Генетические основы старения

Процесс старения и средняя продолжительность жизни организмов любого вида генетически детерминированы. Сбой в работе этой системы может приводить к преждевременному старению.

Известно, что:

- при старении повышается доля клеток со структурными и числовыми аномалиями хромосом;

- страдает система энергообеспечения клеток, так как с возрастом в них накапливаются дефектные митохондрии, не имеющие около двух третей своей ДНК.

У человека описано несколько тяжелых, но очень редких наследственных синдромов, при которых старение и ранняя смерть наступают уже в детском или в юношеском возрасте. Показано, что при некоторых из них дефектной оказывается система, направленная на поддержание стабильности ДНК.

Существует более двадцати теорий старения.

Пять теорий являются основными и рассматривают проблему на разных уровнях:

1- теория И. И. Мечникова о кишечных ядах;

2- свободнорадикальная теория Д. Хармана;

3- теория клеточного старения Л. Хейфлика;

4- теломерная теория А. М. Оловникова;

5- эндокринологическая теория В. М. Дильмана.

К настоящему времени теломерная теория получила наибольшее количество подтверждений, в том числе - неполное воспроизводство молекулы ДНК, происходящем при каждом цикле деления клетка. Так, клетки новорожденных могут делиться 80-90 раз, тогда как клетки 70-летнего человека - не более 20-30 раз.

Затем резко нарушаются процессы обмена и воспроизводства ДНК в клетках, они «дряхлеют» и погибают. В тоже время клетки ранних зародышей и, особенно, раковые клетки можно поддерживать в культуре неограниченно долго.

При каждом цикле деления хромосомы немного укорачиваются - на концах хромосом расположены теломеры. Молекулярный анализ показал, что теломерные области хромосом не содержат генов, но составлены из тандемно повторяющихся высоко консервативных блоков из ТТАГГГпоследовательностей. Количество этих блоков различно у разных видов. У человека оно колеблется в пределах от 2 тысяч до 20 тысяч нуклеотидов. Вероятно, существует определенный предел, за границей которого дальнейшее укорочение теломер нарушает их функцию и, возможно, функции генов, расположенных в непосредственной близости от теломер. Это и приводит к резкому старению и гибели клетки.

Оказалось, что в зародышевых клетках и в различных типах стволовых клеток существует механизм «омоложения» теломер. При каждом делении происходит восстановление недосинтезированного участка теломеры с помощью фермента - теломеразы. В опухолевых клетках, хотя длина теломеры может быть относительно небольшой, вторично появляется теломеразная активность, что и обеспечивает «бессмертие» этих клеток при культивировании. Небольшой размер теломеры в раковых клетках может быть причиной многих метаболических нарушений, которые в свою очередь могут приводить к генетической нестабильности, так характерной для злокачественного роста.

В настоящее время разработка способов избирательного подавления теломеразной активности в опухолевых клетках является одним из современных направлений в противораковой терапии.

 

Апоптоз

Нормальный физиологический механизм программированной гибели клеток апоптоз. Апоптоз в переводе с греческого означает «опадение листьев с деревьев» - это программированная гибель клетки, которая запускается различными неспецифическими (УФО, g-излучение, химиотерапия, кислородные радикалы) и специфическими факторами (вирусы и др.). Этот процесс может быть как физиологическим, так и неблагоприятным - в зависимости от обстоятельств.

Первичный некроз - это всегда патологический процесс, индуцированный чаще физическим повреждением клетки и сопровождаемый воспалительной реакцией.

Смерть в результате старения удаляет из популяции особей, уже не участвующих в воспроизводстве. Это очень важный биологический процесс, направленный на поддержание генетического разнообразия и обеспечения тем самым общей жизнеспособности вида. Известно, что при старении меняется характер работы 1-2% всех генов. Но если при злокачественной трансформации уровень экспрессии этих генов повышается, то при старении он, наоборот, понижается.

Изменяется также характер работы генов, обеспечивающих устойчивость организма к стрессовым воздействиям. Очевидно, что старение сопровождается изменением огромного количества биохимических реакций в клетке, не говоря уже об организме, в целом. В реализации старения участвует множество молекулярных механизмов, большинство из которых нам еще неизвестны.

В этой связи интересен накопленный в геронтологии опыт терапии биорегулирующими пептидами. Оказалось, что относительно короткие последовательности аминокислот - пептиды - способны затормозить процессы старения, причем их эффект обладает выраженной тканеспецифичностью. Более того, назначение комплекса пептидных биорегуляторов, может предотвратить развитие даже таких старческих заболеваний, к которым у пациента имеется генетическая склонность. Не исключено, что специфические пептиды способны влиять на характер экспрессии генов, чем и может в определенной степени объясняться их эффект. Это лишь один из примеров профилактического направления молекулярной медицины.