Генетика отдельных психических расстройств и диспозиции поведения

Деменция при болезни Альцгеймера (DAT)

Накопление в семье DAT подтверждается исследованиями семьи. Показатель болезненности сильно зависит от возраста. Чем раньше заболевает идентифицированный пациент, тем чаще риск повторения у родственников. Упомянем одну издавна известную особенность DAT — это большие семьи с большим количеством заболевших, с распределением через родословное древо по доминантному типу. Вполне вероятно, что генетические и негенетические причинные факторы релевантны в равной мере. Из негенетических факторов риска с наибольшей уверенностью можно говорить на основании эпидемиологических исследований о ранней черепно-мозговой травме.

Но между тем в противоположность всем другим психическим расстройствам) во многих случаях можно привести и прямое доказательство генетической обусловленности, по крайней мере генетического влияния, путем идентификации каузальных генов или генов сусцептибельности.

(1) Благодаря исследованиям генетического сцепления удалось выделить три подгруппы среди больших семей, отягощенных DAT (сранним началом заболевания), соответственно каузальный ген был идентифицирован конкретно в хромосомах 1, 14 и 21. Известны несколько мутантных генов, которые в настоящее время исследуются на предмет их функции. Эти мутантные гены могут объяснить бОльшую часть семейных случаев болезни (моложе 55 лет), но они ничего не говорят по поводу случаев DAT, начинающихся после 65-го года жизни, которые составляют между тем подавляющее большинство.

(2) Решающее значение для определения генетических факторов риска DAT имели исследования генетических ассоциаций, мотивированные тем, что у пациентов с DAT обнаружились отклонения от нормы в обмене веществ, а именно липопротеинов. Удалось установить, что у пациентов с DAT чаще других присутствует аллель Apo-E4, другие два аллеля — Apo-E2 и -E3 — встречаются реже (Corder et al., 1994). Ни один из опытов репликации до сих пор не поставил под сомнение ассоциацию между Apo-E4 и DAT. В большинстве случаев у лиц, семейно отягощенных DAT,отчетливо наблюдалась более высокая частота Apo-E4, чем при изолированных заболеваниях DAТ. Кроме того, выявился ген-доза-эффект (Gen-Dosis-Effekt): носители двух Apo-E4-аллелей (гомозиготы) обнаруживали по сравнению со всеми другими генотипами максимальный риск заболевания. Носители только одного аллеля Apo-E4 показывают повышенный риск по сравнению с испытуемыми одного с ними возраста без аллеля Apo-E4.

Таким образом, рано начинающиеся случаи заболевания DAT всемье, возможно, представляют собой моногенные заболевания, вызванные мутацией, а семейные деменции при болезни Альцгеймера, начинающиеся в более позднем возрасте, очевидно, являются комплексными в генетическом отношении расстройствами. Вероятно, возникновению часто появляющегося, поздно начинающегося расстройства могут содействовать различные гены, при этом Apo-E4 представляет собой один из нескольких генетических факторов риска. Следовательно, Apo-E4-ген — не каузальный ген, а ген сусцептибельности. Другие сусцептибельные гены для DAT внастоящее время не известны

Шизофрения

В большинстве работ по исследованию семьи указывается на характерное повышение вторичных случаев болезни у родственников больных шизофренией по сравнению с родственниками здоровых лиц (1-16% против 0-2%) (см. табл. 10.2). По мнению многих авторов, некоторое накопление в семье шизофрении имеет место, правда, и в семьях пациентов с другими психотическими расстройствами, чего не наблюдается в семьях пациентов без психотических расстройств

Таблица 10.2. Градуированный по возрасту риск повторения психических расстройств у родственников 1-й степени по сравнению с контрольными лицами из общего населения

Диагнозы	Болезненность в течение всей жизни у родственников идентифицированного пациента 1-й степени	Болезненность в течение всей жизни в общем населении
Шизофрения
Coryell & Zimmerman, 1988 (RDC/DSM-III)	1,4%	0,0%
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)	3,1%	0,6%
Kendler et al., 1993c (DSM-III-R)	8,0%	1,1%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)	5,2%	0,5%
Parnas et al., 1993 (DSM-III-R) [Проспективное обследование детей, матери которых больны шизофренией, и контрольных лиц (Копенгагенское High-Risk-исследование).]	16,2%	1,9%
Биполярное расстройство
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)	7,2%	6,7%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)	7,0%	1,8%
Униполярная депрессия
Gershon et al., 1988 (RDC/DSM-III)	16,7%	0,3%
Kendler et al., 1993d (DSM-III-R)	31,1%	22,8%
Maier et al., 1993a (RDC/DSM-III)	21,6%	10,6%
Алкогольная зависимость
Maier et al., 1993b (DSM-III-R)	17,3%	6,8%
Паническое расстройство / Агорафобия
Noyes et al., 1986 (DSM-III-R)	17,1%	1,8%
Weissman et al., 1993 (DSM-III-R)	18,7%	1,1%
Maier et al., 1993b (DSM-III-R)	7,9%	2,3%
Простые фобии
Fyer et al., 1990 (DSM-III)	31,0%	11,0%
Социофобии
Fyer et al., 1993 (DSM-III-R)	16,0%	5,0%
Генерализованное тревожное расстройство
Noyes et al., 1987	19,5%	3,5%

Уже почти 30 лет проводятся исследования генетического сцепления и ассоциаций, с целью обнаружить каузальные или способствующие шизофрении гены. За последнее время такие исследования были проведены очень многими рабочими группами и в огромном объеме, потому что благодаря бурному развитию молекулярно-генетических методов сегодня существует такое множество информативных маркеров ДНК, что ими можно покрыть весь геном человека. В результате реплицируемых исследований генетического сцепления удалось отграничить несколько регионов на геноме, в которых с высокой вероятностью лежат гены, способствующие возникновению шизофрении. Ни один из этих генов или генных продуктов до сих пор не идентифицирован. Но совершенно очевидно, что каждый из них может объяснить не более 10% этиологической вариантности. Из этих исследований можно также сделать вывод, что генетическую основу шизофрении образует не один каузальный ген, а несколько генов (каких именно — мы пока не знаем).

Аффективные расстройства

Все исследования семьи указывают на некоторое семейное накопление аффективных расстройств при сравнении соответствующих семей с контрольными семьями здоровых людей (см. табл. 10.2). В исследовательских работах семейный пожизненный риск, то есть риск родственника 1-й степени когда-нибудь заболеть аффективным расстройством, значительно варьирует у разных авторов (пожизненный риск от 7% до свыше 31% среди родственников 1-й степени); такая же широкая вариация пожизненного риска для униполярной депрессии известна из выборок общего населения и контрольных выборок (0-23%). Разные значения пожизненного риска для униполярной депрессии отчасти объясняются тем, что для идентификации случая болезни применялись разные методы

Вот уже 30 лет исследования сцепления и ассоциаций при аффективных расстройствах проводятся с помощью генетических маркеров, и полученные результаты подтверждают предположение о том, что аффективные расстройства не являются моногенными расстройствами (особенно это относится к биполярным аффективным расстройствам). Более того, удалось выделить несколько регионов на хромосомах 18 и 4, в которых с высокой вероятностью лежат способствующие гены. Эти гены пока не идентифицированы. Очевидно, что каждый из этих генов объясняет лишь малую часть генетической, а значит, и этиологической вариантности. Таким образом, для биполярных аффективных расстройств вероятен многофакторный генез с несколькими участвующими генами.

Тревожные расстройства

Исследование семейной отягощенности у пациентов с тревожными расстройствами связано с некоторыми трудностями, так как с течением времени изменялись диагностические концепции. Если в классических работах за основу берется диагноз невроза страха, то сегодня в клинической психиатрии пользуются такими понятиями, как паническое заболевание, фобические расстройства и генерализованный тревожный синдром. Сложная иерархия диагнозов в области тревожных расстройств, в свою очередь, приводит к чрезмерному дроблению пациентов на отдельные исследуемые группы.

Уже издавна известно семейное накопление невроза страха. Опубликовано очень немного работ по изучению семьи, основанных на новейших принципах классификации (см. табл. 10.2), где обнаружилось соответственно семейное накопление агорафобии и панического синдрома. Риск повторения для панического синдрома определяется 7-20% (против 1-4% в общем населении), а риск повторения для агорафобии — 7-9% (против 1-4% в общем населении). Накопление генерализованных тревожных синдромов наблюдается только у родственников пациентов с таким же диагнозом (риск повторения примерно 20% против 3-5% в общем населении), но не у родственников пациентов с синдромом паники или агорафобии. Семейное накопление тревожных синдромов имеет место также в семьях пациентов с депрессией согласно собственным сообщениям последних. Что касается диагностической специфичности этого семейного накопления тревожных синдромов, по этому поводу получены разные результаты; как правило, оказывалось, что панические атаки и фобические расстройства явно пересекаются в семьях пациентов с одним из этих двух расстройств.

Алкоголизм

Хотя существует около 40 работ по изучению семьи, посвященных теме алкоголизма, тем не менее лишь некоторые из них удовлетворяют вышеназванным методическим требованиям, необходимым при исследовании семьи. В том, что семейное накопление алкоголизма (вплоть до 7-кратного повышения по сравнению с контрольными группами) действительно имеет место, все авторы единодушны. Степень пожизненного риска алкоголизма среди общего населения и у родственников алкоголиков сильно варьирует у разных авторов и в большой мере зависит от техники опроса, методов набора испытуемых и культурного контекста. Все работы по изучению семьи показывают семейное накопление для обоих полов, согласно некоторым авторам, оно более ярко выражено у мужчин.

Семейное накопление алкоголизма не специфично в диагностическом плане: иногда некоторое накопление алкоголизма показывают пациенты с униполярной депрессией (и особенно пациенты с невротической или реактивной депрессией). Кроме того, все авторы находили повышенный семейный риск алкоголизма у пациентов с агорафобией.

Личностные факторы

Некоторые личностные факторы представляют собой факторы риска для определенных психических расстройств; особенно это относится к фактору «нейротизм» — при высокой его выраженности повышается риск депрессивных эпизодов. Как выраженность личностных факторов, так и наступление психических расстройств подвержены генетическим влияниям.

Биохимические аспекты

Коммуникация между нервными клетками в головном мозге, а также между центральной и периферической нервной системой регулируется посредством медиаторов, участвующих в передаче возбуждения в синапсах. Помимо этого, иммунная и гормональная системы используют химические агенты, которые с током крови достигают далеко расположенных клеток-мишеней. Биохимия изучает молекулы, которые принимают участие в этих процессах коммуникации. Новейшие технические достижения, и прежде всего в области молекулярной биохимии, способствовали быстрому росту знаний, что, в свою очередь, явилось мощным стимулом для развития клинической психологии.

С помощью инструментов биохимии можно определить эти химические агенты (медиаторы) и рецепторы, дать их описание на молекулярном уровне и целенаправленно манипулировать ими с помощью фармакологических средств. Таким образом, биохимия помогает понять функции нервной, гормональной и иммунной систем, а также измерять и корригировать патологические изменения.