Классификация хромосомных болезней

Хромосомные болезни это группа патологических состояний, обусловленных мутационными изменениями в хромосомном наборе (таблица 1).

Частота встречаемости заболеваний, вызванных различными типами

анеуплоидии у человека

Тип мутации	Синдромы	Частота среди новорожденных
Аутосомы
Трисомия 21 47,XX(XY)+21	Дауна	1/700
Трисомия 13 47, XX(XY)+13	Патау	1/5 000
Трисомия 18 47, XX(XY)+18	Эдвардса	1/10 000
Половые хромосомы (женские)
ХО, Моносомия 45, XО	Шерешевского-Тернера	1/500
ХХХ, Трисомия 47, XXX	ХХХ-синдром	1/700
Половые хромосомы (мужские)
ХХУ 47, XXY	Клайнфельтера	1/500
ХХУУ 48, XXY	Клайнфельтера	1/500
ХУУ 47, XYY	Дубль У	1/1 000

Показано, что примерно у 40% спонтанных абортов и 6% всех мертворожденных имеются хромосомные изменения. В то же время, около 6 из 1000 новорожденных имеют хромосомные нарушения, а удельный вес хромосомных болезней в группе детей с врожденными аномалиями составляет около 50%. Клинически почти все хромосомные болезни проявляются нарушением интеллектуального развития; множественными врожденными пороками. Это может быть умственное и физическое недоразвитие, пороки развития скелета, деформация черепа, микроцефалия, эпикант и мн. др.

Хромосомные мутации (хромосомные перестройки, хромосомные аберрации) приводят к изменению числа, размеров и организации хромосом. В случае гетероплоидии особенно тяжелы моносомии. Моносомии по аутосомам заканчиваются летально еще в первые дни эмбрионального развития или приводят к гибели зародыша на более поздних стадиях (спонтанные аборты). Полные трисомии описаны у человека по большому количеству хромосом: 8, 9, 13, 14, 18, 21, X, Y. Наиболее изученными синдромами, в основе которых лежат нарушения в системе аутосом (геномные мутации, хромосомные мутации) являются трисомии 21, 13, 18, транслокационная форма Дауна, синдром «кошачьего крика», в системе половых хромосом трисомии XXY, XXX, XYY и моносомия XO.

 

35. Основы понимания роли мутаций в эволюции были заложены в 20-х гг. 20 в. работами советского генетика С. С. Четверикова, английских учёных Дж. Холдейна и Р. Фишера и американского учёного С. Райта, положивших начало развитию эволюционной генетики. В отличие от модификаций, мутации не являются однозначной реакцией на вызывающее их воздействие: один и тот же мутагенный фактор приводит к возникновению разнообразных мутаций, затрагивающих те или иные признаки организма и изменяющих их в разных направлениях. Поэтому сами по себе мутации не имеют адаптивного характера. Однако постоянно возникающие у любого вида живых существ мутации, многие из которых к тому же длительно сохраняются в популяции в скрытом виде (рецессивные мутации), служат резервом наследственной изменчивости, который позволяет естественному отбору перестраивать наследственные признаки вида, приспосабливая его к меняющимся условиям среды (изменению климата или биоценоза, переселению в новый ареал и т. п.). Т. о., адаптивность эволюционных изменений - следствие сохранения естественным отбором носителей тех мутаций и их сочетаний, которые оказываются полезными в данной обстановке. При этом мутации, бывшие в одних условиях вредными или нейтральными, могут оказаться полезными в изменившихся условиях. Наибольшее значение для эволюции имеют генные мутации. Несмотря на относительную редкость мутаций каждого гена, общая частота спонтанных генных мутаций весьма значительна, т. к. генотип многоклеточных организмов состоит из десятков тысяч генов. В результате ту или иную генную мутацию несёт большая доля образуемых организмом гамет или спор (у высших растений и животных эта доля достигает 5-30%), что создаёт предпосылки для эффективного действия естественного отбора. Хромосомные перестройки, затрудняющие рекомбинацию, - инверсии и транслокации - способствуют репродуктивной изоляции отдельных групп организмов и их последующей дивергенции (см. Видообразование); дупликации ведут к увеличению числа генов в генотипе и возрастанию их разнообразия вследствие происходящей затем дифференциации генов в дуплицированных участках хромосом. Полиплоидия играет большую роль в эволюции растений; при этом, помимо репродуктивной изоляции, она в ряде случаев восстанавливает плодовитость бесплодных межвидовых гибридов.

 

36. Важным теоретическим обобщением исследований Н. И. Вавилова является разработанное им учение о гомологических рядах. Согласно сформулированному им закону гомологических рядов наследственной изменчивости, не только близкие в генетическом отношении виды, но и роды растений образуют гомологические ряды форм, т. е. в генетической изменчивости видов и родов существует определенный параллелизм. Близкие виды благодаря большому сходству их генотипов (почти одинаковому набору генов) обладают сходной наследственной изменчивостью. Если все известные вариации признаков у хорошо изученного вида расположить в определенном порядке, то и у других родственных видов можно обнаружить почти все те же вариации изменчивости признаков.Трактовка Н.И.Вавилова. Виды и роды генетически близкие характеризуются сходными рядами наследственной изменчивости, с такой правильностью, что, зная ряд форм в пределах одного вида можно предвидеть нахождение параллельных форм у других видов и родов. Чем ближе родство, тем полнее сходство в рядах изменчивости.

 

 

37. Комбинативная изменчивость — изменчивость, которая возникает     вследствие рекомбинации генов во время слияния гамет..В основе комбинативной изменчивости лежит половое размножение организмов, вследствие которого возникает огромное разнообразие генотипов. Практически неограниченными источниками генетической изменчивости служат три процесса:1Независимое расхождение гомологичных хромосом в первом мейотическом делении. Именно независимое комбинирование хромосом при мейозе является основой третьего закона Менделя. Появление зеленых гладких и желтых морщинистых семян гороха во втором поколении от скрещивания растений с желтыми гладкими и зелеными морщинистыми семенами — пример комбинативной изменчивости.2.Взаимный обмен участками гомологичных хромосом, или кроссинговер. Он создает новые группы сцепления, т. е. служит важным источником генетической рекомбинации аллелей. Рекомбинантные хромосомы, оказавшись в зиготе, способствуют появлению признаков, нетипичных для каждого из родителей.3Случайное сочетание гамет при оплодотворении.

Эти источники комбинативной изменчивости действуют независимо и одновременно, обеспечивая при этом постоянную «перетасовку» генов, что приводит к появлению организмов с другими генотипом и фенотипом (сами гены при этом не изменяются). Однако новые комбинации генов довольно легко распадаются при передаче из поколения в поколение.Комбинативная изменчивость является важнейшим источником всего колоссального наследственного разнообразия, характерного для живых организмов. Однако перечисленные источники изменчивости не порождают существенных для выживания стабильных изменений в генотипе, которые необходимы, согласно эволюционной теории, для возникновения новых видов. Такие изменения возникают в результате мутаций.

 

38. Антимутационные механизмы: речь идет об особенностях функционирования ДНК – полимеразы, отбирающей требуемые нуклеотиды в процессе репликации ДНК, а также осуществляющей самокоррекцию при образовании новой цепи ДНК наряду с редактирующей экдонуклеазой.Фактором защиты против неблагоприятных последствий генных мутаций служит парность хромосом в диплоидном кариотипе соматических клеток эукариот. Парность аллейных генов препятствует фенотипическому проявлению мутаций, если они имеют рецессивный характер.В снижение вредных последствий генных мутаций вносит явление экстракопирование генов, кодирующих жизненно важные макромолекулы. Пример, гены рРНК, тРНК, гистоновых белков, без которых жизнедеятельность любой клетки невозможна.Перечисленные механизмы способствуют сохранению отобранных в ходе эволюции генов и одновременно накоплению в генофонде популяции различных ей аллелей, формируя резерв наследственной изменчивости.

 

 

39. Мультифакториальные болезни обусловлены комбинированным действием неблагоприятных внешних и генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию. К мультифакториальным заболеваниям относятся подавляющее большинство хронических болезней человека, включая сердечно-сосудистые, эндокринные, иммунные, нервно-психические, онкологические и др. Генетические составляющие могут присутствовать в этиологии даже тех заболеваний, развитие которых целиком индуцируется внешними воздействиями и невозможно без их присутствия, таких, например, как инфекционные болезни. Однако и в этих случаях индивидуальная чувствительность к подобным внешним неблагоприятным воздействиям может быть генетически детерминирована.

Наследственные заболевания — заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в наследственном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. Термин употребляется в отношении полиэтиологических заболеваний, в отличие от более узкой группы — генные болезни. Наследственные заболевания обусловлены нарушениями в процессах хранения, передачи и реализации генетической информации.

 

 

40. Наследственные болезни обмена веществ — это группа заболеваний, связанных с расстройством метаболизма, иначе их название звучит «врожденные ошибки обмена». Их развитие - это следствие дефекта единичных генов, обеспечивающих трансформацию определенных веществ. Большинство наследственных болезней обмена передается по рецессивному типу и крайне редко по доминантному.Метаболизм веществ и энергии — это обязательный принцип существования всех живых организмов, когда извне поступающие питательные вещества подвергаются процессам химического превращения. В последние годы отмечается значительный рост наследственных болезней обмена веществ, их насчитывается около 700 видов.Классификация наследственных болезней представляет собой подразделение заболеваний по группам:нарушения углеводного обмена;обменааминокислот;органических кислот;жирных кислот;метаболизма порфиринов;стероидного обмена.Лизосомные болезни (болезнь Хантера, GM2 ганглиозидоз с поздним началом, болезнь Краббе, НЦЛ), пероксисомные болезни, нарушение метаболизма пуринов, нарушение цикла мочевины, гомоцистинурия:Психоз, раздражительность, изменение настроения, гиперактивность, возбуждение или галлюцинации,Общая умственная отсталость/задержка развития с прогрессирующей неврологической симптоматикой; деменция.

 

 

41. К болезням с нетрадиционным типом наследования относят такие феномены как митохондриальные болезни, геномный импринтинг, однородительские дисомии, экспансия тринуклеотидных повторов.

1.Митохондриальные болезни. - наследуются по материнской линии.Наследование признаков, передаваемых через ДНК митохондрий, и связь мутаций митохондриальной ДНК с болезнями человека было впервые показано в 1988 году. С тех пор обнаружено большое число мутаций мтДНК, лежащих в основе целого ряда нейродегенеративных заболеваний, некоторых МФЗ, митохондриальных миопатий.Примеры:наследственная нейроофтальмия Лебера (характеризуется билатеральной потерей зрения).синдром MERRF (характеризуется прогрессирующей дегенерацией нервной и мышечной ткани, что проявляется судорогами, атаксией, миопатией, потерей слуха).летальная инфантильная дыхательная недостаточность и др.

 

2.Болезни экспансии тринуклеотидных повторов. Это новый класс наследственных болезней, в основе развития которых лежит единый механизм – динамическая мутация, которая представляет собой разное возрастание (экспансия) числа копий тринуклеотидных повторов в последующих поколениях родословной, и сопровождается возникновением заболевания при превышении некоторого порогового числа этих повторов.Общие характеристики этого класса болезней следующие:- Болезни с экспансией тринуклеотидных повторов представляют собой нейродегенеративные заболевания с поздним проявлением.- Отмечается прямая корреляция между числом тринуклеотидных повторов и тяжестью клинической картины.- Для болезней экспансии характерна генетическая антиципация – возрастание тяжести заболевания в последующих поколениях, что связано с тенденцией к возрастанию числа повторов у потомков.Первое заболевание, при исследовании которого в 1991 году был открыт феномен экспансии – синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы, или синдром Мартин-Белл. Проявления: умственная отсталость, аутизм, макроорхидизм (у взрослых), удлиненное лицо, прогнатия, оттопыренные уши, пронзительная смешная речь, аномалии соединительной ткани, нарушение поведения.

Сейчас открыта целая группа болезней с экспансией тринуклеотидных повторов.

Болезни геномного импринтинга и однородительские дисомии.Под геномным импринтингом понимают эпигенетический процесс, который дифференциально маркирует материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома, подверженных импринтингу, экспрессируется только один из двух аллелей – отцовский или материнский, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия генов. Второй аллель, вследствие наличия на нем некоего отпечатка, импринтирован (выключен или подавлен) и не экспрессируется. Такой способ регуляции генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в геном потомков.

Явление геномного импринтинга можно отчетливо представить при разборе другого явления –однородительские дисомии (недавно открытого).

У индивидов с однородительскими дисомиями нормальное число хромосом по всем парам. Однако, одна пара представлена хромосомами от одного и того же родителя.Происходит это следующим образом:возникшая в процессе гаметогенеза дисомия в гамете по определенной хромосоме за счет нерасхождения хромосом при оплодотворении приводит к трисомии. По неясным пока причинам третья хромосома может элиминироваться на ранних стадиях дробления, а у зародыша останутся две хромосомы одного родителя.Пример:известно, что в проксимальном участке хромосомы 15 имеются близко сцепленные, но противоположно импринтированные локусы: один из них активно экспрессируется на отцовской хромосоме, а другой – на материнской. Если эти гены работают – нет патологии. При их отсутствии или выключении развиваются синдром Прадера-Вилли или Энгельмана. Для синдрома Прадера-Вилли кандидатный ген экспрессируется на отцовской хромосоме, а для синдрома Энгельмана кандидатный ген экспрессируется на материнской хромосоме.Синдром Прадера-Вилли.Развивается при:

1. делеции участка 15 хромосомы отца (нет участка, который эксперессируется на отцовской хромосоме)

2. однородительская дисомия 15 хромосомы материнского происхождения (в этом случае гены импринтированы – выключены или подавлены)Проявления: умственная отсталость, мышечная гипотония, выраженное ожирение, гипогонадизм, низкий рост, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).

 

42. Основные закономерности наследственности, установленные для живых организмов, универсальны и в полной мере справедливы и для человека. Вместе с тем, как объект генетических исследований человек имеет свои преимущества и недостатки.

Недостатки:

невозможно использовать основной метод в генетике – гибридологический, невозможно скрещивать в искусственных условиях, т.е. проведения прямых экспериментов;

• сложный кариотип - большое число хромосом в кариотипе: 2п - 46,

• большое число групп сцепления – у женщин – 23, у мужчин – 24. Аутосомных – 22 и две по половым хромосомам: по Х и У хромосомам;

• немногочисленное потомство – невозможно проводить статистический анализ. Человек - одноплодная особь (за одну беременность, как правило, рождается один ребенок), исключение - рождение близнецов,

• малое количество детей в браке,

• невозможность формировать необходимую схему брака, так как
люди свободно вступают в брак (в основе браков лежат любые мотивы,
кроме научно-исследовательских целей)

• позднее половое созревание- продолжительность цикла развития до наступления половой зрелости,

• редкая смена поколений – одно поколение у человека 25 лет

• продолжительность жизни соизмерима с жизнью исследователя, одновременно можно наблюдать и проанализировать 3 – 4 поколения.

• невозможность создания одинаковых условий, среда для человека более широкое понятие, чем для животных и растений. Наряду с питанием, климатом и др. абиотическими и биотическими факторами, средой для человека являются и социальные факторы, трудно изменяемые по желанию исследователя

• характерен большой генотипический и фенотипический полиморфизм(наличие в пределах одного вида резко различаться особей друг от друга)

К достоинствам (преимущества) человека, как объекта генетических исследований можно отнести:

• исчерпывающие знания по анатомии и физиологии человека,

• большое число изученных мутаций, пополняемых и в настоящее время,

• многочисленность человеческой популяции в целом, позволяют всегда выбрать нужную схему брака.

Пути компенсации «недостатков человека» как объекта генетических исследований можно отнести:

• возможность выбора из популяции брачных пар, которые соответствуют целям генетического исследования

• в больших популяциях можно выбрать достаточное количество семей с данным признаком для проведения статистического анализа.

• возможность подбора и регистрации в течение длительного времени семей с интересующими исследователя признаками. В некоторых семьях определённые признаки прослеживаются на протяжении многих поколений

• высокая степень изученности фенотипа человека методами анатомии, физиологии, иммунологии, биохимии в клинике врачами всех специальностей

• разработка новейших методов работы с ДНК, методов гибридизации соматических клеток человека и животных, что позволяет эффективно осуществлять картирование человеческих хромосом, т.е. определять расположение генов в хромосомах.