться в любой период жизни, даже у 80- или 90-летних стариков.

При раннем обнаружении процесса поражения этих клеток и при адекватном лечении повреждение клеток можно остановить и предупредить.

Аутоиммунная деструкция β-клеток имеет множественные генетические рецессивные предрасполагающие факторы, но на нее также влияют и факторы внешней среды, которые пока плохо изучены. Хотя больные редко имеют ожирение, его наличие не означает несовместимость с этим диагнозом. Пациенты с диабетом I типа также часто склонны к другим аутоиммунным заболеваниям, таким как болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото, болезнь Аддисона, витилиго и др.

Идиопатический диабет. Некоторые формы диабета I типа не имеют известной этиологии. Ряд таких больных имеют постоянную инсулинопению и наклонность к кетоацидозу, но у них отсутствуют показатели аутоиммунного процесса. Хотя лишь меньшинство больных с диабетом I типа попадают в эту категорию, из тех, кто может быть к ней отнесен, большинство - африканского или азиатского происхождения. У пациентов с этой формой диабета эпизодически бывает кетоацидоз и представлены различные степени инсулинодефицита между такими эпизодами. Эта форма диабета имеет четкое наследование, недостаток данных по аутоиммунному поражению β-клеток и не связана с НLA. Абсолютная потребность в заместительной инсулинотерапии у этих больных может появляться и исчезать.