Изменение концентрации кортизола (нМ/л) в сыворотке крови у крыс разных групп в ходе проведения 9-ти месячного эксперимента

При оценке уровня кортизола сравнительный анализ проводился между разными группами крыс. В начале эксперимента концентрация гормона стресса была наиболее значимой и составляла 57, 21 нМ/л. Последующее определение кортизола произвели после 3, 6 и 9 месяцев эксперимента в различных группах крыс.

В среднем значения кортизола в группах крыс имеют одинаковые значения в ходе проведения 9 месячного эксперимента и составляет 36 ±3 нМ/л. Так, у крыс в группе контроля (КГ) уровень кортизола в ходе проведения эксперимента в среднем составлял 38,52 нМ/л. В группе крыс, подвергающихся изнурительным физическим нагрузкам на протяжении 9 месяцев (группа «ФН») уровень данного гормона не сильно отличался от такового в контрольной группе крыс и составлял 37,25 нМ/л, также как и в группах описанных выше в группе «ИС» и группе крыс, подвергаемых комбинированным стрессорным нагрузкам «КН», уровень кортизола уменьшился примерно в 1,5 раза по сравнению с началом эксперимента составляя 36,22 нМ/л и 35,25 нМ/л соответственно (таблица 11, рисунок 20).

Таблица 11. Изменение концентрации кортизола (нМ/л) в сыворотке крови у крыс разных групп в ходе проведения эксперимента

Гормон	Начало эксперимента	КГ	ФН	ИС	КН
Концентрация кортизола (нМ/л)	57.21	38.52	37.249	36.22	35.25

 

 

 

Рисунок 20. Изменение концентрации кортизола (нМ/л) в сыворотке крови у крыс разных групп в ходе проведения 9-ти месячного эксперимента относительно начальной точки

 

Изменение концентрации кортизола (нМ/л) в сыворотке крови у крыс разных групп относительно начала эксперимента

Установлено, что концентрация кортизола во всех исследуемых группах значимо снижается на 3-й месяц исследования в среднем на 22 нМ/л, значительно падает уровень кортизола в группе ИС на 26 нМ/л по отношению начальной точки, на 23 нМ/л в группе комбинированного воздействия, в группе принудительного плавания на 20 нМ/л (рисунок 21, таблица 12). К тому же, в группе контроля также наблюдалось снижение концентрации кортизола на 19 нМ/л. Во второй точке (через 3 месяца воздействия) отмечался пониженный уровень кортизола в группе ИС по сравнению с показателями в контрольной группе (38.9±1.55 против 30.7±1.89 нМ/л, P=0.022). Далее, на 6 месяц эксперимента в группе контроля продолжает падать уровень кортизола на 23 нМ/л относительно начальной точки (57,2±3,34 против 34,3±2,75 нМ/л, P=0.01). При сравнении между группами и точками эксперимента стоит также отметить, что группа крыс с ИС через 3 месяца воздействия имеет значимо низкий уровень кортизола относительно контрольной группы на 9 месяц эксперимента (30,7±1,89 против 42,5±2,23 нМ/л, P=0.014).

Таблица 12. Изменение концентрации кортизола (нМ/л) в сыворотке крови у крыс разных групп относительно начала эксперимента

Концентрация кортизола (нМ/л)	Нач. точка	КГ	ФН	ИС	КН
3 мес	57.21041	38.94047	37.347	30.7051	33.96033
6 мес	57.21041	34.32329	37.54815	38.23865	35.99421
9 мес	57.21041	42.49694	36.84757	39.55695	36.96683

 

Рисунок 21. Изменение концентрации кортизола (нМ/л) в сыворотке крови у крыс разных групп в начале эксперимента и после воздействия стрессовых факторов в течении 3, 6 и 9-ти месяцев воздействий.

Корреляционная зависимость между уровнем кортизола и действием различных стрессовых факторов на относительный уровень экспрессии генов серотониновой системы после 3, 6 и 9 месяцев воздействий в экспериментальных группах крыс

По результатам исследований Tafet и Bernandini (Tafet, Bernardini, 2003) показано, очевидное влияние хронического стресса на уменьшение содержания биогенных аминов. Помимо этого, в подобных исследованиях других авторов было показано, что высокий уровень глюкокортикоидов-кортизола и кортикостерона, который возникает под действием хронического стресса вызывает резкое снижение активности серотонинергической системы, через внутриклеточные рецепторы глюкокортикоидов подавляется синтез 5-Нt1 -рецепторов (Кочетков, 2004).  

В нашем исследовании значимой корреляционной зависимости между уровнем кортизола и уровнем экспрессии гена рецептора серотонина 4 типа Htr4 практически во всех группах в ходе проведения 9ти месячного эксперимента не наблюдали. Однако было замечена прямая зависимость между уровнем глюкокортикоида в контрольной группе и относительным уровнем экспрессии гена переносчика серотонина Slc 6 a 4 в течении 9-ти месяцев эксперимента(p=0.0001), что может говорить о том, что острый стресс может влиять на экспрессию данного гена. В контрольной группе источником острого стресса явилась процедура взятия крови и смена обстановки при ее проведении, что могло повлиять на изменение относительного уровня экспрессии Slc6a4.  Помимо этого, в нашем исследовании мы смогли увидеть прямую корреляционную зависимость между уровнем кортизола и экспрессией гена переносчика серотонина (Slc 6 a 4) в группе с изнуряющими физическими нагрузками «ФН» в форме плавания после 6-ти месяцев эксперимента (р=0.0034) (рисунок 22).

Рисунок 22. Корреляционная зависимость между уровнем кортизола и действием физических нагрузок на относительный уровень экспрессии генов серотониновой системы после 6 месяцев воздействий в группе «ФН»

В группе крыс с комплексом стрессовых факторов «ИС+ФН» и в группе с иммобилизационным стрессом «ИС» зависимость наблюдается только после 3 месяцев эксперимента (р=0,0008, p=0.0286) (рисунок 23, 24).

Рисунок 23. Корреляционная зависимость между уровнем кортизола и действием физических нагрузок на относительный уровень экспрессии генов серотониновой системы после 3 месяцев воздействий в группе «ИС+ФН»

Рисунок 24. Корреляционная зависимость между уровнем кортизола и действием физических нагрузок на относительный уровень экспрессии генов серотониновой системы после 3 месяцев воздействий в группе «ИС»

Данные результаты могут быть свидетельством возникновения при длительном воздействии на организм повреждающего фактора фазы устойчивости или адаптации к стрессовым факторам. Можно предположить, что в данную фазу произошло резкое снижение активности процессов, характеризующих стадию тревоги. Эта стадия отвечала высокому уровню соматической резистентности. Организм крыс стал более устойчивым как к действию раздражителя (стрессора) в нашем случае интенсивных физических нагрузок и иммобилизации после продолжительного действия стрессоров, так и другим патогенным факторам (перекрестная резистентность) в нашем эксперименте (предположительно) смена условий при взятии крови и сама процедура забора анализов.

Мы получили такие результаты, что имеет значение вид и длительность воздействий стрессовых факторов на изменение экспрессии генов серотониновой системы. Так, уровень экспрессии рецептора и переносчика серотонина возрастал после 6 и 9 месяцев воздействий в группе «ИС» и «ИС+ФН», однако после 3 месяцев воздействий активность экспрессии не сильно менялась, помимо этого экспрессия данных генов не варьировалась в группе «ФН». Относительно контрольной группы крыс уровни экспрессии данных генов уменьшалась во всех группах после 3 месяцев эксперимента. Различные значения были получены после 6 месяцев эксперимента, так по достижении данной точки значение экспрессии гена рецептора также была ниже, чем в контрольной группе, а экспрессия гена переносчика серотонина в группе, где имелся иммобилизационный стресс («ИС», «ФН+ИС») возросла, относительно КГ, после 9 месяцев уровень экспрессии рецепторного гена наращивалась, приближаясь к значениям экспрессии группы контроля, похожие результаты были получены в группах «ИС» и «ФН+ИС» с геном переносчика серотонина, а группа, подвергающаяся ФН смогла приблизится к значениям КГ уже по завершению 3 месяцев эксперимента, что может быть свидетельством того, что в нашем эксперименте крысы смогли адаптироваться к воздействию разных видов стрессоров.

В целом, мы смогли пронаблюдать связь экспрессии генов серотониновой системы с различными видами стрессоров по завершении 3, 6 и 9 месяцев эксперимента, наши результаты предполагают, что воспринимаемое воздействие стресса на экспрессию генов может варьироваться в зависимости от нейроэндокринной реакции и воздействия факторов окружающей среды и может быть более сильным у тех, кто помимо стрессовой нагрузки занимаются физическими упражнениями.

Наблюдаемые результаты подгруппы могут быть заметными. Например, у крыс, контрольной группы мы смогли пронаблюдать корреляционную зависимость между уровнем экспрессии переносчика серотонина и уровнем кортизола в течении всех 9 месяцев эксперимента, что было сопоставимо с испытыванием стресса при взятии крови, в группе «ФН» такую зависимость мы смогли наблюдать только после 3 и 6 месяцев эксперимента, а в группе «ИС» и «ФН+ИС» только после 3 месяцев, что было обосновано перекрестной резистентностью к данной процедуре, после длительного воздействия более сильных раздражителей и дальнейшей адаптацией к данной процедуре. Таким образом можно предположить более сильное влияние острого стресса на изменение активности гена Slc 6 a 4, что может послужить базой для дальнейших исследований.

 

ВЫВОДЫ

В ходе проведения дипломной работы мы смогли изучить влияние различного вида хронического стресса (иммобилизации, физической нагрузки и комбинированного комплекса данных стрессоров) в динамике через 3, 6 и 9 месяцев на изменение количества мРНК генов экспрессирующихся серотониновой системой- гена-переносчика (Slc6a4) и одного рецепторного гена (Htr4), изучили корреляционную зависимость экспрессии генов СТ-системы с уровнем кортизола, на модели лабораторных животных – крыс линии Уистар.

1. На вивальной модели крыс линии Wistar показано значимое изменение активности экспрессии генов СТС, как в динамике (после 3, 6 и 9 месяцев эксперимента), так и между различными группами крыс. В данном исследовании показано отсутствие экспрессии генов Tph 1 и Tph 2 в периферической крови крыс, тогда как для генов Slc6a4 и Htr4 показаны статистически значимые изменения относительных уровней их активности. В динамике наблюдается тенденция к увеличению экспрессии генов Htr4 и Slc6a4 к 9 месяцу эксперимента, с небольшим падением активности после 3 месяцев эксперимента в группе с иммобилизационным стрессом и с комплексом стрессоров (физический и иммобилизационный стрессор), тогда как в контрольной группе и группе с физической нагрузкой значимых изменений не выявлено.

2. Наиболее сильным изменениям экспрессии генов СТ системы в ходе проведения эксперимента относительно контрольной группы были подвержены группы крыс, где присутствует ИС- группы «ИС» и «ФН+ИС», наименьшим изменениям поддалась группа с изнурительной физической активностью «ФН».

3. На вивальной модели крыс показана прямая корреляционная зависимость между уровнем глюкокортикоидов крыс и экспрессии гена переносчика серотонина в контрольной группе на протяжении всего эксперимента, в группе с ФН после 3 и 6 месяцев эксперимента, а в группах «ИС» и «ИС+ФН» только после 3 месяцев эксперимента, тогда как между уровнем кортизола и экспрессией гена рецептора серотонина зависимость не выявлена.

 

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ– адренокортикотропный гормон

ВОЗ– всемирная организация здравоохранения

ДНК– дезоксирибонуклеиновая кислота

КГМУ– Казанский государственный медицинский университет

КОРТ– кортикостерон

кПЦР– количественная полимеразная цепная реакция

МАО– моноаминоксидаза

ОАС– общий адаптационный синдром

мтДНК– митохондриальная ДНК

РНК– рибонуклеиновая кислота

СТС– серотониновая система

ТПГ– триптофангидроксилаза

ЦНС– центральная нервная система

BDNF– нейротрофический фактор головного мозга

CpG– область ДНК, где за цитозиновым нуклеотидом следует гуаниновый нуклеотид в линейной последовательности оснований вдоль его направления 5' → 3'

CRF– кортикотропин-рилизинг-фактор

DAG– диацилглицерол

GABA– γ-Аминомасляная кислота

GR– рецепторы глюкокортикоидов

HAT– гистонацетилтрансфераза

HDAC– гистондеацетилазамин

HMT– гистоновая метилтрансфераза

HPA– гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось

IP3– инозитолтрифосфат

Net – транспортер норадреналина

PIP2– фосфатидилинозитолбисфосфат

PKC– протеинкиназа С

PLC– фосфолипаза С

Sert (5- Н tt) – ген переносчика серотонина

Slc 6 a 4 (анг. solute carrier family 6 member 4) ген, кодирующий переносчик серотонина

5-HIAA– 5-гидроксииндолуксусная кислота

5-HT– серотонин

5-Htp– 5-гидрокситриптофан

5-Htt – ген переносчика серотонина

5-Httlpr– (анг. HTT gene-linked promoter region) полиморфизм длины повтора в промоторной области гена 5-HTT

 

 

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Августинович, Д. Ф., Динамические изменения серотонергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии экспериментальное исследование [Текст] / Д.Ф. Августинович, О. В. Алексеенко, И. В. Бакштановская, Л. А. Корякина, Т. В. Липина, М. В. Тендитник, Н. П. Бондарь, И. Л. Коваленко, Н. Н. Кудрявцева // Усп физиол наук. -2004. – Т.35(4) – С.19-40

2. Ветлугина, Т. П. Фармакологическая модель анализа взаимодействия нервной и иммунной систем [Текст] / Т. П. Ветлугина, С. А. Иванова, В. Я. Семке, Н. А. Корнетов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2000. – Т. 129, приложение 1. – С. 47—50.

3. ВОЗ. Доклад о состоянии здравоохранения в мире. Психическое здоровье: Новое понимание, новая надежда. – Женева: ВОЗ, 2001. – 215 с

4. Горбунова, Н. Д. Влияние недопинговой микроэлементной добавки на восстановление спортивных лошадей после интенсивных физических нагрузок [Текст]: дисс. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук / Н.Д. Горбунова; Рязань, 2008. - 110 с.

5. Григорьян, Г.А. Стресс-реактивность и стресс-устойчивость в патогенезе депрессивных расстройств: роль эпигенетических механизмов [Текст] / Г. А. Григорьян, Н. В. Гуляева // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. -2015. -Т. 65(1). -С. 19. DOI:10.7868/S0044467715010037

6. Закиров, Ф. Ф. Морские котики раскрывают тайну сна / Ф. Ф. Закиров // Вестник Барышского государственного университета. -2017. -Т.1. -С. 73-113.

7. Иванова, С. А. Стероидные и тиреоидные гормоны: возможности применения в прогнозировании течения невротических расстройств [Текст] / С. А. Иванова, Л. А. Левчук, Е. В. Гуткевич, В. Я. Семке // Психиатрия. – 2010. – № 3. – С. 18—22.

8. Капай, H. A. Нейробиологические основы коррекции стрессовых состояний [Текст] / H.A. Капай // Эффективные и безопасные лекарственные средства: материалы первого международного конгресса ветеринарных фармакологов. Санкт-Петербург, -2008. - С. 64-66.

9. Каркищенко, В. Н. Разработка методики оценки физической выносливости мелких лабораторных животных для изучения адаптогенной активности некоторых лекарственных препаратов [Текст] / В. Н. Каркищенко, Г. Д. Капанадзе, С. Е. Деньгина, Н. В. Станкова // Биомедицина. -Научн. центр биомед. техн. РАМН, Мос. обл. – 2011. – № 1. – С. 72–74

10. Карпенко, Л. Ю. Характеристика антиоксидантной системы домашних животных [Текст] / Л.Ю. Карпенко, A.A.- Учебно-методическое пособие, Вахта. СПб.: Издательство СПбГАВМ, 2005. - 39 с.

11. Карташов, Ю. И. Контроль состояния адаптационных ресурсов человека [Текст] / Ю.И. Карташов / Валеология. 2001. –Т.3. - С. 21 -23.

12. Карюк, Е. А. Иммунный статус, естественный микробиоценоз, минеральный обмен и их коррекция у спортивных лошадей [Текст]: Дисс.на соиск. учен. степ. канд. биол. наук / Е.А. Карюк; Уфа, 2004. - 158 с.

13. Копытов, А.В. Роль генетического полиморфизма транспортера серотонина 5-HTTLPR в прогредиентности алкоголизма у мужчин молодого возраста (в белорусской популяции) [Текст] / А. В. Копытов, В. Г. Объедков, И. М. Голоенко // Медицинский журнал. -2012. -Т.1. -С. 118–123

14. Кочетков, Я. А. Депрессия и гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковая ось: новые стратегии изучения [Текст] / Я. А. Кочетков // Современные проблемы психиатрической эндокринологии: сборник научных трудов. – М., 2004. – С. 160—175.

15. Кудрявцева, Н. Н. Серотонергические гены в развитии тревожно-депрессивного расстройства и патологии агрессивного поведения у самцов мышей: данные RNA-seq [Текст] / Н. Н. Кудрявцева, Д. А. Смагин, И. Л. Коваленко // Молекулярная биология. – 2017. – Т.51. – № 2. – С. 288-300. – DOI 10.7868/S0026898417020136.

16. Куликов, В. Ю. Стресс и адаптация: учебно-методическое пособие [Текст] / В.Ю. Куликов, Н.Б. Пиковская. – Новосибирск: НГМА, 2001. – 64 с.

17. Левчук, Л. А. Серотонинергическая система в патогенезе и терапии депрессивных расстройств [Текст] / Л. А. Левчук, М. В. Шмиголь, С. А. Иванова // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2012. – Т. 2. – С. 75—79.

18. Максимова, Н. М. Взаимосвязь моноаминергических и гормональной систем в патогенезе тревожной депрессии: некоторые нейрохимические механизмы [Текст] / Н. М. Максимова, М. Г. Узбеков, О. П. Вертоградова, Э. Ю. Мисионжник, А. М. Рыжов // Актуальные вопросы теоретической и клинической психоэндокринологии: сборник научных трудов. – М., 2007. – С. 118—127.

19. Мамылина, Н. В. Психофизиологические особенности реакции организма человека на эмоциональное напряжение во время экзамена [Текст] / Н. В. Мамылина, С.А. Буцык, Ю.Г. Камскова // Челябинск. Челябинская гос. акад. культуры и искусств. -2010. – 207с.

20. Морозова, А. Ю. Экспрессия генов, кодирующих серотониновые рецепторы и SERT в различных структурах мозга у стрессированных хроническим воздействием ультразвука крыс [Текст] / А. Ю. Морозова, Е. А. Зубков, Ф. А. Кошкин // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2013. – Т. 156. – № 9. – С. 291-294.

21. Нельсон, Д. Основы биохимии Ленинджера [Текст]: в 3 т.: [учебник]. [Т.] 1: Основы биохимии. Строение и катализ / Д. Нельсон, М. Кокс; пер. с англ. Т. П. Мосоловой, Е. М. Молочкиной, В. В. Белова; под ред. А. А. Богданова, С. Н. Кочеткова - Москва: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2012. - 694 с.

22. Обознов, А. А. Увлеченность работой и профессиональное выгорание: эмпирические типы взаимосвязей [Текст] / А. А. Обознов, О. В. Полунина // М.: Стресс, выгорание, совладание в современном контексте., -2011. –Т.1 -С.442-453.

23. Покровский, В. М. Физиология человека. Учебник для мед. вузов. 2-е изд. [Текст] / В.М. Покровский, Г.Ф. Коротько // – М.: Медицина, 2003. -656с.

24. Попова, Н. К. Полиморфизм 5-HT рецепторов как фон функционального разнообразия серотонина [Текст] / Н. К. Попова, В.С. Науменко // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2010. -Т.96 (8). -C. 778-786. PMID: 20968063

25. Попова, Н. К. Полиморфизм 5-HT рецепторов как фон функционального разнообразия серотонина [Текст] / Н. К. Попова, В. С. Науменко // Российский физиологический журнал им. Сеченова И.М. -2010. -Т.96 (8). -С.778-786.

26. Россия 2013. Статистический справочник. М.: Росстат, 2013. 62 с.

27. Тимин, О. А. Лекции по биологической химии, 2018 135с / О. А. Тимин- Авторский тираж, 2018. -135с.- ISBN: ISBN-13(EAN)

28. Украинцева, Ю. В. Индивидуальные поведенческие и вегетативные проявления эмоционального стресса у человека [Текст] / Ю.В. Украинцева, Д. Н. Берлов, М. Н. Русалова // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2006. -Т. 56 (2). -С. 183-192.

29. Artigas, F. Serotonin receptors involved in antidepressant effects [Text] / F. Artigas// Pharmacol Ther.-2013. - V. 137. -P.119-131.

30. Barres, R. Acute exercise remodels promoter methylation in human skeletal muscle [Text] / R. Barres, J. Yan, B. Egan, J. T. Treebak, M. Rasmussen, T. Fritz, K. Caidahl, A. Krook, D. J O'Gorman, J. R. Zierath//Cell Metab. – 2012.-V.15(3). P. 405-411. ISSN 1550-4131. doi: 10.1016/j.cmet.2012.01.001

31. Boyarskikh, U.A. Downregulation of serotonergic genes expression in the raphe nuclei of midbrain under chronic social defeat stress in male mice [Text] / U. A. Boyarskikh, N. P. Bondar, M. L. Filipenko, N. N. Kudryavtseva // Mol. Neurobiol. –2013. –V.48(1). –P. 13–21.

32. Booij, L. Tryptophan hydroxylase(2) gene polymorphisms predict brain serotonin synthesis in the orbitofrontal cortex in humans [Text] / L. Booij, G. Turecki, M. Leyton, P. Gravel, C. López De Lara, M. Diksic // Mol Psychiatry. -2012. –V.17(8). -P.809-811

33. Chistiakov, D. A. Endophenotypes as a measure of suicidality [Text] / D. A. Chistiakov, Z. I. Kekelidze, V. P. Chekhonin // J. Appl. Genet. – 2012. – Vol. 53 (4). – P. 389–413.

34. Clayden, R. C. The association of attempted suicide with genetic variants in the SLC6A4 and TPH genes depends on the definition of suicidal behavior: a systematic review and meta-analysis [Text] / R.C. Clayden, A. Zaruk, D. Meyre, L. Thabane, Z. Samaan // Transl Psychiatry. –2012. -V. 2 (e166) -P. 1-8

35. Cooper, J. R. Serotonin (5‐hydroxytryptamine), histamine and adenosine [Text] / J.R. Cooper, F.E. Bloom, R.H. Roth. -New York: Oxford University Press, The Biochemical Basis of Neuropharmacology, 2003. – P. 271– 320.

36. Cremniter, D. Predictors of short–term deterioration and compliance in psychiatric emergency patients: a prospective study of 457 patients referred to the emergency room of a general hospital [Text] / D. Cremniter, C. Payan, A. Meidinger, G. Batista, J. Fermanian // Psychiatry Res. – 2001. – Vol. 104 (1). – P. 49—59

37. Dacks, A. M. The cloning of one putative octopamine receptor and two putative serotonin receptors from the tobacco hawkmoth, Manduca sexta [Text] / A. M. Dacks, J. B. Dacks, T. A. Christensen, A. J.Nighorn // Insect Biochem. Mol. Biol. -2006. -V. 36(9). -P.741-747

38. Dannlowski, U. 5-HTTLPR biases amygdala activity in response to masked facial expressions in major depression [Text] /U. Dannlowski, P. Ohrmann, J. Bauer, J. Deckert, C. Hohoff, H. Kugel, V. Arolt, W. Heindel, B. T. Baune, A. Kersting, T. Suslow// Neuropsychopharmacology -2008. - V.33. – P. 418–424

39. Dannlowski, U. 5-HTTLPR biases amygdala activity in responseto masked facial expressions in major depression [Text] / U. Dannlowski, P. Ohrmann, J. Bauer, J. Deckert, C.Hohoff, H.Kugel, V. Arolt, W. Heindel, A. Kersting, B.T. Baune, T. Suslow // Neuropsychopharmacology. -2008. -V. 33. -P. 418–424.

40. D'Ascola, A. Changes in plasma 5-HT levels and equine leukocyte SERT expression in response to treadmill exercise [Text] / A. D'Ascola, G. Bruschetta, G. Zanghì, S. Campo, P. Medica, S. Campana, G. Ferlazzo, B. F. Gibbs, A. M. Ferlazzo// Res Vet Sci. -2018. -V. 118. – P. 184-190. doi: 10.1016/j.rvsc.

41. Elhwuegi, A. S. Central monoamines and their role in major depression [Text] / A. S. Elhwuegi// Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2004. – V. 28(3). – P.435-451. doi: 10.1016/j.pnpbp.2003.11.018.

42. Filipenko, M.L Repeated experience of social defeats increases serotonin transporter and monoamine oxidase A mRNA levels in raphe nuclei of male mice [Text] / M. L. Filipenko, A. G. Beilina, O. V. Alekseyenko, V. V. Dolgov, N. N. Kudryavtseva // Neurosci.Lett. –2002. -V. 321. -P. 25 28.

43. Gavrilovich, L. Forced exercise changes catecholamine synthesis in the spleen of adult rats [Text] / L. Gavrilovich, V. Stojiljkovich, J. Kasapovich, S. Pejich, A Todorovich, S. B. Pajovich, S. Dronjak // J Neuroimmunol. -2012. -V.251 (1-2). -P.1-5. PMID: 22717206 DOI: 10.1016/j.jneuroim.2012.06.002

44. Gibney, E. R. Epigenetics and gene expression [Text] / E. R. Gibney, C. M. Nolan// Heredity. -2010.- V.105(4). P.13

45. Goldstein, D. S. Evolution of concepts of stress [Text] / D. S. Goldstein, I. J. Kopin // The International Journal on the Biology of Stress. -2007. –V. 10(2). -P. 109-120. DOI: 10.1080/10253890701288935

46. Goodger, К. Burnout in Sport: A Systematic Review [Text] / K. Goodger, T. Gorely, D. Lavallee, C. Harwood // The Sport Psychologist. -2007. -V. 21 (2). -P. 127–151

47. Hill, R. H. 5-HT inhibits N-type but not L-type Ca(2+) channels via 5-HT1A receptors in lamprey spinal neurons [Text] / R. H. Hill, E. Svensson, Y. Dewael, S. Grillner // Eur. J. Neurosci. -2003. -V.18 (11). P.2919-2924

48. Kamrowska, A. Association between the TPH2 gene and suicidal behavior [Text] / A. Kamrowska // Pol Merkur Lekarski. -2007. -V.23. -P.136

49. Karg, K. The serotonin transporter promoter variant (5-HTTLPR), stress, and depression meta-analysis revisited: evidence of genetic moderation [Text] / K. Karg, M. Burmeister, K. Shedden, S. Sen // Arch. Gen. Psychiatry. -2011. -V. 68. -P. 444–454.

50. Kaufman, J. Quantification of the serotonin 1A receptor using PET: identification of a potential biomarker of major depression in males [Text] / J. Kaufman, G. M. Sullivan, J. Yang,R. T. Ogden,J. M. Miller,M. A. Oquendo, J. J. Mann, R. V. Parsey, C. DeLorenzo //Neuropsychopharmacology. -2015. -V.40(7). -P.1692-1699

51. Kenna, G. A. Association of the 5-HTT gene-linked promoter region (5-HTTLPR) polymorphism with psychiatric disorders: review of psychopathology and pharmacotherapy [Text] / G. A. Kenna, N. Roder-Hanna, L.Leggio, W. H. Zywiak, J. Clifford, S. Edwards // Pharmgenomics Pers Med.— 2012.— V. 5. Р. 19–35

52. Kobe, F. 5-HT7R/G12 signaling regulates neuronal morphology and function in an age-dependent manner [Text] / F. Kobe, D. Guseva, T. P. Jensen, A. Wirth, U. Renner, D. Hess, M. Muller, L. Medrihan, W. Zhang, M. Zhang, K. Braun, S. Westerholz, A. Herzog, K. Radyushkin, A. El-Kordi, H. Ehrenreich, D. W. Richter, D. A. Rusakov, E. Ponimaskin // J. Neurosci- 2012. -V.32 (9). -P.2915-2930.

53. Koller, G. Tryptophan hydroxylase gene 1 polymorphisms are not associated with suicide attempts in alcohol-dependent individuals [Text] / G. Koller, R.R. Engel, U.W. Preuss, A. Karakesisoglou, P. Zill, B. Bondy // Addict Biol. –2005. –V.10 (3). –P. 269-273

54. Livak, K. J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method [Text] / K.J. Livak, T. D. Schmittgen // Methods. - 2001. -V. 25(4). P. 402—408.

55. Mann, J.J. Brent, et al. No association between a TPH2 promoter polymorphism and mood disorders or monoamine turnover [Text] / J.J. Mann, D. Currier, L. Murphy, Y.Y. Huang, H. Galfalvy, D. J Affect Disord // -2008. –V. 106 (1–2). -P. 117-121

56. McEwen, B. S. Physiology and Neurobiology of Stress and Adaptation: Central Role of the Brain [Text] /B. S. McEwen // Physiol Rev. -2007. -V.87. -P. 873–904 doi:10.1152/physrev.00041.2006.

57. Molina, E. Polymorphic variation at the serotonin 1-A receptor gene is associated with comorbid depression and generalized anxiety [Text] / E. Molina, J. Cervilla, M. Rivera, F. Torres, J. A. Bellon, B. Moreno, M. King, I. Nazareth, B. Gutierrez // Psychiatry Genet. – 2011. – Vol. 21 (4). – P. 195—201.

58. Moraska, A. Treadmill running produces both positive and negative physiological adaptations in Sprague-Dawley rats [Text] /A. Moraska, T. Deak, R. L. Spencer, D. Roth, M. Fleshner // Journal Rregulatory and integrative physiology. -2000. -V.279(4). -P.1321-1329. https://doi.org/10.1152/ajpregu

59. Moriam, S. Epigenetic Effect of Chronic Stress on Dopamine Signaling and Depression [Text] / S. Moriam, M. E. Sobhani // J. Genet. Epigenet. – 2013.- V.5.- P.11-16.

60. Myint, A. Kynurenines: from the perspective of major psychiatric disorders [Text] / A. Myint // FEBS J. -2012. –V.279(8). -P.1375-1385. doi: 10.1111/j.1742-4658.2012.08551.x.

61. Naumenko, V.S. Interplay between serotonin 5-HT1A and 5-HT7 receptors in depressive disorders [Text] / V. S. Naumenko, N. K. Popova, E. Lacivita, M. Leopoldo, E. G. Ponimaskin // CNS Neurosci. Ther. -2014. -V.20(7). -P.582-590.

62. Nicholls, A. R. Coping in Sport: A Systematic Review [Text] / A.R. Nicholls, R.C. Polman // Journal of Sports Sciences. -2007. -V.25. -P.11–31

63. Ou, X. M. Heterodimerization of mineralocorticoid and glucocorticoid receptors at a novel negative response element of the 5-HT1A receptor gene [Text] / X. M. Ou, J. M. Storring, N. Kushwaha, P. R. Albert // J. Biol Chem. -2001. -V.276 (17). P.14299-14307

64. Ou, X. M. Novel dual repressor elements for neuronal cell-specific transcription of the rat 5-HT1A receptor gene [Text] / X. M. Ou, H. Jafar-Nejad, J. M. Storring, J. H. Meng, S. Lemonde, P. R. Albert // J. Biol. Chem. -2000. -V.275 (11). P.8161-8168.

65. Papakostad, G. I. S-adenosyl methionine (SAMe) augmentation of serotonin reuptake inhibitors for antidepressant nonresponders with major depressive disorder: a double-blind, randomized clinical trial [Text] / G. I. Papakostad, D. Mischoulon, I. Shyu, J. E. Alpert, M. Fava // Am. J. Psychiatry. – 2010. – Vol. 167 (8). – P. 942—948.

66. Parsons, M. J. The -1438A/G polymorphism in the 5-hydroxytryptamine type 2A receptor gene affects promoter activity [Text] / M. J. Parsons, U. M. D'Souza, M. J. Arranz, R. W. Kerwin, A. J. Makoff // Biol Psychiatry. -2004. -V. 56. – P. 406–410. doi: 10.1016/j.biopsych.2004.06.020.

67. Popova, N. K. 5-HT1A receptor as a key player in the brain 5-HT system [Text] / N. K. Popova, V. S.Naumenko // Rev. Neurosci. -2013. -V.24(2). -P.191-204

68. Qi, Y. X. Larvae of the small white butterfly, Pieris rapae, express a novel serotonin receptor [Text] / Y.X. Qi, R.Y. Xia, Y.S. Wu, D. Stanley, J. Huang, G. Y. Ye // J. Neurochem. -2014.- V.131.- P. 767–777.

69. Renner, U. Heterodimerization of serotonin receptors 5-HT1A and 5-HT7 differentially regulates receptor signalling and trafficking [Text] / U. Renner, A. Zeug, A. Woehler, M. Niebert, A. Dityatev, G. Dityateva, N. Gorinski, D. Guseva, D. Abdel-Galil, M. Frohlich, F. Doring, E. Wischmeyer, D.W. Richter, E. Neher, E. G. Ponimaskin //J. Cell. Sci. -2012. -V.125 -Р.2486-2499

70. Richard, A. New discoveries expand our knowledge about seleniums importance [Text] / A. Richard, D. Passwate // Amer. Lab. -2003. - V. 5(6). -P. 10-22.

71. Schinka, J. A. A meta-analysis of the association between the serotonin transporter gene polymorphism (5-HTTLPR) and trait anxiety [Text] / J. A. Schinka, R. M. Busch, N. Robichaux-Keene //Mol.Psychiatry. -2004. -V. 9.(2). -P. 197–202.

72. Schultchen, D. Bidirectional relationship of stress and affect with physical activity and healthy eating [Text] / D. Schultchen, J. Reichenberger, T. Mittl, T. R. Weh, J. M. Smyth, J. Blechert, O. Pollatos // British Journal of Health Psychology. - 2019.-V. 24(2).-P. 315-333. doi: 10.1111/bjhp.12355

73. Sen, S. Meta-analysis of the association between a serotonin transporter promoter polymorphism (5-HTTLPR) and anxiety-related personality traits [Text] / S. Sen, M. Burmeister, D. Ghosh // Am. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr Genet. -2004. -V. 127B (1). -P. 85–89

74. Sher, L. Daily hassles, cortisol, and the pathogenesis of depression [Text] / L. Sher // Med. Hypotheses. – 2004. – V. 62 (2). – P. 198—202.

75. Squires, L. N. Serotonin and its metabolism in basal deuterostomes: insights from Strongylocentrotus purpuratus and Xenoturbella bocki / L. N. Squires, S. S. Rubakhin, A. A. Wadhams, K. N. Talbot, H. Nakano, L. L. Moroz// J. Exp. Biol. -2010. -V. 213 -P. 2647–2654

76. Stoltenberg, S. F. Serotonin transporter promoter polymorphism, peripheral indexes of serotonin function, and personality measures in families with alcoholism/ S. F. Stoltenberg, G. R. Twitchell, G. L. Hanna, E. H. Cook, H. E. Fitzgerald, R. A. Zucker, K. Y. Little // Am J Med Genet. -2002. -V.114(2). -P.230–234. doi: 10.1002/ajmg.10187.

77. Stults-Kolehmainen, M.A. The effects of stress on physical activity and exercise [Text] / M. A. Stults-Kolehmainen, R. Sinha // Sports Medicine. -2014. -V. 44(1). -P. 81-121. doi: 10.1007/s40279-013-0090-5

78. Tafet, G. E. Psychoneuroendocrinological links between chronic stress and depression [Text] / G. E. Tafet, R. Bernardi // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. – 2003. – Vol. 27 (6). – P. 893— 903.

79. Turner, J. H. Calmodulin interacts with the third intracellular loop of the serotonin 5-hydroxytryptamine1A receptor at two distinct sites: putative role in receptor phosphorylation by protein kinase / J.H.Turner, A.K. Gelasco, J.R. Raymond // C. J. Biol. Chem. -2004; -V. 279(17). -P.17027-17037.

80. Woehler, A. Specific oligomerization of the 5-HT1A receptor in the plasma membrane [Text] / A. Woehler, J. Wlodarczyk, E. G. Ponimaskin // Glycoconj J. -2009. -V.26 (6). P.749-756.

81. Yokoyama, M. Amygdalic levels of dopamine and serotonin rise upon exposure to conditioned fear stress without elevation of glutamate [Text] / M. Yokoyama, E. Suzuki, T. Sato, S. Maruta, S.Watanabe, H. Miyaoka // Neurosci Lett.— 2005.—V. 379.— Р. 37–41

82. Youdim, M. B. Monoamine oxidase: isoforms and inhibitors in Parkinson’s disease and depressive illness [Text] / M.B. Youdim, Y.S. Bakhle // J Pharmacol. -2006. -V. 147(1). P. 287–296.

83. Zhang, Y. Characterization of the functional heterologous desensitization of hypothalamic 5-HT(1A) receptors after 5-HT(2A) receptor activation [Text] / Y. Zhang, D. D’Souza, D. K. Raap, F. Garcia, G. Battaglia, N. A. Muma, L. D. Van de Kar // J. Neurosci. -2001. -V.21 (20). -P.7919-7927.