Патогенассоциированные молекулярные паттерны

— Образы патогенности, или патогенассоциированные молекулярные паттерны (Pathogen-associated molecular patterns— PAMP) — группы молекул, как правило, отсутствующие в организме-хозяине, но характерные для патогенов (вирусов, бактерий, грибов, простейших, паразитов).

q Рецепторы для PAMP (паттернраспознающие рецепторы) PRR

- малоспецифичны: один рецептор может распознавать несколько PAMP

- представлены на дендритных клетках, моноцитах, макрофагах и др.

Рецепторы, распознающие патогены (PRR)

— Наибольшее количество и наиболее широкий спектр PRR экспрессируют миелоидные клетки врожденного иммунитета.

— Однако в той или иной степени эти рецепторы присутствуют и на (или в) других клетках, включая лимфоидные.

— PRR обладают сродством к PAMP и некоторым эндогенным образам опасности. Через эти рецепторы в клетку поступают сигналы, включающие «гены воспаления», что обусловливает последующее развитие воспалительного процесса и других реакций врожденного иммунитета.

TLR (toll-like receptor)

микробы	PAMP поверхности микробов	PRR
Вирусная РНК	Двунитевая РНК Однонитевая РНК	TLR3 TLR7,8
Бактериальная ДНК	ДНК	TLR9
Микобактерии	Липоарабиноманнан	TLR2
Грамположительные бактерии	Пептидогликан	TLR2
Грамотрицательные бактерии	Липопротеин, липополисахарид	TLR2 TLR4,6
Жгутики бактерий	Белок жгутика (флагеллин)	TLR5
Дрожжи и др. грибы	Маннан Зимозан	TLR2,4,6

Антигенные детерминанты

— Высокомолекулярные соединения, способны специфически стимулировать иммунокомпетентные лимфоидные клетки и обеспечивать тем самым развитие ИО.

— Распознавание антигенов происходит индивидуально (а не по группам, как в случае PAMP).

— АГ распознаются антигенспецифическими рецепторами, представленными на клетках одного типа — лимфоцитах.

Антигенраспознающие рецепторы (АRR)

— представлены только на В- и Т-лимфоцитах. Важная особенность этих рецепторов — гигантская вариабельность их антигенраспознающих доменов

— Все варианты антигенраспознающих рецепторов не могут быть одновременно представлены на одной клетке

— Выделяют разновидности АRR:

— В-клеточные рецепторы (BCR — B-cell reseptors),

— Т-клеточные рецепторы(TCR — T-cell receptor)

В-клеточные рецепторы

— На В-клетках представлены В-клеточные рецепторы (BCR — B-cell reseptors), имеющие иммуноглобулиновую природу

— При дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки в ходе ИО эти рецепторы секретируются в растворимой форме, называемой антителами

— BCR распознают свободный и связанный с мембраной АГ (точнее, фрагмент молекулы антигена) называемый эпитопом

— BCR обеспечивает специфическое связывание антигена и обуславливант клональную принадлежность В-клетки

— Состоит из мембранного иммуноглобулина (mIg) и белковых молекул, обеспечивающие передачу сигнала внутрь клетки.

— mIg — специфический маркер В-клеток, экспрессирован на всех зрелых В-лимфоцитах

— Преобладающий класс mIg на наивных В-клетках - IgM.

— На зрелых наивных В-клетках наряду с IgM присутствует IgD.

Рецептор В-клеток для распознавания антигена BCR:

} Его главная часть – молекула иммуноглобулина, встроенная в мембрану – mIg и sIg

} Концевые домены -вариабельныe – V доменами.

} При комбинации V-доменов L и H-цепей формируются антигенсвязывающие участки (активные центры) – распознают антигенные детерминант

} С -домены -константы обеспечивают выполнение биологических функция Ig (связывание со спец. рецепторами на клеточных мембранах, с компонентами комплемента и т.д.).

} Обуславливают структурно-функциональные особенности L и H – цепей, определяющие изотип цепей.

} Fab фрагмент - содержит антигенсвязывающие центры и легкие цепи V и С1 домены тяжелых цепей (L – цепь + концевая половина Н – цепи)

} Fc фрагмент - хвостатая часть, лишенная антигенсвязывающей функции и включающие остальные константные домены (концевые половины Н- цепи)

В –клеточный рецептор (ВСR)

1. Два гетеродимера – CD79а и b (Igα\Igβ) – передача сигнала и связывание антигена внутри клетки
2. Цитоплазматическая часть CD79а и b связана с Scr- тирозинкиназами (Fyn, Lyn и BLK) – посредники между иммунорецепторами и компонентами внутриклеточных сигнальных цепей
3. Корецепторы – СD19, CD21, CD81 – усиливают активность сигнала, генерируемого BCR
4. СD19 связаны с Scr- тирозинкиназами Fyn и Lyn, а также липидной киназой Р13К – обеспечение сигнальной функции
5. CD21- рецептор компонентов комплемента С3b (распознавание комплексов АГ-АТ- С3b)
6. CD81 – четырехкратно пронизывает мембрану, также связана с Scr- киназами

Особенность ВСR

1. рецепторы равномерно располагаются на поверхности В-лимфоцитов;
2. рецепторы обладают подвижностью и могут перемещаться по поверхности В-лимфоцита (присоединение антигена ведет к концентрированию комплексов рецептор-антиген на одном из полюсов клетки в виде шапочки с последующим поглощением ее клеткой)
3. характеризуются высокой специфичностью

Т-клеточные рецепторы

— Т-клеточные рецепторы (TCR — T-cell receptor) существуют в двух вариантах.

— По названию входящих в их состав полипептидных цепей: αβTCRи γδTCR.

— Представлены на мембране двух различных типов Т-клеток и не секретируются. αβTCR распознает фрагмент АГ (эпитоп), презентируемый в составе специализированных молекул главного комплекса гистосовместимости— MHC (Major histocompatibility complex), которые экспрессируются на поверхности клеток (АПК).

— Основа TCR - белок, состоящий из двух субъединиц — α и β функция - распознавание АГ

— N-концевые домены являются вариабельными (V) - отвечают за связывание антигена, презентируемого молекулами MHC

— Рецептор имеет трансмембранный участок (положительно заряженный) и короткий цитоплазматический участок

— Второй домен — константный (C) и его структура одинакова у всех субъединиц данного типа

— вспомогательные молекулы для передачи сигнала -три димера – γε, δε, ζζ.

— имеющиеся дисульфидные связи между γ- и ζ-цепями и δ- и ζ-цепями связаны нековалентно

— В цитоплапазматической части вспомогательных цепей содержится ITAM - ключевая структура для передачи сигнала.

— ITAM –использует тирокиназу Fyn –включение активационных сигналов

Комплекс CD3.

Функции:

} экспрессия α- и β-цепей,

} стабилизация

} проведение сигнала внутрь клетки

· корецепторные молекулы - CD4 или CD8

отсутствуют на клетках несущих TCRγδ

на мембране TCRαβ – связь устанавливается в процессе презентации АГ

Функция: участвует в проведении сигнала внутрь клетки при распознавании АГ