Классификаця этиологических факторов повреждения

Тропашко И. Б.

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

Учебно-методическое пособие

 

Утверждено на заседании Центрального научно-методического совета Гомельского государственного медицинского университета

19.11.04, протокол № 19.

 

Гомель 2004

 

 

Рецензенты: зав. кафедрой гистологии, цитологии эмбриологии и клинической цитологии, кандидат биологических наук Т.Г. Матюхина, з ав. кафедрой патологической анатомии с курсами судебной медицины, доктор медицинских наук О.А. Голубев

 

Тропашко И.Б.

Повреждение клетки: Учебно-методическое пособие / И.Б.Тропашко – Гомель: Учреждение образования «Гомельский государственный университет», 2004. – 32с.

 

 

В пособии представлен материал о причинах, механизмах, основных проявлениях повреждения клетки в целом, отдельных субклеточных структур и компонентов клетки, механизмах защиты и адаптации клеток при повреждающих воздействиях, сведения о некрозе и апоптозе, как процессах гибели клетки, предназначено для преподавателей и студентов лечебного м медико-диагностического факультетов

 

 

Утверждено на заседании Центрального научно-методического совета Гомельского государственного медицинского университета в качестве учебно-методического пособия 19.11.04, протокол № 19.

 

УДК 611.018+1.092

ББК 28.86

 

© Тропашко И.Б., 2004

© Учреждение образования

«Гомельский государственный

медицинский университет», 2004.

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

Общее время занятия: 3 академических часа

 

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ: Патологическая физиология изучает жизнедея­тельность больного организма. Основной задачей ее является изучение наиболее общих закономерностей развития болезни.

Для того, чтобы понять сложный специфический процесс болезни, на­до начинать его анализ с типовых, неспецифических нарушений, прежде всего, на базовом уровне – уровне клетки. Как целостная система живая клетка осуществляет свою деятельность в среде, обеспечивающей ее существование и функционирование, перестраивая, организовывая субклеточные единицы различного уровня. Главной функцией клетки является осуществление обмена со средой веществом, энергией и информацией. От нарушения элементарных структур клетки и их функций к патологии клетки как элементарной саморегулирующейся живой системе и к патологии клеточных образований, объединенных конечной функцией – таков путь познания структурной основы патологии человека.

Это и предоп­ределяет значение данной темы в курсе изучения патологической физиоло­гии.

Цель занятия

Изучить этиологию, патогенез, морфофункциональные проявления повреждения клетки.

 

Задачи

1. Знать основные причины, механизмы, основные проявления повреждения клетки в целом, отдельных субклеточных структур и компонентов клетки.

2. Знать механизмы защиты и адаптации клеток при повреждающих воздействиях.

3. Знать основные отличия некроза и апоптоза.

План

1. Повреждение, определение понятия. Этиологические факторы повреждения. Виды повреждения. Специфические и неспецифические пов­реждения клетки.

2. Характеристика общих механизмов и проявлений повреждения клетки.

3. Характеристика типовых нарушений жизнедеятельности клетки. Дистрофии. Дисплазии.

4. Защитно-приспособительные реакции при повреждении клетки. Механизмы адаптации клетки к повреждению Клеточная и субклеточная регенерация.

5. Морфо-функциональные особенности основных видов патологии кле­точных органелл: цитоплазматической мембраны, митохондрий, эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи, лизосом, пероксисом, рибосом, микротрубочек, ядра, ядрышек.

6. Некроз. Причины, морфологические признаки.

7. Апоптоз. Причины, морфологические признаки. Сравнительная характеристика некроза и апоптоза.

 

Вопросы, рекомендуемые для повторения предыдущих курсов с целью наиболее полного усвоения изучаемой темы.

1. Строение клетки (курс гистологии, цитологии, эмбриоло­гии).

2. Мутации, классификация (курс медицинской биологии и гене­тики).

3. Перекисное окисление липидов (курс биохимии).

 

Контрольные вопросы:

1. Что такое повреждение клетки?

2. Классификация этиологических факторов повреждения.

3. Каковы отличия специфических и неспецифических реакций на повреждение?

4. Основные механизмы повреждения клетки.

5. Что такое дистрофия и ее морфологическая сущность?

6. Причины дистрофий. Виды дистрофий. Липопигменты.

7. Дисплазия. Определение понятия, причины, механизмы.

8. В чем заключаются компенсаторно-приспособительные механизмы при повреждении клетки?

9. Назовите механизмы адаптации клеток к повреждению.

10. Назовите основные повреждения цитоплазматической мембраны. Факторы их вызывающие. Виды повреждений.

11. Охарактеризуйте основные повреждения митохондрий.

12. Повреждения эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи.

13. Лизосомы. Виды. Патология. Синдром Шидиака-Хигачи.

14. Пероксисомы, пероксисомные болезни.

15. Повреждения рибосом, микротрубочек, ядра, ядрышек.

16. Определение некроза. Причины. Морфологические признаки. Исход. Значение.

17. Апоптоз. Морфологические проявления апоптоза. Отличия некроза от апоптоза. Регуляция апоптоза. Значение.

 

 

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ

Повреждение клетки (альтерация) – такие изменения структуры, метаболизма, физико-химических свойств и функций клетки, которые ведут к нарушению ее жизнедеятельности.

Учение о повреждении включает:

1. Патологию клетки в целом.

2. Патологию отдельных субклеточных структур.

3. Патологию межклеточного взаимодействия и кооперации.

 

IV. Виды повреждения по характеру действия

Прямое: яды, аноксия, очень низкие значения рН, недостаток ионов кальция, ионизирующая радиация.

Опосредованное: разви­тие вторичных реакций, образование медиаторов повреждения.

 

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТКИ

I. Нарушение энергетического процесса протекающего в клетке:

1. Снижение интенсивности и эффективности процессов ресинтеза АТФ (снижение количества субстратов дыхания, количества кислорода, активности ферментов, патология митохондрий)

2. Нарушение транспорта и использования энергии АТФ.

II. Повреждение мембранного аппарата и ферментных систем клетки.

1. Чрезмерная интенсификация свободнорадикальных реакций и перекисного окисления липидов.

2. Значительная активация гидролаз.

3. Внедрение амфифильных соединений в липидную фазу мембран.

4. Торможение процессов ресинтеза поврежденных компонентов мембран и синтеза их заново.

5. Нарушение конформации молекул белка, липопротеидов, фосфолипидов.

6. Перерастяжение и разрыв мембран набухших клеток и их органелл.

III. Дисбаланс ионов и жидкости, изменение электрофизиологических

свойств клетки:

1. Изменение соотношения отдельных ионов в гиалоплазме.

2. Изменение трансмембранного соотношения ионов.

3. Гипергидратация клеток (увеличение концентрации Na⁺ и K⁺).

4. Дегидратация клеток (снижение количества жидкости и белков).

IV. Нарушение генетической программы клетки и (или) механизмов

ее реализации:

1. Нарушение генетической программы.

2. Изменение биохимической структуры генов.

3. Дерепрессия патогенных генов.

4. Репрессия «жизненно важных» генов.

5. Внедрение в геном фрагмента чужеродной ДНК с патогенными свойствами.

V. Расстройство внутриклеточных механизмов регуляции функции клеток:

1. Hарушение рецепции регуляторных воздействий.

2. Hарушение образования вторых посредников (мессенждеров).

3. Hарушение фосфорилирования протеинкиназ.

 

Липопигменты

К липопигментам относят цитоплазматические гранулы и включения, содержащие белки и труднорастворимые липиды. Липопигменты представлены липофусцином и цероидом.

Липофусцин – гликопротеин, в состав которого входят жиры (фосфоли­пиды, холестерин, нейтральные жиры, продукты окисления жирных кислот), аминокислоты, ферменты, каротиноиды и флавиновые соединения. Ультраст­руктурная картина представлена электронно-плотными гранулами, окружен­ными двойной мембраной, содержащей миелиноподобные структуры. "Ранний" (незрелый) липофусцин представлен в виде пылевидных час­тиц светло-желтого цвета, расположенных перинуклеарно. Активность ли­зосомальных ферментов низкая. "Ранний" липофусцин дает положительные реакции на железо, медь, жир, ШИК-реакцию, содержит окислитель­но-восстановительных ферментов. Незрелый липофусцин располагается вблизи или внутри митохондрий.

"Поздний" (зрелый) липофусцин состоит из коричневых гранул, рас­положен на периферии клетки. В зрелом пигменте выявляется высокая ак­тивность лизосомальных ферментов, снижено содержание железа и жира.

Образование и накопление липофусцина в преклонном возрасте явля­ется физиологическим процессом, поэтому липофусцин называли "пигментом старения".

В условиях гипоксии липофусцин обеспе­чивает процессы окисления, а повышение количества липофусцина в клетке является адаптивным процессом.

Процессы, приводящие к накоплению липофусцина:

1. Увеличение функциональной нагрузки на клетку (гипертрофия мио­карда).

2. Отравление.

3. Воздействие лекарственных веществ.

4. Недостаток витамина Е.

5. Кахексия.

6. Гипоксия.

7. Белковое голодание.

Избирательные липофусцинозы –Синдром Дабина-Джонсона – избирательный липофусциноз гепатоци­тов.

Цероид – липофусциноз нейронов – образуется в макрофагах путем гетерофагии. В отличие от липофусцина в цероиде преобладают липиды. У человека цероид чаще обра­зуется при некрозе тканей.

 

ТЕЗАУРИСМОЗЫ

Тезаурисмозы (от лат. thesauriso – накопление, наполнение, поглощение) – накопление избытка различных веществ – липидных, гликогеновых, аминокислотных, нуклеопротеидных, мукополисахаридных и др.

 

ДИСПЛАЗИИ

Дисплазия (дис + греч. рlasis – формирование, образование) – неправильное развитие органов или части тела. Нарушение процессов (дифференцировки и спецификации) развития клетки.

Причины: физические, химические, биологические – повреждают геном клетки.

Механизм: расстройство дифференцировки, структуры и функции клетки.

Признаки: клетки увеличены в размерах, неправильной формы, дистрофичны, клеточные органеллы увеличены, неправильной формы.

 

В КЛЕТКЕ ПРИ ЕЕ ПОВРЕЖДЕНИИ

Компенсаторно-приспособительные процессы – это морфологические и функциональные изменения в организме, направленные на восполнение утраченных функций. В отличие от повреждений эти процессы сопровождаются повышением или нормализацией уровня жизнедеятельности и обеспечивают приспособление организма к изменившимся условиям существования при патологических состояниях. К компенсаторно-приспособительным процессам относятся:

§ Гипертрофия – увеличение размеров органа или ткани благодаря увеличению размера каждой клетки.

§ Гиперплазия – увеличение размеров органа или ткани в результате увеличения числа составляющих их клеток.

§ Регенерация – восстановление (возмещение) структурных элементов ткани взамен погибших.

§ Организация – замещение соединительной тканью нежизнеспособных тканей и инородных тел.

§ Метаплазия – переход одного вида ткани в другой в пределах одного зародышевого листка.

Синдром Шедиака-Хигачи

Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Относится к группе наследственных нарушений функ­ции фагоцитирующих клеток. Может быть заподозрен в первые месяцы и годы жизни при наличии клинической картины, также рецидивов неясной лихорадки, частых инфекций дыхательных путей, желудочно-кишеч­ного тракта, кожи.

Клинические проявления разнообразны: рецидивирующие инфекции (ОРЗ, бронхиты, пневмония, отит, синуситы, абсцессы). Обычно инфекци­онные осложнения вызываются микробной флорой, реже грибковой. Приблизительно у 1/3 больных выявляются геморрагии, повышение температуры тела при отсутствии инфекции.

У больных отмечается частичный альбинизм волос, кожи, окраски глаз (светлая прозрачная кожа с тонкими сухими светлыми волосами пепельного, серебристого или свинцового цвета. Радужная оболочка свет­лая, на сетчатке – пигментация). Отмечается нистагм. Характерен универ­сальный гипергидроз и светобоязнь.

У большинства детей до 10 лет возникает острая (торпидная) фаза – стадия акселерации: повышение температуры, аденопатия, гепатоспленомегалия, геморрагичес­кий синдром. Большинство детей в эту фазу умирают от геморрагического синдрома или сепсиса.

Морфологически характеризуется лимфогистиоцитарной инфильтрацией пече­ни, селезенки, лимфоузла, тимуса.

Характерная особенность синдрома – наличие гигантских перокси­дазоположительных гранул в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костном мозге, в клетках предшественницах гранулоци­тов. Гранулы появляются в ре­зультате слияния первичных и вторичных лизосом. Несмотря на высокий уровень в них пероксидазы, нарушение слияния с фагосомами препятствует завершению фагоцитоза, так как гигантские лизосомы не способны переда­вать свои гидролитические ферменты в фагосомы нейтрофилов, содержащих неинтегрированные бактерии. Это предрасполагает к бактериальным инфек­циям. При этом заболевании фагоцитарная активность нейтрофилов и мела­ноцитов нормальные, а хемотаксис и переваривающая способность снижены. Это может привести к тому, что нейтрофилы могут стать "убежищем" для бактерий от антибиотиков и других фагоцитирующих клеток.

 

ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕРОКСИСОМ

Пероксисомы (микротельца) – гранулы, содержащие множество энзимов, таких как Д-аминоацид-оксидаза, каталаза и уриказа (отсюда название – урикосомы). Эти органеллы выявляются среди эндоплазматического ретикулума.

Увеличение их числа в гепатоцитах описано при применении медикаментов, снижающих уровень липемии, вирусном гепатите, лептоспирозе, в кардиомиоцитах при длительном воздействии этанола.

Уменьшение числа пероксисом и снижение синтеза их ферментов наблюдается в печени при воспалении, а также при опухолевом росте.

Разрушение пероксисом – при гиперлипидемии и гиперхолестеринемии.

 

Пероксисомные болезни

 

§ Акаталаземия – заболевание, в основе которого лежит резкое снижение активности каталазы в печени и других органах. Клиническое проявление – гангренозные изъязвления полости рта.

§ Цереброгепаторенальный синдром Целлвегера характеризуется:отсутствием пероксисом в гепатоцитах; снижением каталазной активности печени; редукцией ЭПР; атрофией и уменьшением числа митохондрий; увеличением в гепатоцитах количества гранул гликогена и липидных вакуолей.

§ Системная недостаточность карнитина – характеризуется выражен­ным дефицитом карнитина в различных органах и тканях. Про­является миопатией, нарушением функций печени и головного мозга, нарушением синтеза желчных кислот.

 

ПОВРЕЖДЕНИЯ РИБОСОМ

Рибосомы являются необходимыми органоидами для распознавания генетического кода клетки.

В условиях при действии патогенного агента рибосомы принимают различную форму – при гипотермии, кислородном голодании и дефиците белка в организме они имеют вид спирали

 

ПАТОЛОГИЯ МИКРОТРУБОЧЕК И МИКРОФИЛАМЕНТОВ

Микротрубочки – фибриллярные структуры клетки выполняющие опорную, транспортную, сократительную и двигательную функции. Существуют генетические аномалии числа или расположения дуплетов – врожденный синдром неподвижных ресничек – синдром Картагенера. Он характеризуется тем, что реснички покровного эпителия дыхательных путей и слизистой оболочки среднего уха неподвижны или малоподвижны. Мукоцилиарный транспорт резко ослаблен или отсутствует, что ведет к хроническому воспалению дыхательных путей и среднего уха. У таких больных неподвижны также сперматозоиды, так как их хвост эквивалентен ресничкам.

Отсутствие связи между периферическими и центральными дуплетами в ресничках сопровождается их неподвижностью. Неподвижность ресничек наблюдается при: при инфекционных бронхитах, у курильщиков, в генитальном тракте женщин при хронических воспалительных заболеваниях (гонорея, хламидиоз, уреаплазмоз и др.)

Микрофиламенты. Актиновые филаменты и миозин обнаружены почти во всех клетках. Резкое увеличение микрофиламентов наблюдается в эпителии желчных протоков при первичном билиарном циррозе печени, при заживлении ран, в опухолях (особенно в зонах инвазии).

 

Рис. 5. Ультраструктура слизистой оболочки носа.

Сканирующая электронная микроскопия.

а – редукция ресничек мерцательного эпителия при пылевом бронхите;
б – неизмененный реснитчатый эпителий.

 

ПАТОЛОГИЯ ЯДРА

Сублетальные альтерации (обратимые)

§ Конденсация и маргинация хроматина – накопление хроматина под мембраной ядра в виде ленты или маленьких комочков. При этом ядро несколько уменьшено в объеме.

§ Изменение ядерной мембраны. Вакуоли и псевдовакуоли. В условиях патологии в ядрах могут появляться истинные вакуоли и псевдовакуоли.

При воздействии ряда болезнетворных факторов эта мембрана может становится прерывистой, либо образовывать локальные пузырьки путем инвагинации внутреннего листка ядерной мембраны, Это и есть истинные внутриядерные вакуоли. Псевдовакуоли формируются путем внутриядерной инвагинации цитоплазмы, окружены двумя пластинками мембраны и содержат различные частицы, органеллы, в частности рибосомы.

§ Внутриядерные включения. Различают истинные включения (включения вирусов) и псевдовключения (частицы гликогена и др.)

 

Летальные повреждения (необратимые)

§ Кариопикноз – необратимая конденсация хроматина по всей площади ядра. Ядро становится гомогенным, интенсивно базофильно окрашенным и сморщенным – это и есть пикноз.

§ Кариорексис – раскалывание конденсированного хроматина на небольшие по объему, неправильной формы фрагменты, которые могут находится внутри ядерной мембраны и в цитоплазме.

§ Кариолизис – это вид смерти ядра, при котором хроматин более или менее тотально дезинтегрирован и не окрашивается.

ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ПОВРЕЖДЕНИИ ЯДРЫШЕК

В нормальных условиях размеры и структура ядрышек в большинстве случаев адекватны интенсивности клеточного белкового синтеза. В условиях патологии (например, в опухолевых клетках) высокая функциональная активность клетки часто сопровождается увеличением объема, а иногда и количества ядрышек с их вакуолизацией.

 

НЕКРОЗ

Некроз (от греч. nekros – мертвый) – омертвение, гибель клеток и тканей в живом организме под воздействием болезнетворных факторов.

Причины некроза

§ физические (огнестрельное ранение, радиация, электричество, низкие и высокие температуры – отморожение и ожог);

§ токсические (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, ферменты, лекарственные препараты, этиловый спирт и др.);

§ биологические (бактерии, вирусы, простейшие и др.);

§ аллергические (эндо- и экзоантигены, например, фибриноидный некроз при инфекционно-аллергических и аутоиммунных заболеваниях, феномен Артюса);

§ сосудистые (инфаркт - сосудистый некроз);

§ трофоневротические (пролежни, незаживающие язвы).

 

Морфологические признаки некроза

Некрозу предшествует период некробиоза, морфологическим субстратом которого являются дистрофические изменения. Приток ионов кальция в клетку тесно связан с необратимым повреждением и появлением морфологических признаков некроза.

§ Изменения в ядрах: одним из важных и наглядных морфологических признаков некроза клетки является изменение структуры ядра. Хроматин мертвой клетки конденсируется в крупные глыбки. Ядро уменьшается в объеме, становится сморщенным, плотным, интенсивно базофильным, то есть, окрашивается в темно-синий цвет гематоксилином (кариопикноз (сморщивание)). Пикнотическое ядро может затем разрываться на многочисленные маленькие базофильные частицы (кариорексис) или подвергнуться лизису (растворению) в результате действия лизосомной дезоксирибонуклеазы (кариолизис).

§ Цитоплазматические изменения: приблизительно через 6 часов после того, как клетка подверглась некрозу, цитоплазма ее становится гомогенной и выражено ацидофильной. Специализированные органеллы клетки исчезают в первую очередь. Набухание митохондрий и деструкция мембран органелл вызывают вакуолизацию цитоплазмы, происходит ереваривание клетки ферментами, которые высвобождаются из собственных лизосом.

§ Изменения межклеточного вещества. Чаще всего развиваются изменения, характерные для фибриноидного некроза: коллагеновые, эластические и ретикулиновые волокна превращаются в плотные, гомогенные массы, которые могут подвергаться фрагментации, глыбчатому распаду либо лизироваться. Реже может наблюдаться отек, лизис и ослизнение волокнистых структур, что свойственно колликвационному некрозу.

Исход некроза. Некроз – процесс необратимый. При относительно благоприятном исходе вокруг омертвевших тканей возникает реактивное воспаление, которое отграничивает мертвую ткань. Неблагоприятный исход некроза – гнойное (септическое) расплавление очага омертвения.

Значение некроза. Некроз жизненно важных органов, особенно крупных участков их, нередко ведет к смерти (инфаркты миокарда, ишемические некрозы головного мозга, некрозы коркового вещества почек, прогрессирующий некроз печени, острый панкреатит, осложнившийся панкреонекрозом).

 

АПОПТОЗ

Апоптоз (греч. аpo – удаление, прекращение; греч. рtosis – падение) –запрограммированная смерть клетки, представляет собой процесс, посредством которого внутренние или внешние факторы, активируя генетическую программу, приводят к гибели клетки и ее эффективному удалению из ткани.

Апоптоз – это биохимически специфический тип гибели клетки, характеризуется активацией нелизосомных эндогенных эндонуклеаз, которые расщепляют ядерную ДНК на маленькие фрагменты. Морфологически апоптоз проявляется гибелью единичных, беспорядочно расположенных клеток, что сопровождается формированием округлых, окруженных мембраной телец (“апоптотические тельца”), которые фагоцитируются окружающими клетками.

Это энергозависимый процесс, посредством которого удаляются нежелательные и дефектные клетки организма. Он играет большую роль в морфогенезе и является механизмом постоянного контроля размеров органов. При снижении апоптоза происходит накопление клеток (опухолевый рост). При увеличении апоптоза наблюдается прогрессивное уменьшение количества клеток в ткани (атрофия).

 

Морфологические проявления апоптоза

Апоптоз имеет свои отличительные морфологические признаки. Апоптоз определяется в единичных клетках или небольших группах клеток. Апоптотические клетки выглядят как округлые или овальные скопления интенсивно эозинофильной цитоплазмы с плотными фрагментами ядерного хроматина.

Наиболее четко морфологические признаки выявляются при электронной микроскопии (рис.6)

Рис. 6. Последовательность ультраструктурных изменений

при апоптозе (справа) и некрозе (слева)

1 – нормальная клетка; 2 – начало апоптоза; 3 – фрагментация апоптотической клетки; 4 – фагоцитоз апоптотических телец окружающими клетками; 5 – гибель внутриклеточных структур при некрозе; 6 – разрушение клеточной мембраны.

 

Для клетки, подвергающейся апоптозу характерно (рис.6):

ü Сжатие клетки. Клетка уменьшается в размерах; цитоплазма уплотняется; органеллы, располагаются более компактно.

ü Конденсация хроматина. Это наиболее характерное проявление апоптоза. Хроматин конденсируется по периферии, под мембраной ядра, при этом образуются четко очерченные плотные массы различной формы и размеров. Ядро же может разрываться на два или несколько фрагментов.

ü Формирование в цитоплазме полостей и апоптотических телец. В клетке первоначально формируются глубокие впячивания поверхности с образованием полостей, что приводит к фрагментации клетки и формированию окруженных мембраной апоптотических телец, состоящих из цитоплазмы и плотно расположенных органелл, с или без фрагментов ядра.

ü Фагоцитоз апоптотических клеток или телец осуществляется окружающими здоровыми клетками. Апоптотические тельца быстро разрушаются в лизосомах, а окружающие клетки либо мигрируют, либо делятся, чтобы заполнить освободившееся после гибели клетки пространство.

Таблица 2

Сравнительная характеристика некроза и апоптоза

 

Признак	Апоптоз	Некроз
Индукция	Активируется физиологическими или патологическими стимулами	Различная в зависимости от повреждающего фактора
Распространенность	Одиночная клетка	Группа клеток
Биохимические изменения	Энергозависимая фрагментация ДНК эндогенными эндонуклеазами. Лизосомы интактные.	Нарушение или прекращение ионного обмена. Из лизосом высвобождаются ферменты.
Распад ДНК	Внутриядерная конденсация с расщеплением на фрагменты	Диффузная локализация в некротизированной клетке
Целостность клеточной мембраны	Сохранена	Нарушена
Морфология	Сморщивание клеток и фрагментация с формированием апоптотических телец с уплотненным хроматином	Набухание и лизис клеток
Воспалительный ответ	Нет	Обычно есть
Удаление погибших клеток	Поглощение (фагоцитоз) соседними клетками	Поглощение (фагоцитоз) нейтрофилами и макрофагами

Апоптоз принимает участие в следующих физиологических и патологических процессах:

1. Запрограммированном разрушении клеток во время эмбриогенеза (включая имплантацию, органогенез).

2. Гормон-зависимой инволюции органов у взрослых (отторжение эндометрия во время менструального цикла, атрезии фолликулов в яичниках в менопаузе и регрессия молочной железы после прекращения лактации).

3. Удалении некоторых клеток при пролиферации клеточной популяции

4. Гибели отдельных клеток в опухолях (в основном при ее регрессии, но также и в активно растущей опухоли).

5. Гибели клеток иммунной системы (В-, и Т-лимфоцитов, после истощения запасов цитокинов, гибели аутореактивных Т-клеток при развитии в тимусе).

6. Патологической атрофии гормон – зависимых органов (атрофии предстательной железы после кастрации, истощении лимфоцитов в тимусе при терапии глюкокортикоидами).

7. Гибели клеток, вызванных действием цитотоксических Т-клеток (при отторжении трансплантата, болезни “трансплантат против хозяина”).

8. Повреждении клеток при некоторых вирусных заболеваниях (при вирусном гепатите, когда фрагменты апоптотических клеток обнаруживаются в печени – тельца Каунсильмана).

Регуляция апоптоза

Воздействие внешних факторов. К активации апоптоза приводят вирусные инфекции, нарушение регуляции клеточного роста, повреждение клетки и потеря контакта с окружающими или основным веществом ткани. Апоптоз – это защита организма от персистенции поврежденных клеток, которые могут оказаться потенциально опасными для многоклеточного организма.

ü Ингибиторы апоптоза: факторы роста, клеточный матрикс, половые стероидные гормоны, некоторые вирусные белки;

ü Активаторы апоптоза: недостаток факторов роста, потеря связи с матриксом, глюкокортикоиды, некоторые вирусы, свободные радикалы, ионизирующая радиация.

Автономный механизм апоптоза. При развитии эмбриона различают три категории автономного апоптоза: морфогенетический, гистогенетический и филогенетический.

§ Морфогенетический апоптоз участвует в разрушении различных тканевых зачатков: разрушение клеток в межпальцевых промежутках; гибель клеток приводит к разрушению избыточного эпителия при слиянии небных отростков, когда формируется твердое небо; гибель клеток в дорсальной части нервной трубки во время смыкания. Нарушение морфогенетического апоптоза в этих трех локализациях приводят к развитию синдактилии, расщеплению твердого неба и spina bifida.

§ Гистогенетический апоптоз наблюдается при дифференцировке тканей и органов (при гормонзависимой дифференцировке половых органов из тканевых зачатков). Так, у мужчин клетками Сертоли в яичках плода синтезируется гормон, который вызывает регрессию протоков Мюллера (из которых у женщин формируются маточные трубы, матка и верхняя часть влагалища) путем апоптоза.

§ Филогенетический апоптоз участвует в удалении рудиментарных структур у эмбриона (например, пронефроса).

 

Все факторы, усиливающие или ослабляющие апоптоз, могут действовать: прямо на механизм гибели клетки, опосредованно, путем влияния на регуляцию транскрипции.

 

В процессе регуляции принимает участие большое количество веществ.

В настоящее время принято считать, что гены, участвующие в регуляции роста и развития опухолей (онкогены и гены-супрессоры опухолей), играют регулирующую роль в индукции апоптоза. К ним относятся:

1. Bcl-2 онкоген, который ингибирует апоптоз, вызванный гормонами и цитокинами, что приводит к повышению жизнеспособности клетки;

2. Белок bax формирует димеры bax-bax, которые усиливают действие активаторов апоптоза. Отношение bcl-2 и bax определяет чувствительность клеток к апоптотическим факторам и является “молекулярным переключателем”, который определяет, будет ли происходить рост или атрофия ткани.

3. c-myc онкоген, чей белковый продукт может стимулировать либо апоптоз, либо рост клеток (при наличии других сигналов выживания, например, bcl-2).

4. Ген р53, который в норме активирует апоптоз, но при мутации или отсутствии (что обнаружено в некоторых опухолях) повышает выживаемость клеток. Установлено, что р53 необходим для апоптоза при повреждении клетки ионизирующим излучением, однако при апоптозе, вызванном глюкокортикоидами и при старении, он не требуется.

 

Значение апоптоза в развитии организма и патологических процессах

Апоптоз играет важную роль в развитии млекопитающих и в различных патологических процессах.

ü Вcl-2 требуется для поддержания жизнеспособности лимфоцитов, меланоцитов, эпителия кишечника и клеток почек во время развития эмбриона.

ü Вcl-x необходим для ингибирования смерти клеток в эмбриогенезе, особенно в нервной системе.

ü Bax необходим для апоптоза тимоцитов и поддержания жизнеспособности сперматозоидов во время их развития.

ü р53 является геном супрессии опухолей, поэтому в эмбриогенезе особой роли не играет, но обязательно необходим для супрессии опухолевого роста.

ü Повышенный синтез Fas-лиганда предупреждает отторжение трансплантата.

ü Апоптоз является частью патологического процесса при инфицировании клетки аденовирусами, бакуловирусами, ВИЧ и вирусами гриппа.

ü Ингибирование апоптоза наблюдается при персистировании инфекции, в латентном периоде, а при усиленной репликации аденовирусов, бакуловирусов, возможно герпесвирусов, вируса Эпштейн-Барра и ВИЧ наблюдается активация апоптоза, что способствует распространению вируса.

Ситуационные задачи

Задача 1

У больного М. 7 лет выявлено наличие гигантских пероксидазоположительных гранул в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах периферической крови и костном мозге. Наблюдается незавершенный фагоцитоз, у больного наблюдается рецидивирующие гнойные заболевания, нистагм, светобоязнь.

Вопросы

1. Укажите, с патологией каких клеточных органелл связано данное нарушение?

2. Укажите причину и механизмы данного синдрома.

3. Как называется данный синдром?

 

Задача 2

Данный синдром относится к наследственно обусловленной патологии легких, характеризуется триадой, включающей обратное расположение органов, бронхоэктазы и синусит.

Вопросы

1. Как называется данный синдром?

2. С патологией каких органелл связан данный синдром?

 

Ответы на задачи

№1

1. С патологией лизосом.

2. При этом синдроме наблюдается дефект полимеризации микротрубочек.

3. Синдром Чедиака-Хигаси.

№2

1. Синдром Картагенера – синдром неподвижных ресничек.

2. В основе синдрома лежит генетически детерминированный дефект структуры аксонет респираторного тракта. Это ведет к нарушению мукоцилиарного клиренса с последующим формированием хронического воспалительного бронхолегочного процесса.

 

Тестовый контроль

 

Укажите правильные ответы

1. Какие из перечисленных веществ ослабляют повреждающее действие свободных радикалов на клетку?

а. глютатионпероксидаза

б. кислород

в. супероксиддисмутаза

г. препараты селены

д. витамин Е

е. каталаза

ж. ненасыщенные жирные кислоты

з. ионол

 

2.Укажите последствия выраженного ацидоза при ишемическом повреждении кардиомиоцитов:

а. ¯Са²⁺ – транспортирующей функции саркоплазматического ретикулума

б. активация Na⁺/K⁺ -АТФазы

в. Инактивация лизосомальных протеаз и фосфолипаз

г. активация перекисного окисления липидов

д. снижение сократительной функции миофибрилл

е. активация ферментов креатинкиназной системы

 

3. Изменение концентрации свободного ионизированного Са²⁺ в двух соседних клетках почечного эпителия дали следующие результаты: клетка А – 10^–4 , клетка Б – 10^{–7 М. Какая клетка повреждена?}

а. клетка А

б. клетка Б

 

4. Какие изменения внутриклеточного метаболизма при ишемическом повреждении клетка можно отнести к компенсаторным?

а. уменьшение синтеза белков

б. накопление продуктов катаболизма адениловых нуклеотидов

в. Мобилизация креатинфосфата

г. разобщение окисления и фосфорилирования в митохондриях

д. усиление анаэробного гликолиза

е. потеря клеткой пуриновых оснований

ж. мобилизация гликогена

з. усиление метаболизма арахидоновой кислоты

 

5. Назовите последствия апоптоза клеток:

а. фагоцитоз фрагментов клеток ограниченных мембраной

б. образование зоны из множества погибших и поврежденных клеток

в. Гибель и удаление единичных клеток

г. развитие воспалительной реакции

д. аутолиз погибших клеток

 

Ответы: 1 – а, в, г, д, е, з; 2 – а, г, д; 3 – а; 4 – а, в; 5 – а, в, д, ж

Содержание