Устройство дляплавления мазевых основ

1 — емкость с мазевой основой;

2—воронка с фильтром и кожухом; 3 — нагревательные элементы; 4 — шланг для передачи мази в емкость; 5 — источник переменного тока.

транспортировки основы с помощью вакуума). Это воронка с фильтром и кожухом, снабженная нагревательными элементами, получающая питание от сети переменного тока. Воронка помещается в емкость с основой и, нагреваясь, плавит ее. Если в основу входят несколько компонентов, плавление начинают с тугоплавких веществ. При необходимости для удаления механических включений основу фильтруют через холст или марлю. Далее основу по обогреваемому трубопроводу переводят в варочный котел или смеситель. При получении эмульсионных основ ПАВ вводят в ту же фазу, в которой они больше растворимы. Эмульгирование проводят в реакторах с мешалками или барботированием фильтрованного воздуха.

Лекарственное вещество измельчают, просеивают через сито с определенным диаметром отверстий, растворяют в воде или подходящем компоненте мазевой основы.

Введение лекарственных веществ в основу. Добавление твердых лекарственных веществ или их растворов к основе осуществляется при постоянном перемешивании в 2-вальцовых смесителях, в реакторах с паровой рубашкой или электрическим обогревом, снабженных мощными лопастными мешалками: якорной, планетарной или рамной, которые позволяют перемешивать мази во всем объеме при различных температурах. На современных фармацевтических предприятиях используются реакторы более совершенных конструкций отечественного производства и иностранных фирм. На рис. 21.2 представлено устройство реактора для смешивания густых продуктов. Реактор с полусферическим дном, закрывающийся выпуклой крышкой с загрузочной воронкой, снабжен тремя мешалками, обеспечивающими хорошее перемешивание и перетирание компонентов мази. Реактор имеет пультовое управление. Рис. 21.2. Устройство реактора-смесителя. 1 — корпус; 2 — крышка; 3, 4, 5 — мешалки (якорная, лопастная, турбинная); 6—паровая рубашка корпуса. Рис. 21.3. Жерновая мельница.

Гомогенизация мази. Стадия гомогенизации является специфической для производства мазей в больших количествах, так как при перемешивании не всегда удается получить необходимую степень дисперсности лекарственных веществ. Для гомогенизации в производстве используют жерновые мельницы, валковые мазетерки.

Жерновая мельница имеет два жернова (рис. 21.3), верхний отлит вместе с загрузочной воронкой, неподвижен, нижний вращается в горизонтальном направлении. На поверхности жерновов имеются бороздки, более глубокие в центре, у краев исчезающие. Мазь гомогенизируется в просвете между жерновами и выдавливается к краям, где с помощью скребка собирается в приемник. Степень дисперсности частиц в мази определяется расстоянием между жерновами. Производительность мельницы 60—80 кг/ч.

Валковые мазетерки имеют два или три валка с гладкой поверхностью, вращающиеся навстречу друг другу с разной скоростью (рис. 21.4), что обеспечивает переход мази с вала на вал и увеличивает трение между ними.

В настоящее время для гомогенизации мазей, особенно эмульсионных, суспензионных и комбинированных, применяется РПА (рис. 21.5), успешно используемый на целом ряде промышленных предприятий:

Рис. 21.4. Принцип работы трехвальцовой мазетерки. 1 — валки; 2 — бункер; 3 — направляющий желоб.

Рис. 21.5. Устройство РПА

с внешне” циркуляцией в замкнутом цикле

. 1 — мазевой котел

2 — паровая рубашка;

3—двигатель; 4 — РПА

31.

Стандартизация мазей. Определение подлинности. Проводится визуально по внешнему виду и органолептическим признакам (запах и др.), зависящим от свойств входящих в мазь лекарственных веществ и от использованных мазевых основ.Определение однородности. Берут четыре пробы мазей по 0,02- 0,03 г, помещая их по две на предметное стекло. Покрывают вторым предметным стеклом и плотно прижимают до образования пятен диаметром около 2 см. При рассматривании полученных пятен невооруженным глазом (на расстоянии около 30 см от глаза) в трех из четырех проб не должно обнаруживаться видимых частиц. Если частицы видны в большем числе пятен, определение проводят повторно на восьми пробах. При этом допускается наличие видимых частиц не более чем в двух пятнах.В условиях заводского производства испытание проводится в соответствии с требованиями как общей статьи ГФХ на мази, так и требованиями, включенными в статьи ГФ (или МРТУ) на отдельные наименования мазей.Содержание лекарственных веществ. Количество лекарственных веществ в мазях определяют по методикам, приведенным в частных фармакопейных статьях (или МРТУ) на испытуемую мазь.Определение дисперсности частиц. Степень дисперсности в эмульсионных мазях также может быть установлена с помощью окуляр-микрометра при условци окраски дисперсной фазы. Определяют диаметр 1000 капель, а затем вычисляют в процентах содержание капель разного размера. Определение рН мазей. Необходимо для контроля за поведением лекарственных веществ и основы во время хранения. Сдвиг рН свидетельствует об изменении физико-химических свойств последних. Для этого получают водную вытяжку путем обработки навески мази 50 мл воды при 50-6'0°С. Полученную вытяжку фильтруют через ватный тампон и проводят потенциометрическое титрование по методике ГФХ.

Фасовка и хранение мазей. Мази фасуют в стеклянные банки, полиэтиленовые и алюминиевые тубы. Металлические тубы изнутри покрывают лаком для консервной тары, шнековые машины для фасовки(как мясорубка,состоит из бункера для мази и шнека),снаружи — эмалевой краской. Упаковку в тубы осуществляют с помощью тубонабивочных полуавтоматов(бункер и тубодержатель,шлаги и сопло)

Хранят мази в прохладном, защищенном от света месте

 

32Методы in vitroТехническое выполнение экспериментов in vitro может быть различно и определяется главным образом свойствами включенных препаратов.Прямая диффузия. В этом случае проба мази должна находиться в непосредственном контакте со средой, в которую диффундирует лекарственное вещество.Диффузия через мембрану. Суть метода заключается в том, что ис-следуемая мазь отделена от водной среды полупроницаемой мембраной. Это целлофан или липоидные мембраны животного происхождения, например яичная оболочка, отрезок кишки, кожа животного. Чаще всего это двухкамерные установки, разделенные мембранами или мембранными системами. В одной из камер находится мазь, в другой - среда для диализа.

Методы in vivoВ отличие от методов in vitro эти методы позволяют дать оценку сразу двум процессам: способности мазевой основы освобождать активные компоненты и степень резорбции последних через кожу.Методы in vivo могут быть классифицированы следующим образом.1. Определение резорбированного количества препаратов по разнице между нанесенной пробой и невсосавшейся частью. Подобная оценка допустима на коже как животного,- так и человека. Определенное количество мази наносят и равномерно растирают на строго ограниченном участке кожи, используя шаблон. На этот участок с помощью манжеты оказывают давление 100 мм рт. ст. Пробу повторяют до тех пор, пока наложенные на испытуемую область диски фильтровальной бумаги перестанут воспринимать мазь. В них определяют количество нерезорбировавшсгося препарата. Количество препарата, проникшего в кожу, устанавливают по разнице.2. Гистологические исследования позволяют определить с помощью микроскопа, какого слоя кожи достиг препарат. Мазь наносят на де-пилированный участок кожи животного, затем после его забоя делают гистологические срезы. Они могут быть продольными (для определения глубины проникновения) или поперечными (для оценки области распространения мази).3. Определение после локального нанесения препаратов, разорби-ровавшихся в крови, органах и тканях, выделениях или выдыхаемом воздухе.4. Регистрация биологических или токсических реакций, вызываемых данным препаратом (реакция зрачка, изменение болевых ощущений, сердечного ритма, наступление судорог или летального исхода и т. д.)

33 при воздействии УЗ на жидкость возникает ковитация т.е уз волны обладают собственным давлением на жидкость + гидрастат давление.В момент разряжения в жидкости образуется больш кол-во разрывов эти полости назыв. ковитац. Пузырьками сохран неизмен нек время затем захлопываются в это время местное давление растет и приводит к разрушению твердых тел рядом с пузырьком.

Механич излучатели для получения УЗ применяют жидкостные свистки в которых пучки УЗ создаются колебанием пластин, возник под действием струи жидкости, вход под давлением из сопла и разбивающийся о край пластинки

34 Электро механ излуч Магнитострикция свойство нек. Материалов изменять свои размеры под действием магнитного поля. МСизлучатель состоит из сосуда для наполнен водой, масло, эмульгатор в дно сосудо с помощью резин трубки вмонтир никелевый стержень с обмоткой, через котор пропуск ток УЗ частот. Колебания стержня передаются смеси и получ эмкльсия.

35 К суппозиторным основам предъявляется ряд требований:

— они должны сохранять достаточную твердость при комнат-

ной температуре;— температура плавления или растворения должна быть

близкой к температуре тела человека;

— не должны раздражать слизистую прямой кишки или

вызывать другие нежелательные явления, т. е. должны быть

физиологически индифферентными;

— не должны препятствовать высвобождению и терапевти-

ческому действию лекарственного вещества;

— не должны взаимодействовать с лекарственными вещест-

вами, вводимыми в суппозиторную массу.техноло-

гические требования к основам. К ним относятся:

— химическая и физическая стабильность основы в процессе

изготовления и хранения суппозиториев;

— способность легко формоваться и сохранять необходимую

твердость при введении;

— способность эмульгировать необходимое количество

растворов;— иметь определенную пластичность, вязкость, время дефор-

мации, т. е. определенные структурно-механические свойства.

Классификация: липофильные,гидрофильные основы.Липофильные основы. В качестве суппозиторных основ ГФ XI

рекомендует использовать масло какао, сплавы его с парафином

и гидрогенизированными жирами, растительные и животные

гидрогенизированные жиры, твердый жир, ланоль, сплавы

гидрогенизированных жиров с воском, твердым парафином.Современные гидрофильные основы представлены в основном

по ли эти лен г лик о лями — конденсированными полимерами

этиленоксида и воды. Отечественной промышленностью

выпускаются полиэтиленгликоли, различающиеся молекулярной

массой — ПЭГ-400, 1500, 2000, 4000, 6000.

36 «Сервак» с двух рулонов поступает алюм.фольга,разрезается,затем обе ленты формируют чашеобразн.половины,кот.термосвариваются(получается форма).Наверху каждой формы остается наполнительное отверстие через кот.иглой подается суппоз.основа.Т.о. Упаковка служит формой для выливания.затем это отвертие закрывается,охлаждается и автомат нарезает эти полоски.и еще есть полуавтомат Франко-Крепси(есть два бункера с мешалкой и паровым обогревом,приемники дозаторы,насосы,три диска,формы и холод.установки,нож,устройство для выталкивания суп.в прием.сборники)

37 Требования к воде д/инъекций.

Вода для инъекций должна выдерживать испытания, приведенные в статье «Aqua destillata». Кроме того, проверяют на отсутствие пирогенности (липополисахаридные или лп-протеиновые комплексы наружных мембран м/о). Вода для инъекций применяется свежеперегнанной.

Водные растворы инъекционных препаратов готовят на апирогенной воде. Апирогенную воду получают из воды очищенной специальных аквадистилляторах. Основными узлами аквадистилляторов является испаритель, конденсатор и сборник. Причем, именно применение пленочных испарителей является конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята, когда не происходит переброса капельной фазы, содержащая пирогены, из испарителя в конденсатор и сборник. По принципу пленочного испарителя работает 3-х корпусная установка - аквадистиллятор "Finn - Aqua". Очистка растворов - осуществляется в 2 стадии: 1-я стадия - грубая фильтрация (удаляет частицы больше 50 мкм) на друк- фильтрах и нутч- фильтрах. 2-я стадия - за счет мембранного фильтрования. По конструкции фильтровального элемента - дисковые и патронные. Полые волокна (материал - ароматический полиамид) набираются в пучок в стеклянные цилиндры различной высоты - колонки. Одна колонка называется аппарат разделительный: АР. За рубежом выпускаются мембранные установки фирмами: "Миллипор", "Палл", "Сарториус" и др.

38 Водоподготовка. Вода дистиллированная (Aqua destillata) Качество ее регламентируется ГФ ХI. Она должна быть бесцветной, прозрачной, без запаха и вкуса, значение рН в пределах 5,0 - 6,8, сухой остаток не должен превышать 0001% (т.е. 1 мг в 100 мл), в ней должно отсутствовать нитраты, нитриты, хлориды, сульфаты, кальций, тяжелые металлы, углерода диоксид, допускаются следы аммиака (0,00002%). Общий принцип получения воды дистиллированной заключается в следующем. Питьевую воду или воду, прошедшую в/п, помещают в дистиллятор, состоящий из 3-х основных узлов: испарителя, конденсатора и сборника. Испаритель с водой нагревают до кипения. Пары воды поступают в конденсатор, где они сжижаются и в виде дистиллята поступают в сборник. Все нелетучие примеси, находящиеся в исходной воде, остаются в дистилляторе. По способности нагрева дистилляторы делятся на электрические и паровые. Известны дистилляторы электрические непрерывного действия марки ДЭ-1 и ДЭ-25.

Вода деминерализованная (Aqua deminevalisata). В последнее время уделяют внимание использованию воды деминерализованной вместо дистиллированной. Это связано с тем, что электрические дистилляторы часто выходят из строя. Высокое содержание солей в исходной воде приводит к образованию накипи на стенках испарителя, что ухудшает условие дистилляции и снижает качество воды. Для обессоливания воды применяется различные установки. Принцип их действия основан на том, что вода освобождается от солей при пропускании ее через ионно-обменные смолы. Основной частью таких установок являются колонки, заполненные катионитами и анионитами. Активность катионитов определяется наличием карбоксильной или сульфоновой группами, обладающие способностью обменивать ионы Н+ на ионы щелочных и щелочноземельных металлов. Аниониты - чаще всего продукты полим-и аминов с формальдегидом, обменивают свои гидроксильные группы ОН на анионы. Установки также имеют емкости для растворов кислоты, щелочи и воды дистиллированной для регенерации смол.

Очищенная и апирогенная вода. Однако сегодня в фармацевтической промышленности используется только вода очищенная и вода для инъекций.

40 Пропелленты делят на две группы:способность создавать самостоят.давление не менее 2атм. И вспомогательные.создающие давление не менее 1 атм.По агрет.состоянию на три группы:1сжиженные газы(хладоны и фреоны,углеводороды пропанового ряда пропан бутан,хлоривованные углнвод. винил)2сжатые газы(азот,закись азота,со2)3 легколетучие органические растворители(метилен хлорид)

41 Весь процесс прессования разбивается на 3 стадии:

1) уплотнение (подпрессовка);

2) образование компактного тела;

3) объемное сжатие образовавшегося компактного тела.

В каждой стадии протекают характерные для нее механические процессы.

В начале сжатия происходит перераспределение частиц - малые частицы укладываются в промежутках между большими и ориентируются в направлениях, обеспечивающих максимальное сопротивление сжатию (участки А и В). Усилия, прилагаемые при этом, незначительны, уплотнение становится заметным уже при min-х давлениях.

При увеличении давления в области ВС происходит интенсивное уплотнение материала за счет заполнения пустот и эластичная деформация частиц, которая способствует более сжатой упаковке частиц.

На этой стадии прессования из сыпучего материала образуется компактное пористое тело, обладающее достаточной схематической точностью.

После того, как частицы будут плотно сжаты в точках контакта, наблюдают пластическую деформацию (отрезок СД). На этой стадии при высоких величинах давления происходит объемное сжатие частиц и гранул порошка.

В действительности между тремя стадиями нет, т.к. процессы, протекающие во второй стадии, имеют место в первой и третьей стадиях и можно говорить только о преимущественной роли отдельных процессов в каждой из них. Дальнейшие увеличения давления приводят к разрушению кристаллов и образованию новых плоскостей и поверхностей контактов.

 

ЭЛЕКТРОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕОРИЯ Сцепление различных веществ с металлом пресс-инструмента с точки зрения электростатических сил обусловлено тем, что с приближением электрического заряда к поверхности металла он поляризуется и образующееся электрическое поле приводит к сильнейшему сцеплению. Отсюда следует, что полярные вещества дают особенно прочное сцепление с металлическими поверхностями.

При изучении электрических свойств порошкообразных лекарственных веществ оказалось, что в процессе прессования одновременно с ориентацией частиц, трением поверхностей, сжатием в каком-либо исправлении происходит их поляризация и возникновение поверхностных зарядов. При соприкосновении частиц между собой или со стенкой матрицы электрические заряды, находящиеся на поверхности, притягивают равные по величине и обратные по знаку заряды. Гидрофильные вещества обладают большей поверхностной электропроводимостью, гидрофобные - меньшей.

Это процесс образования таблеток из гранулированного или порошкообразного материала под действием давления. В современном фармацевтическом производстве таблетирование осуществляется на специальных прессах - роторных таблеточных машинах (РТМ). Прессование на таблеточных машинах осуществляется пресс - инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов. Технологический цикл таблетирования на РТМ складывается из ряда последовательных операций: дозирование материала, прессование (образование таблетки), ее выталкивание и сбрасывание. Все перечисленные операции осуществляются автоматически одна за другой при помощи соответствующих исполнительных механизмов.

42 Фракционный состав, или распределение частиц материала по крупности, оказывает определенное вли­яние на текучесть порошкообразных материалов, а следовательно, на ритмическую работу таблеточных машин, стабильность массы получаемых таблеток, точность дозировки лекарственного вещества, а также на качественные характеристики таблеток (внешний вид, распадаемость, прочность и др.). Значение фрак­ционного состава помогает технологу подобрать оп­тимальные условия таблетирования.

Гранулированные порошки обычно имеют комко­ватый вид с относительно равноосной формой. Гра­фическое распределение частиц по размерам являет­ся асимметричным со смещением в область более крупных частиц (2,5—1,0 мм), средний размер гранул составляет около 600—650 мкм. Гранулированные пре­параты, как правило, содержат и большой процент самых мелких частиц (менее 50 мкм). Объясняется это технологией гранулирования влажного материала, которая предусматривает повторное смешивание и опудривание. При смешивании и опудривании в смесь не только вносится большое количество мелких час­тиц, но она к тому же еще и измельчается.Наиболее простым и рас­пространенным методом оп­ределения фракционного сос­тава является анализ при помощи сит, при котором исследуемый материал раз­деляют на фракции просеи­ванием через стандартный набор сит в течение 5 мин, а затем находят массу каж­дой фракции и ее процент­ное содержание.

Насыпная масса (плот­ность) — это масса едини­цы объема свободно насы­панного материала. Она зависит от гранулометриче­ского состава, влажности, плотности укладки частиц в слое, их средней плотности и др. Определяют насыпную массу путем свободной за­сыпки порошка в определен­ный объем (например, мерный стакан) с последующим взвешиванием с точностью до 0,01 г.

Текучесть (сыпучесть) является комплексным па­раметром, характеризующим способность материала высыпаться из емкости под силой собственной тяжес­ти, образуя непрерывный устойчивый поток. На теку­честь неуплотненных порошков влияют многочислен­ные факторы, характеризующие сыпучий материал: размер, форма и насыпная плотность частиц, коэф-фициенты межчастичного и внешнего трения, влаж­ность. Перечисленные факторы связаны противоречи­вой зависимостью. Например, при увеличении разме­ра частиц текучесть возрастает, но при одном и том же гранулометрическом составе она может быть неоди­накова из-за разной величины удельной поверхности. Для определения текучести используется кониче­ская воронка с углом конуса 60° и укороченным стеб­лем. Конец стебля воронки срезается под прямым уг­лом на расстоянии 3 мм от вершины конуса. Диаметр выпускного отверстия изменяется от 1 до 25 мм.

Прессуемость порошков (гранулята) — это способ­ность его частиц к взаимному притяжению и сцепле­нию под давлением. От степени проявления этой спо­собности зависит прочность и устойчивость таблетки после снятия давления.

43 Форма и размер частиц зависит у кристал.в-в от структуры кристал.решетки,и условия роста частиц в процессе кристаллизации.Размер частиц порошков определяют по длине и ширине с помошью микроскопа,снабжен. Микрометрической сеткой.Формы устанавливают по отношению средней длине частиц к средней ширине,различают удлиненные,пластинчатые,равноостные.Существует 6 кристал.систем:кубическая,ромбическая,моноклиническая,тетрагональная и др.Удельная поверхность-суммарная поверхность,кот. Занимает порошкообразное вещество.Истинная плотность-отношение массы препрата к его объему.по коэф.контакного трения судят об абразивности таблетируемых масс,чем он больше,тем прочнее должны быть пресс инструменты.Смачиваемость-способость порошков взаимодействовать с различными жидкостями.Гигроскопичность-способность поглащать пары воздуха.Кристаллизационная вода.молкулы кристал.воды определяют мехнические и термические св-ва кристаллов.Электрические св-ва:необходимо принимать во внимание диэлектрические характеристики.При механическом взаимодействии будут склонны к поляризации все ассиметрические кристаллы,содер.полярные группы в своей структуре.

44 устройство РТМ.Прессование на таблеточных машинах осуществ­ляется пресс-инструментом, состоящим из матрицы и двух пуансонов.Матрица представляет собой стальную деталь, как правило, цилиндрической формы со сквозным цилиндрическим отверстием диаметром от 3 до 25 мм. Матрицы вставляются в соответствующие отверстия ротора, вращающегося на вертикальном валу. Час­тота вращения ротора современных РТМ находится в пределах от 15 до 75 мин""', число матриц дости­гает 41—75.Пуансоны (верхний и нижний) — это цилиндри­ческие стержни (поршни) из хромированной стали, которые входят в отверстия матрицы сверху и снизу и обеспечивают прессование таблетки под действием давления. Прессующие поверхности пуансонов могут быть плоскими или вогнутыми (разного радиуса или кривизны), гладкими или с поперечными бороздками (насечками) или с выгравированной надписью. Пуан­соны различаются по способу их соединения с.толка­телем: они могут быть цельные или сборные (рис. 9.16). Пуансон цельный представляет собой одно целое с толкателем. Он более прост в изготов­лении, но более дорог в эксплуатации, так как пуан­сон изнашивается быстрее толкателя, а при его замене меняется и толкатель. Способы соединения пуансона с толкателем в сборном пресс-инструменте в маши­нах разных фирм различны. Общий вид РТМ-41 пред­ставлен на рис. 9.17, а процесс таблетирования можно рассмотреть на циклограмме — развертке машины (рис. 9.18).

Из бункера (1) порошок самотеком поступает в питатель-дозатор (3), неподвижно укрепленный на станине машины. Заполняющий ворошитель лопас­тями (4) осуществляет подачу порошка в матрицу (6), при этом пуансоны (8), укрепленные в толкателях (9), опускаются по неподвижному копиру (10) и регули­руемому копиру (15) на полную глубину заполнения матриц. При дальнейшем вращении ротора толкатель следует по горизонтальному участку копира к дози­рующему механизму, который состоит из копира (16) и шарнирно связанного с ним регулируемого дозато­ра (17). Копир-дозатор перемещает толкатель с пуан­соном вверх, поднимая порошок в матрице на высо­ту, соответствующую по объему заданной массе таб­летки. В это время лопасти (20) дозирующего воро­шителя срезают излишек дозы и передают ее обратно в зон-, действия заполняющего ворошителя. Посколь­ку лопасти находятся на 1,0—1,5 мм выше дна кор­пуса питателя, то в дозировании участвует и кромка корпуса (21) питателя, отстоящая от зеркала стола на 0,1 мм. Окончательно отсекает дозу нож (22) с фторопластовой пластиной, плотно прижатой к столу.

Во время дальнейшего переноса дозы нижний тол­катель попадает на горизонтальный копир (18), верх­ний — проходит под копиром-отбойником (23), опус­кающим верхние пуансоны до захода их в матрицу. Ролики (19) осуществляют предварительное прессо­вание (подпрессовку), а ролики давления (11) — собственно прессование. При этом на РТМ порошок выдерживается под давлением за счет наличия плос­кого торца на головке толкателя, смещения- на 3— 4 мм осей верхнего и нижнего роликов давления, вве­дения специальных копиров (2), размещенных на уровне ролика давления в момент прессования. Вы­талкивание таблетки из плоскости матрицы на поверх­ность зеркала стола осуществляется механизмом вы­талкивания, состоящим из трех элементов. Ролик вы­талкивания (12) отрывает таблетку от стенки мат­рицы. Копир выталкивания (13) доводит таблетку до верхнего уровня, а выталкиватель (14) регулируется таким образом, чтобы таблетка выводилась из мат­рицы на поверхность стола, затем ротором таблет­ка (7) подводится к ножу (5), который направляет ее на лоток и далее в приемную тару.

В двухпоточной машине модели РТМ за один обо­рот ротора дважды повторяется описанный выше тех­нологический цикл.

45 Стандартизация таблеток В ГФ XI в качестве показателя принята прочность на истирание, определяемая в приборе — барабанном истирателе (фриабиляторе). Он представляет собой цилиндрический барабан из органического стекла, закрытый съемной крышкой, на внутренней поверх­ности которого расположены лопасти, а в центре втулка с отверстием для установки барабана на вале редуктора. Барабан в приборах 545 Р-АК.-8 МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 9.27) и фир­мы «Эрвека» (ФРГ) имеет 12 лопастей и вращается со скоростью 20 об/мин. При вращении барабана лопасти забирают таблетки так, что они трутся о его стенки и при каждом обороте барабана падают с вы­соты нескольких сантиметров. Реле времени, которым снабжены приборы, обеспечивает полуавтоматическую их работу. Для определения прочности на истирание 10 таблеток обеспыливают, взвешивают с точностью до 0,001 г и помещают в барабан, прикручивают крышку и поворотом ручки реле времени включают прибор на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени авто­матически отключается привод и барабан останавли­вается. Целые и слегка истертые таблетки высыпают из барабана, отсеивают пыль и сколы и определяют массу оставшихся после отсева таблеток с точностью до 0,001 г. Геометрическая форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.Прочность таблеток на истирание в процентах определяют по формуле:П = 100 – (M нач. – M кон./ M нач.)*100%где П — прочность таблеток на истирание, %, M нач. — масса таблеток до истирания, кг; M кон. — масса табле­ток после истирания, кг.Известны приборы, определяющие прочность табле­ток на сжатие, изгиб, удар и др. Наиболее распростра­нены приборы на сжатие таблетки, преимущество которых заключается в простоте укладки таблетки, универсальности, т. е. пригодности для таблеток различного диаметра и формы, относительно малых разрушающих усилиях.В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» (рис. 9.28) нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически. Ис­пытуемую таблетку (1) помещают в специальную вставку (2) на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню (3), который оказывает давление на таблетку до ее разрушения. Величина давления, вызвавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг. Механическая прочность таблетки рассчитывает­ся по формуле:Qm = Pr/ Kф *h *d где Qm — механическая прочность таблетки на ради­альное сжатие, мПа; Pr — разрушающее усилие, Н; Kф — коэффициент формы; h — высота таблетки, мм; d — диаметр таблетки, мм. Коэффициент формы (K) для плоских таблеток равен 1, для сферических таблеток Kф < 1. Его значе­ние нетрудно определить. Распадаемость таблеток. Эффективность лечебного действия лекарственных форм, как было установлено многочисленными исследованиями, зависит не только от содержания в них действующих веществ, но и от биологической доступности последних (степени всасывания и периода действия). На биологическую доступ­ность действующих веществ в таблетках оказывает влияние ряд фармацевтических факторов: физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ, количество последних, способ гранулирова­ния, величина давления прессования, применяемые покрытия и др. Вообще сложный многостадийный процесс таблетирования, включающий различные тех­нологические операции, на уровне каждой из них способен изменить скорость и полноту высвобождения действующих веществ из таблеток, а в конечном итоге и их терапевтическую эффективность.Наиболее полные данные о биологической доступ­ности лекарственных веществ можно получить в опы­тах in vivo. Однако совершенно ясно, что исследования in vivo не могут быть использованы для массовой оценки качества лекарственных форм. Для подобной оценки необходим надежный тест in vitro, с помощью которого можно было бы судить о доступности лекар­ственных веществ. Такими контрольными тестами являются распадаемость и растворение.Распадаемость в течение времени, не превышающе­го регламентируемого НТД, является одной из основ­ных характеристик таблеток. В соответствии с требо­ваниями ГФ XI определение распадаемости проводят на приборе «качающаяся корзинка». Такой прибор 545-АК-1 выпускается МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование». Прибор (рис. 9.29) устроен и работает следующим образом: на корпусе основания (1) уста­новлены термостат (2) и полая колонка (3). В термо­стат помещается стеклянный сосуд (5) для жидкости вместимостью 1 л, внутри которого на тяге (6) под­вешивается сборная корзинка с трубками (7) для испытуемых образцов. Корзинке сообщается возврат­но-поступательное движение в вертикальной плоскости при помощи кривошипно-шатунного механизма от электропривода (8). Число качаний корзинки состав­ляет 28—32 цикла (двойных ходов) в 1 мин, величина' хода корзинки — 55,0 ± 5,0 мм.Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм с шестью концентрически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, нахо­дящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены шесть стеклянных трубок длиной по 77,5 ± 0,025 мм с внут­ренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Корзинка снабжена шестью на­правляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска составляет 1,8—2,1 г, диаметр — 20 мм, высота — 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях. Термостат представляет собой емкость, в нижней части которой расположен электронагреватель (4). Над нагревателем устанавливается стеклянный сосуд (химический стакан), в котором проводится испытание распадаемости таблеток. Перед началом исследований камеру термостата на 2/з заполняют водой дистилли­рованной. В химический стакан наливают воду дистил­лированную (0,1 н. раствор кислоты хлороводородной или раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значе­ние рН 7,5—8,0) с температурой 30 °С и включают нагрев. Желаемую температуру — 37 ± 2 °С устанав­ливают и поддерживают постоянной в течение опыта и контролируют контактным термометром (9), поме­щенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости. Для проведения испыта­ний отбирают 18 единиц исследуемой лекарственной формы. В каждую трубку сборной корзинки помещают 1 таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости б таблеток одновременно. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, разме­щают так, чтобы при движении она не касалась его стенок и включают прибор. За процессом распадаемо­сти наблюдают визуально. Таблетка считается распав­шейся, если все частицы разрушившейся таблетки, за исключением остатков пленочного покрытия, про­шли через сетку нижнего диска корзинки.

Определение проводят в течение времени, указан­ного в общей статье «Таблетки» ГФ XI (см. табл. 9.4). Все 6 таблеток должны полностью распасться. Если 1 или 2 таблетки не распались, испытания повторяют на оставшихся 12 таблетках. Не менее 16 из 18 табле­ток должны полностью распасться. Испытание табле­ток, растворимых в кишечнике, проводят в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородной, затем корзинку с таблетками извлекают, промывают водой и помещают в сосуд, содержащий раствор натрия гидрокарбоната, имеющего значение рН 7,5—8,0. Таблетки должны выдерживать требования, оговорен­ные в общей статье «Таблетки», если в частных стать­ях нет других указаний.

Ряд приборов для определения времени распада­емости предложен фирмой «Эрвека» (ФРГ), в частно­сти, наибольший интерес заслуживает ZT-6, состоящий из собственно прибора для определения времени рас­падаемости и электронного блока для автоматической регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помещенной в трубки сборной корзинки. Каждая таблетка, находящаяся в отдельной трубке, прижата сверху грузиком, связанным с контактной системой датчика. После распада грузик опускается, действуя на датчик, который останавливает соответ­ствующий счетчик времени в электронном блоке. Благодаря автоматическому определению времени распадаемости таблетки отпадает необходимость визуаль­ного контроля процесса. Это особенно важно при длительности времени испытаний и определении распадаемости таблеток, дающих помутнение дезинтегри­рующей жидкости и затрудняющих визуальное наблю­дение за процессом.Скорость растворения действующих веществ. Опре­деление распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распав­шейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.Более надежным контролирующим методом являет­ся «тест-растворение». Он проводится в обычной автоматической аппаратуре для определения распада­емости лекарственных форм, но при этом анализи­руют количество лекарственного вещества (в интер­валах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.).Для определения скорости растворения предложе­ны разнообразные приборы. Основной частью их явля­ется сосуд, в котором происходит растворение. Он может быть плоско- и круглодонной колбой, специаль­ным сосудом, диализирующей кюветой, пробиркой и др. Объем их разный — от нескольких миллилитров до 20 литров (при исследовании плохо растворимых веществ).Перемешивание в аппаратах достигается за счет вращения самого сосуда, специальными мешалками (лопастные, цилиндрические) или движением иссле­дуемых образцов в растворяющей жидкости. Послед­нее достигается размещением образцов в движущейся части аппарата, которая представляет собой или сет­чатый цилиндр, так называемую корзинку, ил