Наследственные болезни. Классификации наследственных болезней.

а) Генные болезни человека.

Молекулярные или генные болезни - это патологические состояния, которые возникают в результате изменений (мутаций) в пределах одного гена, детерминирующего определённый белок.

Понятие было введено в 1949 году Лайнусом Полингом. Появление его было связано успехами молекулярной генетики, в частности, с раскрытием причин болезни серповидно-клекточной анемии.

Причины: генные мутации, или изменения в молекуле ДНК, происходят нарушения в синтезе молекул белка (ферментных, транспортных и структурных).

Основные:

- нарушения аминокислотного обмена (фенилкетонурия, алкаптонурия, альбинизм);

- нарушения углеводного обмена (галактоземия, фруктоземия, врожденный сахарный диабет):

- нарушения липидного обмена (болезнь Тея-Сакса, атеросклероз);

- нарушения транспортных белков (гемоглобинопатии, болезнь Вильсона- Коновалова);

- нарушения минерального обмена (наследственная форма рахита);

- аномалии структурных белков (синдром Элерса-Данлоса).

В зависимости от функциональной значимости первичных продуктов соответствующих генов генные болезни подразделяют на наследственные нарушения ферментных систем (энзимопатии), дефекты белков крови (гемоглобинопатии), дефекты структурных белков (коллагеновые болезни) и генные болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом.

Энзимопатии. В основе энзимопатии лежат либо изменения активности фермента, либо снижение интенсивности его синтеза. У гетерозигот-носителей мутантного гена присутствие нормального аллеля обеспечивает сохранение около 50% активности фермента по сравнению с нормальным состоянием. Поэтому наследственные дефекты ферментов клинически проявляются у гомозигот, а у гетерозигот недостаточная активность фермента выявляется специальными исследованиями.

В зависимости от характера нарушения обмена веществ в клетках среди энзимопатий различают следующие формы.

1. Наследственные дефекты обмена углеводов (галактоземия — нарушение метаболизма молочного сахара — лактозы; мукополисаха-ридозы — нарушение расщепления полисахаридов).

2. Наследственные дефекты обмена липидов и липопротеинов (сфинголипидозы — нарушение расщепления структурных липидов; нарушения обмена липидов плазмы крови, сопровождающиеся увеличением или снижением в крови холестерина, лецитина).

3. Наследственные дефекты обмена аминокислот (фенилкетонурия —нарушение обмена фенилаланина (см. разд. 4.1); тирозиноз— нарушение обмена тирозина; альбинизм — нарушение синтеза пигмента меланина из тирозина и др.).

4. Наследственные дефекты обмена витаминов (гомоцистинурия — развивается как результат генетического, дефекта кофермента витаминов В6 и B12, наследуется по аутосомно-рецессивному типу).

5. Наследственные дефекты обмена пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований (синдром Леша — Найяна, связанный с недостаточностью фермента, который катализирует превращение свободных пуриновых оснований в нуклеотиды, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу).

6. Наследственные дефекты биосинтеза гормонов (адреногенитальный синдром, связанный с мутациями генов, которые контролируют синтез андрогенов; тестикулярная феминизация, при которой не образуются рецепторы андрогенов).

7. Наследственные дефекты ферментов эритроцитов (некоторые гемолитические несфероцитарные анемии, характеризующиеся нормальной структурой гемоглобина, но нарушением ферментной системы, участвующей в анаэробном (бескислородном) расщеплении глюкозы. Наследуются как по аутосомно-рецессивному, так и по Х-сцепленному рецессивному типу).

Гемоглобинопатии. Это группа наследственных заболеваний, вызываемых первичным дефектом пептидных цепей гемоглобина и связанным с этим нарушением его свойств и функций. К ним относят метгемоглобинемии, эритроцитозы, серповидно-клеточную анемию, талассемии (см. § 4.1).

Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса — Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.

Наследственные болезни с невыясненным первичным биохимическим

дефектом. К этой группе принадлежит подавляющее большинство моногенных наследственных болезней. Наиболее распространенными являются следующие.

1. Муковисцидозы — встречаются с частотой 1:2500 новорожденных; наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В основе патогенеза заболевания —наследственное поражение экзокринных желез и железистых клеток организма, выделение ими густого, измененного по составу секрета и связанные с этим последствия.

2. Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).

3. Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, прогрессирующая псевдогипертрофическая миопатия Дюшена наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу и проявляется преимущественно у мальчиков в начале первого десятилетия жизни. Известна мышечная псевдогипертрофическая дистрофия, наследующаяся по аутосомно-рецессивному типу, которая начинает развиваться во второй половине первого десятилетия жизни и встречается с одинаковой частотой у обоих полов. Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т.д.

5. Доминантные моногенные наследственные болезни

Моногенные болезни (МБ) – это заболевания, в основе этиологии которых лежит единичная генная мутация.

Коллагеновые болезни. В основе возникновения этих заболеваний лежат генетические дефекты биосинтеза и распада коллагена — важнейшего структурного компонента соединительной ткани. К этой группе относят болезнь Эллерса — Данлоса, характеризующуюся большим генетическим полиморфизмом и наследующуюся как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу, болезнь Марфана, наследующуюся по аутосомно-доминантному типу, и ряд других заболеваний.

Ахондроплазия — заболевание, в 80—95% случаев обусловленное вновь возникшей мутацией; наследуется по аутосомно-доминантному типу; встречается с частотой приблизительно 1:100 000. Это заболевание костной системы, при котором наблюдаются аномалии развития хрящевой ткани преимущественно в эпифизах трубчатых костей и костях основания черепа (рис. 6.23).

3. Мышечные дистрофии (миопатии) —заболевания, связанные с поражением поперечно-полосатых и гладких мышц. Различные формы характеризуются разным типом наследования. Например, Мышечная дистрофия плечевого и тазового пояса: наследуется по аутосомно-доминантному типу и т.д.

Болезнь Олбрайта, дизостозы, отосклероз- заболевание, связанное с патологическим ростом кости, в результате нарушения её метаболизма. Процесс протекает в среднем ухе и способен привести к значительному ухудшению и даже потере слуха., пароксизмальная миоплегия, Болезнь Хантингтона Для нее характерно поражение нервной системы, которое обычно проявляется в возрасте 30-50 лет.

б) Хромосомные болезни человека.

Хромосомные болезни – это группа наследственных патологических состояний, причиной которых является изменение количества хромосом или нарушение их структуры. Наиболее часто отмечаются трисомии, реже моносомии.

Хромосомные болезни клинически выражаются множественными врожденными пороками развития. Большинство хромосомных мутаций являются возникающими заново

вследствие мутации в гамете здорового родителя, а не наследуемыми в поколениях, что связано с высокой смертностью больных в дорепродуктивном периоде.

Хромосомные аберрации

При делении короткого плеча пятой хромосомы развивается синдром «кошачьего крика». Называется так потому, что у таких детей наблюдается нарушение строения гортани, поэтому у них тембр голоса похож на мяуканье кошки.

Делеция короткого плеча 11 хромосомы приводит к развитию нарушений со стороны органа зрения (катаракта, глаукома, помутнение роговицы), а также появление в детском возрасте у большинства больных нефробластомы.

Почти по каждой хромосоме известны нарушения строения, приводящие к различным порокам развития. Кроме того, в настоящее время имеются сведения о том, что в ряде случаев изменение гетерохроматиновых районов хромосом (их увеличение или уменьшение) приводит к неблагоприятному фенотипическому эффекту – отражаются на плодовитости или на потомстве.

Транслокация участка 21 хромосомы на 13-15 у матери или 21 на 22 у отца приводит к возникновению синдрома Дауна.

Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом

Аномалии аутосом.

Трисомия 8. У больных отмечается неглубокая умственная отсталость и физическое недоразвитие. Типичным проявлением служат удлиненность туловища, преобладание скелетных аномалий, нарушение речи, вывернутая нижняя губа – в 20% случаев. Такие больные относительно жизнеспособны и в половом возрасте могут иметь потомство.

Трисомия 13 - синдром Патау – впервые был описан этим ученым в 1960 году. Наблюдается высокая ранняя смертность (в течение первого года жизни умирает 90% детей). Характерны тяжелые аномалии строения: расщепление твердого и мягкого неба, незаращение губы, недоразвитие или отсутствие глаз (микрофтальмия или анофтальмия), деформированы и низко расположены ушные раковины, деформация кистей и стоп – полидактилия и синдактилия (сращение пальцев), отсутствие переднего мозга, дефекты внутренних органов.

Трисомия 18. Впервые этот синдром был описан Дж. Эдвардсом в 1960 году. Чаще синдром встречается у девочек. Череп необычной формы: узкий лоб и широкий выступающий затылок, очень низко расположенные деформированные уши, недоразвитие нижней челюсти, деформация кистей, пальцев. Дефекты сердца, почек, легких, головного мозга. Могут дожить до года.

Трисомия по 21, синдром Дауна. Наиболее распространенная из всех аномалий. Характерные признаки: монголоидный разрез глаз, косоглазие, нависающая складка над верхним веком, короткий широкий нос, плоское лицо, большой, часто не умещающийся во рту язык, полуоткрытый рот. Больные маленького роста, коже шелушиться, на щеках румянец. Нередко имеются нарушения строения внутренних органов (сердца, крупных сосудов). Психически – это дибилы и идиоты. Но в отличие от других видов олигофрении у больных болезнью Дауна сохраняется эмоциональная сфера при глубоком интеллектуальном дефекте. Они иногда могут научиться читать и писать, но считать не могут. У них недоразвит головной мозг, половые железы и вторичные половые

признаки. Потомства обычно не оставляют, но описано несколько случаев рождения детей у таких лиц.

После 35-39 лет матери вероятность рождения больного ребенка возрастает в 10 и более раз. За последние годы частота родов с болезнью Дауна увеличилась.

Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом

Половые хромосомы являются главными носителями генов, контролирующих развитие пола, поэтому их численные или структурные нарушения определяют разнообразные отклонения в половом развитии.

Полисомии по половым хромосомам разнообразны: они различаются числом дополнительных хромосом, их типом и комбинацией разных хромосом в случае мозаицизма. Подавляющая часть их приходится на трисомии ХХХ, ХХУ и ХУУ. Причина – нерасхождение половых хромосом в мейозе.

ХХХ (47) – трисомия Х. Рождаются девочки, часто по внешнему виду они не отличаются от здоровых. Большинство больных нормальны в физическом и умственном отношении, не отмечаются отклонения в половом развитии, способны к деторождению. Однако у части женщин с Х-трисомией может наблюдаться нарушение менструального цикла, ранняя менпауза, иногда – отсутствие менструального цикла, нерезкие отклонения в физическом развитии, интеллектуальное развитие несколько снижается. Эти женщины чаще страдают шизофренией. В соматических клетках – 2 тельца полового хроматина. Может быть и полисомия по Х-хромосоме - ХХХХ (в этом случае патология более выражена).

Синдром Клайнфельтера – ХХУ (47). Сюда же относятся варианты с большим числом хромосом (ХХХУ, ХХХХУ).

Присутствие У-хромосомы определяет мужской пол больных. До периода полового созревания мальчики с аномальным набором хромосом мало отличаются от лиц с нормальным кариотипом. Клинические проявления появляются в период полового созревания. Наблюдается недоразвитие половых признаков: а именно, семенников, отсутствие или нарушение сперматогенеза. Отмечается развитие телосложения и оволосенения по женскому типу, умственная отсталость может быть, а может и не быть. При ХХУ – в соматических клетках одно тельце Бара.

Могут быть и другие варианты полисомии у мужчин: ХУУ (47); ХХУУ (48); ХХУУУ (49). Мужчины высокого роста, нормального физического и умственного развития. У таких индивидуумов наблюдаются психопатические черты: неустойчивость эмоций, неадекватное поведение, агрессивность.

Моносомия ХО – синдром Шерешевского-Тернера. Кариотип 45. Рождаются девочки. Это единственная совместимая с жизнью моносомия. Наблюдается недоразвитие яичников, наружных половых органов, месячные редкие и скудные, бесплодны. Рост 135-145 см, шея короткая с широкой кожной складкой. Могут наблюдаться различные пороки внутренних органов (сердца, почек и др.). Интеллект не страдает. Половой хроматин в клетках отсутствует.

Данный синдром может быть вызван не только моносомией по Х-хромосоме, но и морфологическими ее изменениями (делеция плеча, кольцевые хромосомы), а также может наблюдаться мозаицизм ХХ/ХО. Одна половина клеток содержит - ХХ, другая - ХО.

в) Полигенные (мультифакториальные) наследственные болезни.

Полигенные (мультифакторальные) наследственные болезни

Полигенные болезни (ранее - заболевания с наследственной предрасположенностью) обусловлены как наследственными факторами, так и, в значительной степени, факторами внешней среды. Кроме того, они связаны с действием многих генов, поэтому их называют также мультифакториальными. К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся: ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая

и язвенная болезни, цирроз печени, сахарный диабет, бронхиальная астма, псориаз, шизофрения и др.

· Полигенные заболевания тесно связаны с врождёнными дефектами метаболизма, часть из которых может проявляться в виде метаболических заболеваний.,

Особенности полигенных болезней

Клиническая картина и тяжесть течения мультифакториальных болезней человека в зависимости от пола и возраста очень различны. Вместе с тем, при всем их разнообразии, выделяют следующие общие особенности:

· Высокая частота заболеваний в популяции. Так, шизофренией болеют около 1% населения, сахарным диабетом — 5%, аллергическими заболеваниями — более 10%, гипертонией — около 30%.

· Клинический полиморфизм заболеваний варьирует от скрытых субклинических форм до ярко выраженных проявлений.

· Особенности наследования заболеваний не соответствуют менделевским закономерностям.

· Степень проявления болезни зависит от пола и возраста больного, интенсивности работы его эндокринной системы, неблагоприятных факторов внешней и в

енетическое прогнозирование полигенных болезней

Генетический прогноз при мультифакториальных заболеваниях зависит от следующих факторов:

· чем ниже частота болезни в популяции, тем выше риск для родственников пробанда;

· чем сильнее степень выраженности болезни у пробанда, тем больше риск развития болезни у его родственников;

· риск для родственников пробанда зависит от степени родства с пораженным членом семьи;

· риск для родственников будет выше, если пробанд относится к менее поражаемому полу.

Полигенная природа болезней с наследственной предрасположенностью подтверждается с помощью генеалогического, близнецового и популяционно-статистического методов. Достаточно объективен и чувствителен близнецовый метод. С помощью близнецового метода показана наследственная предрасположенность к некоторым инфекционным заболеваниям (туберкулез, полиомиелит) и многим распространенным болезням (ишемическая болезнь сердца, ревматоидный артрит, сахарный диабет, язвенная болезнь, шизофрения и др.).

г) Заболевания с нетрадиционным типом наследования: болезни геномного импринтинга, митохондриальные болезни.

Нетрадиционный тип наследования – не подчиняются законам Менделя!

причина: Неблагополучие наследственного аппарата клетки в момент зиготообразования.

1.Митохондриальные болезни

2.Однородительские дисомии

3.Болезни геномного импридинга

4.Болезни экспансии

5.Болезни вызванные нарушением эпигенетической регуляции генной экспрессии

-Называют материнским типом наследования

- В мтДНК, состоящей их 16569 нуклеотидов, содержится 22 гена тРНК, 2 гена рРНК и 13 генов, кодирующих различные субъединицы комплексов окислительного фосфорилирования.

Мутации в михондондриальных генах

-Причина наследственных заболеваний, носящий синдромальный характер: Мышечная слабость Гетероплазмия Заболевания медленно развивающиеся

- Мутации в одном их 7 генов NADHдегидрогеназы комплекса I дыхательной цепи митохондрий являются причиной развития синдрома Лебера

-Другие мутации в мтДНК являются причиной развития митохондриальных энцефаломиопатий

- С использованием современных методов показано, что основной причиной митохондриальных энцефаломиопатий являются мутации в генах тРНК.

-Вероятность наследственной передачи митохондриальных болезней от больной матери детям зависит от уровня гетероплазмии и при гомоплазмии она достигает 100%. причины «ошибочное» получение ребенком двух гомологичных хромосом от одного из родителей(46

хромосом).

нарушение процесса расхождения любой из 23 пар хромосом в мейозе делящихся клетках.

-Некоторые гены имеют специфический «отпечаток» пола родителя

- При образовании у потомка половых клеток прежний «отпечаток» стирается, гены маркируются в соответствии с полом данного организма

- Неактивная копия гена является импринтированной.

- Сегодня обнаружено 30 генов по разному проявляющиеся на разных хромосомах

-Предполагается, что подобных генов около 200

- Классическим примером болезней импринтинга служат наследственные

синдромы Прадера-Вилли и Ангельмана

Для которых характерно:

-Умственная отсталость

- Тяжелые неврологические

нарушения

Синдромы Прадера—Вилли Развивается, когда ребенок наследует делецяю, возникшую на отцовской хромосоме 15 критического региона (q11 – q13).

Ангельмана Развивается, когда ребенок наследует делецию на материнской хромосоме 15 критического региона (q11 – q13)

Синдром Прадера-Вилли

-Описан в 1956 году. Частота заболевания 1:85000

- При рождении дети:

1. Малоподвижны

2. Имеют выраженную мышечную гипотонию

3. У них снижены сухожильные, сосательный и глотательный рефлексы

4. Имеют лицевую дизморфию

5. Малый вес

6. Задержка психомоторного развития

7. После 6-месячного возраста развивается полифагия (дети постоянно испытывают голод)

8. ожирение (жир откладывается преимущественно на туловище и в проксимальных отделах конечностей)

9. Обращают на себя внимание непропорционально маленькие кисти и стопы

10. В пубертатном периоде отмечается проявление гонадотропного гипогонадизма, снижение когнитивных функций и мягкая олигофрения различной степени выраженности

11. Больные доброжелательны и безинициативны.

Синдром Энгельмана -или «синдром счастливой куклы», описанный в 1965 году

- Характерные признаки:

1. Грубая задержка психомоторного развития

2. Выраженная олигофрения с недоразвитием речи, судорожными приступами и приступами насильственного смеха

3. Больные поздно начинают ходить, и их походка напоминает движения куклы.

4. Астенический тип телосложения и дизморфические признаки: «птичий нос»,

микрогнатия.

«Экспансия» - это резкое увеличение числа копий повторяющихся участков молекулы ДНК (повторы) у индивидов в последующих поколениях родословной.

Феномен экспансии числа тринуклеотидных повторов (ЦГГ) был впервые обнаружен при молекулярно-генетическом исследовании синдрома Мартина-Белл.

Синдром Мартина- Белл

— синдром ломкой Х-хромосомы, или FгаХ (от англ. fragile — хрупкий, ломкий).

- в основе клинических проявлений и цитогенетически выявляемой ломкости Х-хромосомы при этом заболевании лежит многократное увеличение числа тринуклеотидных повторов ЦГГ,увеличение этого числа свыше 200 повторов приводит к феномену ломкой Х-хромосомы и клиническому проявлению заболевания