Класифікація мітохондропатій.

М і тохондріальні хвороби

Лекція № 4

Загальна характеристика мітохондріальної патології. Клініка, діагностика,

лікування. (2 години)

План

1. Характеристика мітохондріального геному.

2. Етіопатогенез мітохондріальних захворювань.

3. Класифікація мітохондропатій.

4. Клініка найбільш поширених мітохондропатій.

5. Принципи лікування мітохондропатій.

Актуальність теми

Серед сучасних спадкових хвороб, які зустрічаються у людей, існує безліч нозологічних одиниць, які повністю ще не ідентифіковані. Вони можуть ховатися за маскою будь-яких відомих хвороб, їх можуть лікувати як знайомі хвороби, але насправді вони мають багато відрізнень від описаних раніш хвороб, в тому числі і в відсутності ефекту від лікування. Такими хворобами до недавнього часу були і мітохондріальні хвороби. Після того, як був описаний мітохондріальний геном, встановлений тип успадкування і шукаються підходи до етіопатогенетичного лікування мітохондріальних хвороб, їх признали як окремий нозологічний клас. Крім того, після їх описання встановили, що вони не такі рідкі, як вважалося спочатку, і спостерігається певний ріст таких захворювань.

Навчальні цілі та мотивація

Мітохондропатії займають високу питому вагу серед здорового населення 1,6%, а серед хворих із множинним одночасним ураженням нервової, скелетної, респіраторної, серцево-судинної систем порушення енергетичного обміну зустрічається у 45%. Мітохондропатії вкрай рідко діагностуються
своєчасно.                          

Зміст лекційного матеріалу

Мітохондії — одні з найбільших органел клітини, які містяться в усіх евкаріотичних клітинах, окрім еритроцитів і зрілих кератиноцитів. Вони виконують функцію метаболічного центру та відповідають за виробництво енергії у вигляді АТФ. Накопичена енергія в подальшому трансформується в механічну (в м'язових клітинах), біоелектричну (у нервових клітинах). Найбільша кількість мітохондрій спостерігається переважно в клітинах, які споживають велику кількість енергії, наприклад у клітинах скелетних м'язів і серцевого м'яза, в екзокринних клітинах підшлункової залози, в овоцитах. У сперматозоїдах їх всього 4.

Мітохондрії мають свої особисті ДНК, РНК і рибосоми, самі синтезують частину своїх білків, розмножуються шляхом поділу надвоє. Мітохондріям необхідні білки, які кодуються генами нуклеарних хромосом.

ДНК мітохондрій являє собою дволанцюгову кільцеву молекулу розміром 16599 пар нуклеотидів. ДНК мітохондрії людини має 37 генів. Більшість генів ДНК мітохондрій кодують поліпептидні ланцюги, що беруть участь у ферментативному комплексі окисного фосфорилювання. Кожна клітина людського організму містить сотні мітохондрій і тисячі ДНК мітохондрій. Якщо мутація виникає в одній з молекул ДНК мітохондрій, то утворюється внутрішньоклітинна суміш мутантних і нормальних молекул. Таке явище називається гетероплазмією. Явище клітинного розподілу мутантних і нормальних мітохондрій називається реплікаційною сегрегацією.

Особливості мітохондріальної ДНК:

1. Строго материнський характер успадкування ДНК, тобто вони передаються від матері до дочок та синів. Сини мітохондріальної ДНК не передають.

2. Відсутня комбінативна мінливість - мітохондріальна ДНК належить тільки одному з батьків, отже, рекомбінаційні події відсутні, а нуклеотидна послідовність змінюється з покоління в покоління тільки за рахунок послідовного накопичення мутацій.

3. Мітохондріальна ДНК не має інтронів і ефективної ДНК репараційної системи. Це веде до збільшення частоти мутацій мітохондріальної ДНК порівняно з ядерною. 

4. Усередині однієї клітини можуть одночасно співіснувати нормальні і мутантні мітохондріальні ДНК (явище гетероплазмії)

Мітохондріальні захворювання - одна з найбільших класів дегенеративних хвороб нервово-м'язової системи, що має тяжкий проградієнтний перебіг, викликає виражену інвалідизацію і супроводжується резистентністю до лікування.

Критерії діагнозу:

— материнський тип успадкування;

— вік маніфестації — до 40 років;

— мігренеподібний головний біль із нудотою і блюванням;

— інсультоподібні епізоди;

— судоми;

— у крові — лактат-ацидоз;

— у сечі — органічна ацидурія;

— КТ — кальцифікація базальних гангліїв;

— наявність "рваних червоних волокон" у біоптатах скелетних м'язів;

— прогресивний перебіг.

Синдром MELAS слід диференціювати з іншими мітохондріальними хво­робами, синдромом Лея (підгостра некротизивна енцефалопатія), органічни­ми ацидеміями, гомоцистинурією, синдромом Фабрі, вродженими вадами серця, судинними аномаліями.

Мутації в ядерній ДНК.

Глутарова ацидемія- хвороба зумовлена множинним дефіцитом мітохондріальних флавопротеїнових ацил-КоА-дегідрогеназ. Тип успад­ковування глутарової ацидемії - Х-зчеплений рецесивний і аутосомно - рецесивний. Форми: летальна, неонатальна з природженими аномаліями (Х-зчеплена рецесивна), неонатальна без уроджених аномалій (два типи), інфантильна, дитяча і пізня (легкі форми глутарової ацидемії — етилмалоново-адепінова ацидемія).

Фумарова ацидемія.

Вперше описаний Zinn і соавт. в 1968 році. Локус - lq42.
Крітерїі діагнозу:

- тип успадкування - аутосомно-рецесивнии;

- маніфестація до 5-7 місяців;

- погана прибавка маси;

- повторні блювоти;

- підвищена збудливість; тоніко-клонічні судоми;

- дистонія;

- мікроцефалія;

- аутизм;

- ензімодіагностика - дефект фумарази;

- в сечі: висока концентрація фумарової кислоти;

                              - в крові; підвищення лактату, пірувату, співвідношення лактатпіруват.          

- ЕЕГ: "пік-хвиля";

- КТ; атрофія кори мозку;

розширення шлуночкової системи, агенезія мозолистого тіла, можливі кісти мозку;

-    при електронній мікроскопії- "рвані" червон і волокна.

Лікування не розроблене, рекомендовано часте годування хворих. Можливе використання цитомаку, карнітину, убіхінону, вітаміни В1, В2, В6, А, С, Е.

Прогноз: несприятливий, смерть від інтеркурентиих інфекційних захворювань

М і тохондріальні хвороби

Лекція № 4

Загальна характеристика мітохондріальної патології. Клініка, діагностика,

лікування. (2 години)

План

1. Характеристика мітохондріального геному.

2. Етіопатогенез мітохондріальних захворювань.

3. Класифікація мітохондропатій.

4. Клініка найбільш поширених мітохондропатій.

5. Принципи лікування мітохондропатій.

Актуальність теми

Серед сучасних спадкових хвороб, які зустрічаються у людей, існує безліч нозологічних одиниць, які повністю ще не ідентифіковані. Вони можуть ховатися за маскою будь-яких відомих хвороб, їх можуть лікувати як знайомі хвороби, але насправді вони мають багато відрізнень від описаних раніш хвороб, в тому числі і в відсутності ефекту від лікування. Такими хворобами до недавнього часу були і мітохондріальні хвороби. Після того, як був описаний мітохондріальний геном, встановлений тип успадкування і шукаються підходи до етіопатогенетичного лікування мітохондріальних хвороб, їх признали як окремий нозологічний клас. Крім того, після їх описання встановили, що вони не такі рідкі, як вважалося спочатку, і спостерігається певний ріст таких захворювань.

Навчальні цілі та мотивація

Мітохондропатії займають високу питому вагу серед здорового населення 1,6%, а серед хворих із множинним одночасним ураженням нервової, скелетної, респіраторної, серцево-судинної систем порушення енергетичного обміну зустрічається у 45%. Мітохондропатії вкрай рідко діагностуються
своєчасно.                          

Зміст лекційного матеріалу

Мітохондії — одні з найбільших органел клітини, які містяться в усіх евкаріотичних клітинах, окрім еритроцитів і зрілих кератиноцитів. Вони виконують функцію метаболічного центру та відповідають за виробництво енергії у вигляді АТФ. Накопичена енергія в подальшому трансформується в механічну (в м'язових клітинах), біоелектричну (у нервових клітинах). Найбільша кількість мітохондрій спостерігається переважно в клітинах, які споживають велику кількість енергії, наприклад у клітинах скелетних м'язів і серцевого м'яза, в екзокринних клітинах підшлункової залози, в овоцитах. У сперматозоїдах їх всього 4.

Мітохондрії мають свої особисті ДНК, РНК і рибосоми, самі синтезують частину своїх білків, розмножуються шляхом поділу надвоє. Мітохондріям необхідні білки, які кодуються генами нуклеарних хромосом.

ДНК мітохондрій являє собою дволанцюгову кільцеву молекулу розміром 16599 пар нуклеотидів. ДНК мітохондрії людини має 37 генів. Більшість генів ДНК мітохондрій кодують поліпептидні ланцюги, що беруть участь у ферментативному комплексі окисного фосфорилювання. Кожна клітина людського організму містить сотні мітохондрій і тисячі ДНК мітохондрій. Якщо мутація виникає в одній з молекул ДНК мітохондрій, то утворюється внутрішньоклітинна суміш мутантних і нормальних молекул. Таке явище називається гетероплазмією. Явище клітинного розподілу мутантних і нормальних мітохондрій називається реплікаційною сегрегацією.

Особливості мітохондріальної ДНК:

1. Строго материнський характер успадкування ДНК, тобто вони передаються від матері до дочок та синів. Сини мітохондріальної ДНК не передають.

2. Відсутня комбінативна мінливість - мітохондріальна ДНК належить тільки одному з батьків, отже, рекомбінаційні події відсутні, а нуклеотидна послідовність змінюється з покоління в покоління тільки за рахунок послідовного накопичення мутацій.

3. Мітохондріальна ДНК не має інтронів і ефективної ДНК репараційної системи. Це веде до збільшення частоти мутацій мітохондріальної ДНК порівняно з ядерною. 

4. Усередині однієї клітини можуть одночасно співіснувати нормальні і мутантні мітохондріальні ДНК (явище гетероплазмії)

Мітохондріальні захворювання - одна з найбільших класів дегенеративних хвороб нервово-м'язової системи, що має тяжкий проградієнтний перебіг, викликає виражену інвалідизацію і супроводжується резистентністю до лікування.

Класифікація мітохондропатій.

Мітохондріальні хвороби класифікують за типом мутацій:

1.Місенс – мутантні мітохондріальні хвороби:

- нейроофтальмопатія Лебера;

- пігментний ретиніт.

2. Хвороби, які викликані мутаціями в генах транспортної РНК:

- синдром MERRF;

- синдром MELAS;

3. Мітохондріальні хвороби, які викликані делеціями або дуплікаціями мітохондріальної ДНК:

- синдром Кернса-Сейра;

- синдром Пірсона;

- асиметричний птоз;

- дилатаційна кардіоміопатія.

4. Хвороби, які викликані мутаціями, що знижують число копій мітохондріальної ДНК:

- летальна інфантильна дихальна недостатність;

- синдром молочного-кислого ацидозу.

5. Хвороби викликані мутаціями в ядерній ДНК:

- фумарова ацидемія;

- глутарова ацидемія.     

Загальні клінічні риси МТХЗ:

1. Полісиндромність уражень з частим залученням нервової системи органа зору, серця і соматичних м'язів.

2. Більшість захворювань мають не вроджений характер і починаються в дитячому та молодому віці.

3. Проградієнтність перебігу з негативною динамікою і збільшенням симптомів ураження різних органів і систем.

4. Резистентність до традиційних методів лікування.

Сутність молекулярно-генетичних досліджень при мітохондропатіях.

Мутації мітохондріальної ДНК визначаються у зразках м′язової тканини методом полімеразної ланцюгової реакції і гібридизації in situ. Виявлення виду мітохондріальної мутації з досить високим співвідношенням аномальної і нормальної мітохондріальної ДНК підтверджує діагноз мітохондріального захворювання. Відсутність мутації дає змогу припускати наявність патології, пов΄язаної з мутацією ядерної ДНК.